帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

邱　爽，董有靜，段麗芳

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽110004

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*通信作者

帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

邱爽，董有靜*，段麗芳

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽110004

[摘要]目的探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)老年胸科手術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響。方法選擇于胸腔鏡下行肺癌根治術(shù)的患者60例，男33例，女27例，年齡65～75歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，體重50～70 kg。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為帕瑞昔布鈉組及對(duì)照組，每組30例。帕瑞昔布鈉組：麻醉誘導(dǎo)后靜脈滴注帕瑞昔布鈉40 mg (用生理鹽水稀釋至5 mL)；對(duì)照組：麻醉誘導(dǎo)后靜脈滴注同等容量的生理鹽水5 mL。所有患者術(shù)后均使用靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)，藥物：舒芬太尼2 μg/kg及鹽酸雷莫司瓊0.6 mg。于術(shù)后2、12、24 h采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)進(jìn)行疼痛評(píng)分，術(shù)后維持VAS評(píng)分≤3分。若VAS評(píng)分>3分，可按壓術(shù)后鎮(zhèn)痛泵單次給藥直到疼痛緩解。使用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)監(jiān)測(cè)量表(MMSE)，分別于術(shù)前1 d及術(shù)后2、12、24 h進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。記錄術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況及舒芬太尼消耗量。結(jié)果與對(duì)照組比較，帕瑞昔布鈉組術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率降低，術(shù)后2、12、24 h MMSE評(píng)分均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。帕瑞昔布鈉組的術(shù)后2、12、24 h VAS評(píng)分、按壓術(shù)后鎮(zhèn)痛泵次數(shù)及舒芬太尼總消耗量均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且術(shù)后呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率低于C組(P<0.05)。結(jié)論帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛能有效減輕老年胸科手術(shù)患者術(shù)后疼痛，且帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能降低老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛阿片類藥物用量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]鎮(zhèn)痛；認(rèn)知功能；帕瑞昔布鈉；舒芬太尼；老年患者

0引言

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療是其主要的治療方式，與以往的開胸手術(shù)治療相比，電視胸腔鏡手術(shù)因手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快在臨床廣泛開展。但術(shù)后疼痛依然困擾著患者，嚴(yán)重影響其術(shù)后生活質(zhì)量。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Postoperative cognitive dysfunction，POCD)是手術(shù)及麻醉后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為定向、記憶、思維、注意力、自知力等中樞神經(jīng)功能改變。這種改變可影響疾病的恢復(fù)和延長(zhǎng)住院時(shí)間，導(dǎo)致患者自理能力下降及康復(fù)延遲，給家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。Shackman等[2]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后疼痛與術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切。老年人各器官系統(tǒng)功能退行性改變明顯，代償功能不全，胸科手術(shù)后劇烈的傷口疼痛使全身處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致促炎介質(zhì)釋放。阿片類藥物舒芬太尼由于其鎮(zhèn)痛效果較好而在臨床上廣泛應(yīng)用，但其不良反應(yīng)不容忽視，包括呼吸抑制、惡心嘔吐等。而且大劑量長(zhǎng)期使用阿片類藥物對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響尚不清楚。本研究擬探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)老年胸科手術(shù)患者術(shù)后疼痛及認(rèn)知功能的影響。

1資料與方法

1.1一般資料本研究為隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2014年11月至2015年6月就診于我院第二胸外科、擇期胸腔鏡下行肺癌根治術(shù)的60例患者，其中男33例，女27例，年齡65～75歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，體重50～70 kg，無心肺功能不全及嚴(yán)重肝腎功能障礙，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病病史，無消化道潰瘍，無嚴(yán)重視覺及聽覺功能障礙。術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分≤23分、長(zhǎng)期服用抗精神病藥物，以及酗酒、文盲、帕金森病、譫妄等認(rèn)知疾病的患者被排除實(shí)驗(yàn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為帕瑞昔布鈉組及對(duì)照組，每組30例。

