比索洛爾對(duì)心衰大鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流的影響

王建麗， 馬愛群， 王　賀， 王亭忠， 韓　克

(1成都市第六人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都　610051； 2西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，教育部環(huán)境與疾病相關(guān)基因重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安　710061； *通訊作者，E-mail：maaiqun@medmail.com.cn)

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比索洛爾對(duì)心衰大鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流的影響

王建麗1,2， 馬愛群2*， 王賀2， 王亭忠2， 韓克2

(1成都市第六人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都610051；2西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，教育部環(huán)境與疾病相關(guān)基因重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安710061；*通訊作者，E-mail：maaiqun@medmail.com.cn)

摘要：目的觀察比索洛爾對(duì)容量超負(fù)荷心衰大鼠左室心肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流(IK1)的影響。方法成年雄性SD大鼠(180-200 g)隨機(jī)分為假手術(shù)組、心衰組和比索洛爾干預(yù)組，采用腹主動(dòng)脈-下腔靜脈穿刺造瘺法制作容量超負(fù)荷心衰模型。術(shù)后8周，比索洛爾干預(yù)組給予比索洛爾(1 mg/kg，1次/d)灌胃，干預(yù)4周后，檢測(cè)血清腦鈉肽(BNP)及超聲心動(dòng)圖以評(píng)價(jià)心功能。急性酶解法分離大鼠左室心肌細(xì)胞，采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄動(dòng)作電位及IK1電流，并繪制I-V曲線。結(jié)果心衰組與假手術(shù)組大鼠比較，心功能明顯下降，血清BNP水平(pmol/L)明顯升高(1 562.89±153.26 vs 225.57±63.62，P<0.01)，動(dòng)作電位時(shí)程(APD,ms)延長(zhǎng)(APD90：324.85±21.66 vs 137.80±15.24，P<0.01)，IK1電流密度減小(-140 mV：-23.20±2.10 vs-35.55±2.78，P<0.01)。比索洛爾干預(yù)可明顯改善心功能，縮短APD，增加IK1電流密度(-140 mV：-27.16±2.62 vs-23.20±2.10，P<0.01)。結(jié)論比索洛爾干預(yù)可改善慢性心衰大鼠的心功能，增加IK1電流密度。

關(guān)鍵詞：比索洛爾；心力衰竭；內(nèi)向整流鉀電流；大鼠

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的終末階段，其中35%-50%發(fā)生惡性心律失常乃至猝死[1]。慢性心力衰竭發(fā)生過(guò)程中存在心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)與心電重構(gòu)，相關(guān)離子通道的異常是心電重構(gòu)的分子基礎(chǔ)，與惡性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)[2]，其中最主要的電生理變化是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration，APD)延長(zhǎng)，外向鉀電流減少或內(nèi)向鈉電流增加[3]均可導(dǎo)致APD延長(zhǎng)，主要外向鉀電流包括內(nèi)向整流鉀電流(inward rectifier potassium current，IK1)、瞬時(shí)外向鉀電流(transient outward potassium current，Ito)和延遲整流鉀電流(delayed rectifier potassium curret，IK，包括快速激活成分IKr和緩慢激活成分IKs)[4]。

IK1是心肌最主要的背景外向鉀電流，主要參與靜息電位的維持和心肌動(dòng)作電位3期終末的復(fù)極[5]。近年來(lái)有關(guān)慢性心衰時(shí)電壓依賴性鉀電流變化的多項(xiàng)研究中，較為一致的觀點(diǎn)是慢性心衰時(shí)心室肌細(xì)胞的Ito和IKs減小，大多數(shù)研究認(rèn)為IKr無(wú)顯著變化，IK1在不同研究中結(jié)果差異較大[6,7]，這些研究結(jié)果的差異可能與動(dòng)物種屬、心衰模型、心衰階段的不同有關(guān)。

