彩色多普勒超聲及超聲造影在乳腺癌新輔助化療療效評估中的價值

董麗楠，宋海霞，李碧麗

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彩色多普勒超聲及超聲造影在乳腺癌新輔助化療療效評估中的價值

董麗楠，宋海霞，李碧麗

［摘要］目的 探討彩色多普勒超聲及超聲造影對乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）療效評估中的應用價值。方法 選取2014年1月—2015年6月收治的行NAC乳腺癌患者60例，分別于NAC前和NAC后應用彩色多普勒超聲記錄病灶大小、血流分級、血流阻力指數(shù)等指標；對其中26例行超聲造影檢查患者記錄造影相關參數(shù)，包括造影劑到達腫瘤的時間、達峰時間及峰值強度。根據(jù)NAC前、后各項指標變化情況評估NAC療效。結果 NAC后病灶最大徑、形態(tài)、邊界、周邊暈帶、內部回聲變化、血流分級及血流阻力指數(shù)均較NAC前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 05）。NAC后造影相關參數(shù)到達腫瘤的時間、達峰時間及峰值強度均較NAC前有明顯變化，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 05）。結論 超聲造影可以通過檢測乳腺癌NAC前、后各項指標變化情況，準確評估NAC療效。

［關鍵詞］乳腺癌；新輔助化療；彩色多普勒超聲；超聲造影

［作者單位］010050內蒙古呼和浩特，內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院超聲科（董麗楠，宋海霞），普通外科B區(qū)（李碧麗）

乳腺癌已成為女性與癌癥相關疾病死亡病因的第2位［1］，占女性癌癥發(fā)病的30%左右。目前對于乳腺癌的治療模式已從局部治療逐漸轉變?yōu)槿砭C合性治療，其中新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）占據(jù)重要地位，并主要用于局部進展期乳腺癌的術前治療。研究證實，NAC可以使腫瘤及腋窩淋巴結顯著縮小，降低腫瘤臨床分期，增加手術切除及保乳機會［2］。對于NAC療效的評估主要有鉬靶X線攝影、超聲、磁共振、正電子發(fā)射計算機斷層顯像。而超聲檢查技術除了能夠直觀、無創(chuàng)、廉價、準確地定位乳腺腫瘤的位置、數(shù)量、形態(tài)、內部與周圍回聲之外，還能夠結合彩色多普勒成像技術，通過對腫瘤周圍及內部的血管顯示，對腫瘤性質作出一定程度的判斷。作者重點探討彩色多普勒超聲在乳腺癌NAC療效評估中的應用價值。

1　資料與方法

1.1一般資料 2014年1月—2015年6月內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院診治的乳腺癌患者60例，中位年齡52（35～69）歲，患者均為女性，單側乳腺癌（右乳41例、左乳19例）；化療前均經(jīng)超聲引導下穿刺活檢病理學明確診斷，腫瘤臨床分期Ⅱb期35例、Ⅲa 期22例、Ⅲb期3例。入選標準：NAC前無放療、化療及內分泌治療史；經(jīng)體格檢查以及相關的輔助檢查排除對側乳腺及遠處臟器轉移，且符合NAC適應證。

1.2方法

1.2.1NAC方案 采用多西他賽75 mg/ m2+吡柔比星45 mg/ m2+環(huán)磷酰胺600 mg/ m2、每3周1次或多西他賽75 mg/ m2+表柔比星75 mg/ m2+環(huán)磷酰胺600 mg/ m2、每3周1次，每個患者均完成4周期化療。所有患者于化療前及化療結束后48 h內行彩色多普勒超聲檢查，其中26例于化療前、后行超聲造影檢查。

1.2.2儀器與檢查方法 使用德國西門子Acuson S2000超聲診斷儀，機械指數(shù)0. 06，探頭頻率9 MHz，隨機配有對比脈沖序列造影成像技術和自動追蹤造影劑定量分析軟件。超聲造影劑選用意大利Bracco公司注射用六氟化硫微泡（SonoVue、聲諾維）。

首先應用高頻探頭對乳腺腫塊進行二維超聲顯像及彩色多普勒顯像，記錄腫瘤最大徑、血流分級及阻力指數(shù)（resistanc index，RI）。選擇顯示腫塊內血流最豐富的超聲切面，切換至對比脈沖序列狀態(tài)，抽取造影劑2. 4 mL，經(jīng)肘部淺靜脈快速團注，隨即快推5 mL生理鹽水。注射開始同時記錄動態(tài)圖像，持續(xù)觀察90～120 s。整個造影過程的動態(tài)圖像存儲于機器硬盤中。同時觀察腫瘤增強模式，以整個病灶作為感興趣區(qū)（region ofinterest，ROI），通過自動追蹤造影劑定量分析軟件（隨機軟件）自動分析生成造影時間-強度曲線及定量參數(shù)，主要包括造影劑到達腫瘤的時間（arrival time，AT）、達峰時間（time to peak，TTP）及峰值強度（peak intensity，PI）。