1.2方法

1.2.1術(shù)前準(zhǔn)備于術(shù)前1 d對(duì)患者進(jìn)行MMSE評(píng)分，術(shù)前常規(guī)禁飲食，術(shù)前30 min肌肉注射咪達(dá)唑侖3 mg。

1.2.2麻醉實(shí)施麻醉誘導(dǎo)前進(jìn)行橈動(dòng)脈穿刺置管，行有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)。開放外周靜脈，依次靜脈注射舒芬太尼0.2 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg行靜脈麻醉誘導(dǎo)，面罩通氣2 min后進(jìn)行雙腔支氣管插管，仰臥位及側(cè)臥位分別用聽診法及纖維支氣管鏡檢查來確定導(dǎo)管的位置正確。插管后連接Drager Primus麻醉機(jī)控制呼吸，雙肺通氣時(shí)VT8～10 mL/kg，通氣頻率12次/min，吸呼比為1∶2，單肺通氣時(shí)VT6～8 mL/kg，通氣頻率15～18次/min，維持PETCO235～40 mmHg。麻醉誘導(dǎo)后，帕瑞昔布鈉組靜脈滴注帕瑞昔布鈉40 mg (用生理鹽水稀釋至5 mL)，對(duì)照組靜脈滴注同等容量的生理鹽水5 mL。藥品由1名不參與手術(shù)的護(hù)士準(zhǔn)備，麻醉醫(yī)生對(duì)藥品不知情。麻醉維持持續(xù)吸入七氟醚以維持腦電雙頻指數(shù)在40～50左右的麻醉深度。由麻醉醫(yī)生靜脈推注順式阿曲庫銨以維持肌松，瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)靜脈泵入以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。患者置于左側(cè)或右側(cè)臥位手術(shù)位，插管后提供100%氧氣以維持外周氧飽和度>95%。至手術(shù)結(jié)束停止七氟醚吸入及瑞芬太尼泵入。記錄所有患者的蘇醒時(shí)間，拔管后所有患者接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(PCIA)：舒芬太尼2 μg/kg及雷莫司瓊0.6 mg，用生理鹽水稀釋至100 mL (48 h靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，背景劑量2 mL/h，鎖定時(shí)間15 min)。術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí)，可按壓術(shù)后鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行單次給藥，直到VAS評(píng)分≤3分，記錄2、12、24 h按壓術(shù)后鎮(zhèn)痛泵次數(shù)及舒芬太尼消耗量，同時(shí)記錄術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3觀察指標(biāo)術(shù)前1 d和術(shù)后2、12、24 h采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)估患者認(rèn)知功能，術(shù)后較術(shù)前MMSE評(píng)分降低>1 SD (術(shù)前所有患者M(jìn)MSE評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)差)以上則認(rèn)為發(fā)生POCD。觀察患者術(shù)后2、12、24 h的VAS評(píng)分(0分為無痛、3分為良好、3～4分為基本滿意、5分為差、10分為難以忍受的劇痛)。記錄自控鎮(zhèn)痛總次數(shù)、舒芬太尼消耗量及術(shù)后POCD的發(fā)生率。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般情況帕瑞昔布納組、對(duì)照組患者的年齡、性別、身高、體重、ASA分級(jí)、受教育年限、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、蘇醒時(shí)間、出血量等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1、 表2。

表1　術(shù)前患者一般基線特征(例)

表2　兩組患者出血量及手術(shù)情況(min)

2.2兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較兩組患者術(shù)前MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。帕瑞昔布鈉組發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙7例，發(fā)生率為23%；對(duì)照組發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙9例，發(fā)生率為30%。但帕瑞昔布鈉組術(shù)后2、12、24 h的MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.3鎮(zhèn)痛情況帕瑞昔布鈉組術(shù)后2、12 h的VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組術(shù)后24 h的VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3　兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與術(shù)前比較，#P<0.05

表4　兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05

與對(duì)照組比較，帕瑞昔布鈉組術(shù)后2、12、24 h的自控鎮(zhèn)痛次數(shù)及舒芬太尼總消耗量均明顯降低(P<0.05)，見表5、表6。

表5　兩組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)按壓術(shù)后鎮(zhèn)痛泵次數(shù)

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05

2.4不良反應(yīng)對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐8例，需單次給予止吐藥來緩解；出現(xiàn)呼吸抑制6例，脈搏氧飽和度均低于90%，將鼻導(dǎo)管吸氧改為面罩吸氧后，脈搏氧飽和度可恢復(fù)至95%以上。帕瑞昔布鈉組發(fā)生惡心嘔吐2例，呼吸抑制1例。與對(duì)照組比較，帕瑞昔布鈉組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6　兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)舒芬太尼消耗量(μg)

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05

3討論

帕瑞昔布鈉是一種具有特異性環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)抑制作用的非甾體抗炎藥，靜脈注射后可迅速被肝臟水解成具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用的伐地昔布，通過特異性抑制COX-2，阻斷花生四烯酸合成前列腺素，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[3]。因帕瑞昔布鈉對(duì)COX-2具有高度的選擇性，因此與傳統(tǒng)的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥相比，其對(duì)胃腸道、腎功能及血液系統(tǒng)的影響都顯著降低。

目前認(rèn)為，術(shù)后疼痛及其應(yīng)激反應(yīng)是引起術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)鍵因素[4]。若能在初始狀態(tài)下充分抑制術(shù)后急性疼痛，抑制炎癥因子釋放，阻斷疼痛向慢性疼痛發(fā)展，則有助于減輕疼痛，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[5]。超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激作用于機(jī)體之前采取一定的措施，阻斷有害刺激傳入，防止中樞或外周神經(jīng)敏化，減少或消除傷害性刺激引起的疼痛[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，帕瑞昔布鈉20 mg/kg超前鎮(zhèn)痛能有效緩解大鼠神經(jīng)損傷后的神經(jīng)病理性疼痛[7]。帕瑞昔布鈉靜脈注射40 mg后，7～13 min起效，并于2 h內(nèi)達(dá)到峰效應(yīng)，作用效應(yīng)長(zhǎng)達(dá)12 h[8]。所以本研究于術(shù)后2 h進(jìn)行VAS評(píng)分及認(rèn)知功能測(cè)定，此時(shí)帕瑞昔布鈉已達(dá)峰效應(yīng)，能最大限度地體現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果，所得結(jié)論更加真實(shí)可靠。

一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲的研究表明，術(shù)后鎮(zhèn)痛中，帕瑞昔布鈉能夠明顯減少阿片類藥物用量，從而減少阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者圍術(shù)期的安全性[9]。本研究結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后阿片類藥物用量，所得結(jié)論與以往研究結(jié)果一致。本研究中，帕瑞昔布鈉組術(shù)后2、12 h VAS評(píng)分低于對(duì)照組，但術(shù)后24 h兩組VAS評(píng)分無顯著差異，可能是由于帕瑞昔布鈉在術(shù)后24 h時(shí)其已失去明顯的鎮(zhèn)痛作用。

目前判斷POCD的方法很多，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此POCD的發(fā)生率臨床報(bào)道差異較大。MMSE簡(jiǎn)便易行、容易操作，該項(xiàng)測(cè)試的敏感性可達(dá)87%，特異性可達(dá)82%[10]。本研究中，POCD診斷采用的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差法，該診斷方法反映某個(gè)人群中個(gè)體間的變異性，可在一定程度上降低因采用同一量表同一標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)測(cè)量過程中導(dǎo)致的不公平性[11]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，帕瑞昔布鈉預(yù)處理對(duì)大鼠局灶性的腦缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用，能夠顯著降低梗死的發(fā)生率，提示帕瑞昔布鈉可能因減輕腦缺血再灌注后的炎性反應(yīng)而起到一定的腦保護(hù)作用[12]，這可能是帕瑞昔布鈉組術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于對(duì)照組的可能原因之一，但目前此結(jié)論尚未在臨床實(shí)驗(yàn)中得以證實(shí)。