1.2.3判定標準 ①療效評估［3］根據(jù)實體瘤治療療效評價標準，完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD），進展（progressive disease，PD）?？傆行?［（CR+PR）/病例總數(shù)］×100%。②血流分級標準依照Alder分級［4］，將腫瘤的血流信號分為4個等級即0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。

1.3統(tǒng)計學處理 應用SPSS 13. 0軟件，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，NAC前、后比較采用自身配對t檢驗及卡方檢驗，P＜0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1彩色多普勒超聲療效評估 60例完成NAC 后48 h行彩色多普勒超聲檢查，其中CR 6例、PR 40例、SD 13例、PD 1例，總有效率76. 67%。

2.1.1NAC前、后病灶大小變化 彩色多普勒超聲測量NAC前病灶最大徑為（3.28±0.34）cm，治療后病灶最大徑為（2.52±0.26）cm，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 05，圖1、圖2）。NAC后殘余病灶最大徑（2.52±0.26）cm與術后病理測得最大徑（2.12± 0.56）cm呈顯著性相關（r=0.892）。

圖1　患者NAC前、后腫瘤最大徑及血流分級

圖2　超聲造影

2.1.2NAC前、后二維超聲征象及彩色多普勒表現(xiàn) NAC前、后超聲征象顯示形態(tài)、邊界、內部回聲、血流分級有明顯改變，且NAC后RI（0.78±0.38）較NAC前（0. 65±0. 54）有明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0. 05，表1）。

表1　NAC前、后超聲征象及彩色多普勒表現(xiàn)（n）

2.2超聲造影在療效評價中的表現(xiàn) 本組NAC前、后行超聲造影的26例中，NAC前25例（96.15%）呈不同程度增強，僅有1例（3.85%）無增強；NAC 后23例（88. 46%）增強強度不同程度降低，但2例（7. 69%）增強強度較NAC前明顯增強。NAC前有12例（46.15%）出現(xiàn)灌注缺損區(qū)，NAC后增加至17例（65.38%）；而常規(guī)超聲在NAC前、后均未顯示液化壞死區(qū)。NAC后，病灶ROI的AT和TTP均有增加，PI明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，表2）。

表2　NAC前、后超聲造影ROI參數(shù)變化（±s）

表2　NAC前、后超聲造影ROI參數(shù)變化（±s）

注：AT、TTP、PI的t值分別為-4.67、-8.71、7.60，P＜0.001

NAC 　　例數(shù)　AT（s）　TTP（s）　PI（dB）NAC前　26　 11.54±0.93　 22.45±1.51　 6.45±1.21 NAC后　26　 12.82±0.60　 24.91±0.94　 3.73±0.90

3　討論

目前NAC臨床總有效率為60%～90%，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率為3%～30%［5］。本研究乳腺癌NAC有效率為76. 67%、pCR達10. 00%，與文獻報道結果一致。影響NAC療效的因素主要包括腫瘤臨床分期、病理分級、激素受體、人表皮生長因子受體-2及Ki-67增殖指數(shù)，其中激素受體陰性、增殖指數(shù)高、腫瘤臨床分期高被認為具有較好NAC療效的因素［6-8］。一個預定的治療方案在不同患者中不會導致等效反應，更不是對所有患者均有效。突出問題是最終患者對癌癥治療的反映早期預測的重要性。檢測特定患者對一個常規(guī)治療的早期階段耐受響應可以方便在治療初期改變治療方案，或甚至是早期補救治療的關鍵，從而評價潛在的更好的預后［9-10］。

NAC后病灶的最大徑明顯低于化療前，病灶的形態(tài)、邊界、內部回聲較NAC前有不同程度的改善。Cheung等［11］研究發(fā)現(xiàn)，所有臨床療效CR的乳腺癌化療后腫瘤最大徑減少都超過45%，而腫瘤最大徑減小少于25%的病例中都有殘余病灶的存在，準確測量NAC后腫瘤最大徑對患者臨床療效評價具有重要價值。本研究顯示，乳腺癌超聲造影對腫瘤測值范圍較常規(guī)超聲測值增大，與手術樣本明顯相關；而常規(guī)超聲測值與手術樣本存在差異，常低估腫瘤實際大小。超聲造影可有效區(qū)分NAC后殘余病灶是否存在，從而準確評價NAC療效。本研究觀察到1例術前常規(guī)超聲報告腫瘤最大徑為3.6 cm，較治療前的4.2 cm縮小不足30%，但病理評價達到pCR。說明傳統(tǒng)影像學方法并不能將治療后壞死和纖維增生的成分與殘余癌灶區(qū)分開，而對該患者行超聲造影檢查發(fā)現(xiàn)該病灶呈不均勻性增強，內部含部分無灌注區(qū)，超聲造影評價為NAC有效，術后病理報道局部壞死占3/4，造影評價更為準確。張彥等［12］研究60例行NAC患者中，術后有4例病理評價為pCR的患者，超聲評估為CR 1例、SD 2例、PD 1例；分析其化療后病理結果，腫瘤細胞變性壞死、肉芽組織形成，或腫物區(qū)纖維組織增生、膠原化，有瘢痕組織替代，在這種情況下臨床檢查可以觸摸到腫塊，超聲檢查也可顯示形態(tài)欠規(guī)則低回聲區(qū)，但鏡下已無腫瘤細胞存在，從而產(chǎn)生臨床無效而病理有效，臨床療效不如病理學療效評價精確。