另一種可能的原因是帕瑞昔布鈉在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，可減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)程度[13]。海馬在學(xué)習(xí)與記憶中發(fā)揮重要作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)時(shí)間高水平的糖皮質(zhì)激素通過作用于糖皮質(zhì)激素受體可造成海馬神經(jīng)元損傷而引起認(rèn)知功能損害[14]，長(zhǎng)期預(yù)防性應(yīng)用非甾體抗炎藥可降低阿爾茲海默病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]，所以推測(cè)帕瑞昔布鈉可能有助于減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)程度而改善認(rèn)知功能。

本研究尚存在不足之處：①樣本數(shù)量偏小，盡管POCD發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道的接近，但是在樣本量小的情況下，一些因素可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。②僅采用MMSE量表進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)，未使用平行版本進(jìn)行重復(fù)測(cè)評(píng)，減弱了評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性，未設(shè)立對(duì)照組來校正MMSE量表重復(fù)測(cè)量過程中產(chǎn)生的學(xué)習(xí)效應(yīng)。③研究對(duì)象均為65歲以上的老年患者，受教育程度普遍較低，所得結(jié)論缺乏代表性。④本研究只進(jìn)行了24 h內(nèi)的認(rèn)知功能測(cè)定，而術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生可能會(huì)持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，由于POCD發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，本研究的結(jié)論只是對(duì)早期認(rèn)知功能的影響，而對(duì)于長(zhǎng)期認(rèn)知功能的影響還不清楚。⑤筆者未進(jìn)一步研究帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)患者術(shù)后并發(fā)癥、住院時(shí)間、術(shù)后恢復(fù)的影響。這些都需要更多大樣本、長(zhǎng)期的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛能有效減輕老年胸科手術(shù)患者的術(shù)后疼痛，且帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能顯著降低老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛阿片類藥物用量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，在臨床上具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

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Effect of preemptive analgesia with parecoxib sodium combined with sulfentanyl postoperative analgesia on early cognitive function in elderly patients after operation

QIU Shuang,DONG You-jin*,DUAN Li-fang

(Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of preemptive analgesia with parecoxib sodium combined with sulfentanyl analgesia on postoperative cognitive function in elderly patients undergoing thoracic surgery.MethodsSixty ASA Ⅰ～Ⅱ patients aged 65～75 years undergoing lung resection were randomly divided into two groups:parecoxib group (n=30) and control group (n=30).Parecoxib sodium (40 mg) + normal saline (5 mL) was injected intravenously after anesthesia induction in parecoxib group;same volume saline was injected intravenously after anesthesia induction in control group.Patient-controlled intravenous analgesia with sulfentanyl 2 μg/kg and ramosetron hydrochloride 0.6 mg was used.At 2 h,12 h and 24 h after operation,the pain score was evaluated by VAS score which should be less than 3;if VAS score>3,a bolus of PCIA was allowed until the analgesia was relieved.Cognitive function was assessed by Mini-Mental state examination (MMSE) at 1 d before operation and 2 h,12 h and 24 h after operation.The total amount of sulfentanyl was recorded.ResultsCompared with control group,the incidence of postoperative cognitive dysfunction in parecoxib group was lower (P<0.05),and the MMSE scores at 2 h,12 h and 24 h after operation decreased more significantly (P<0.05).The number of patients who pressed the postoperative analgesia pump in parecoxib group was less than that of control group with lower total amount of sulfentanyl and VAS score at 2 h,12 h and 24 h after operation (P<0.05).The incidence of adverse reaction (such as respiratory depression,nausea and vomiting) in parecoxib group was lower than that of control group (P<0.05).ConclusionParecoxib sodium preemptive analgesia combined with sulfentanyl postoperative analgesia can effectively relieve the postoperative pain of elderly patients undergoing lung resection.Parecoxib sodium preemptive analgesia can reduce the risk of early period POCD and postoperative sulfentanyl consumption,and decrease the incidence of adverse reaction.

Key words：Analgesia;Cognitive function;Parecoxib sodium;Sulfentanyl;Elderly patient

收稿日期：2015-10-27

基金項(xiàng)目：遼寧省自然基金課題(201421023)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604009