乳腺癌是一種血管依賴性病變，腫瘤的生長離不開新生血管的營養(yǎng)供給，新生血管的變化能反映腫瘤的生物學行為［13-14］。有研究表明，NAC后血流灌注的改變較腫瘤本身大小的改變對于療效的評價更有意義［15］。本研究中，血流灌注的改變與NAC的療效具有較高的一致性。NAC后腫瘤內彩色血流豐富程度下降，血流等級大部分由Ⅱ～Ⅲ級下降至0～Ⅰ級，且RI明顯降低。超聲造影顯示NAC后腫瘤增強強度降低，達峰時間延長，表明化療后腫瘤組織內血流灌注量較化療前明顯減少。在超聲造影技術誕生之前，常用多普勒超聲探測腫瘤血管，但是多普勒技術對流速極低及管徑極細的新生小血管顯示欠佳。六氟化硫作為一種純血池內造影劑，超聲造影增強顯像可以很好地反映腫瘤組織的微血管灌注，其與腫瘤微血管密度具有很好的相關性，后者是目前公認的評價腫瘤血管生成的可靠指標。Loo等［16］報道那些對于化療不敏感的患者如果能夠及時調整化療方案，幾乎有一半的患者可以從改變化療方案中受益。超聲造影對腫瘤形態(tài)學及微循環(huán)的監(jiān)測可以為臨床及時調整化療方案及個性化治療提供客觀有效的監(jiān)測工具。

早期準確評價NAC療效對乳腺癌患者具有重要意義。目前臨床常用的評估手段為鉬靶X線、超聲、磁共振等。增強磁共振是目前國際上公認術前評價最準確的方法［17］，但其價格昂貴、禁忌證多，不適用于常規(guī)監(jiān)測NAC療效。而超聲具有可重復性、價格低廉，可動態(tài)監(jiān)測NAC后腫瘤的變化，客觀評價乳腺癌NAC療效，結合超聲造影可以精確測量腫瘤大小及浸潤程度，有效監(jiān)測化療后腫瘤血流灌注情況，更加及時、準確評價NAC療效，為臨床選擇手術方式、手術時機及調整化療方案等提供客觀依據(jù)，具有良好的臨床應用價值。

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The value of color Doppler ultrasound and contrast-enhanced ultrasound in assessment of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

DONG Linan1，SONG Haixia1，LI Bili2
（1. Department of Ultrasound，Inner Mongolia Medical University Affiliated Hospital，Hohhot Inner Mongolia 010050，China；2. General Surgery Area B，Inner Mongolia Medical University Affiliated Hospital，Hohhot Inner Mongolia 010050，China）

［Abstract］Objective To investigate the value of color Doppler ultrasound and contrast-enhanced ultrasound evaluation of the efficacy of neoadjuvant chemotherapy（neoadjuvant chemotherapy，NAC）in breast cancer. Methods This study included 60 breast cancer patients who received NAC and surgical treatment between January 2014 to June 2015. Tumor sizes，blood flow grading，resistance index（RI）and other related indicators were recorded before and after chemotherapy using color Doppler ultrasound. Of which 26 patients were examined by contrast-enhanced ultrasound and recorded relevant parameters，which including arrival time，time to peak and peak intensity，the efficacy of NAC was assessed according to the change of before and after chemotherapy. Results The maximum lesion diameter，shape，border，surrounding halo zone，change internal echo，blood flow grading and RI values after NAC had significant changes than before（P＜0. 05）. The AT，TTP and PI after NAC had significant difference than before（P＜0. 05）. Conclusion Contrast-enhanced ultrasound can detect changes in the indicators NAC before and after chemotherapy in breast cancer cases and accurately assess the efficacy of NAC.

［Key words］Breast cancer；Neoadjuvant chemotherapy（NAC）；Color Doppler ultrasound；Contrast-enhanced ultrasound

［中圖分類號］R445. 1；R737. 9

［文獻標志碼］B

［文章編號］2095-3097（2016）02-0074-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 003

［基金項目］內蒙古自然科學基金面上項目（2015MS08110）

［通訊作者］宋海霞，E-mail：852129381@qq.com

收稿日期：（2015-11-10 本文編輯：張在文）