β-受體阻滯劑是一種非傳統(tǒng)離子通道阻斷劑，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)慢性心衰診療指南中推薦美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛用于慢性心力衰竭的治療，其中比索洛爾是高選擇性β1-受體阻滯劑[8]。CIBIS Ⅰ-Ⅲ(心功能不全比索洛爾研究)是使用比索洛爾治療慢性心衰的大型多中心隨機(jī)試驗(yàn)，CIBISⅡ表明比索洛爾能顯著降低心衰患者的再住院率、病死率及心源性猝死率[9]，這可能與比索洛爾減少惡性心律失常的發(fā)生有關(guān)，但具體電生理機(jī)制不完全清楚。本研究通過(guò)建立容量超負(fù)荷大鼠心衰模型，觀察其左室心肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流的變化，以及比索洛爾的干預(yù)作用，為比索洛爾在慢性心衰治療方面提供電生理依據(jù)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與主要儀器

清潔級(jí)健康雄性Sprague-Dawely大鼠(封閉群)，體重180-200 g，約8周大(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)許可證：SCXK陜2012-003)。THONOS 2500心臟彩色超聲診斷儀(美國(guó)惠普公司)，BL-420E生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(成都泰盟生物技術(shù)有限公司)，Axon 700B膜片鉗放大器、Digidata 1322A數(shù)/模轉(zhuǎn)換系統(tǒng)、pClamp10.0數(shù)據(jù)采集分析軟件(美國(guó)Axon公司)。

1.2主要試劑與溶液

腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)ELISA試劑盒(美國(guó)Assay Pro公司)，富馬酸比索洛爾片(德國(guó)默克公司)，Ⅱ型膠原酶(美國(guó)Worthington公司)，牛血清白蛋白(BSA)(美國(guó)Sigma公司)，其余試劑為國(guó)產(chǎn)分析純級(jí)。

含鈣臺(tái)氏液：NaCl 140 mmol/L、KCl 5.4 mmol/L、MgCl21.8 mmol/L、CaCl21.8 mmol/L、葡萄糖10 mmol/L、HEPES 10 mmol/L，NaOH調(diào)節(jié)pH為7.35-7.40；心肌消化酶液：30 ml無(wú)鈣臺(tái)氏液(不包含CaCl2，其余成分與含鈣臺(tái)式液相同)中加入10 mgⅡ型膠原酶、20 mg BSA；心肌細(xì)胞儲(chǔ)存液(KB液)：KCl 25 mmol/L、KH2PO410 mmol/L、MgCl23 mmol/L、Taurine 20 mmol/L、L-谷氨酸 70 mmol/L、EGTA 0.5 mmol/L、HEPES 10 mmol/L、葡萄糖 10 mmol/L，KOH調(diào)節(jié)pH為7.35-7.40；記錄動(dòng)作電位電極內(nèi)液：NaCl 10 mmol/L、KCl 143 mmol/L、MgATP 2 mmol/L、EGTA 10 mmol/L、HEPES 10 mmol/L，KOH調(diào)節(jié)pH為7.30；記錄動(dòng)作電位電極外液為含鈣臺(tái)氏液；記錄IK1電極內(nèi)液：KCl 140 mmol/L、MgCl20.5 mmol/L、EGTA 10 mmol/L、HEPES 5 mmol/L、K2ATP 4 mmol/L，KOH調(diào)節(jié)pH為7.20；記錄IK1電極外液：無(wú)鈣臺(tái)式液中加入CaCl21.0 mmol/L、CdCl20.1 mmol/L、4-AP 5.0 mmol/L。

1.3心衰模型建立及心功能評(píng)價(jià)

大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(sham operation，SO，n=16)、心衰組(heart failure，HF，n=20)和比索洛爾干預(yù)組(bisoprolol，BISO，n=20)。采用腹主動(dòng)脈-下腔靜脈穿刺造瘺法[10]制作容量超負(fù)荷心衰模型，假手術(shù)組不進(jìn)行造瘺，其余手術(shù)步驟與心衰組相同。術(shù)后8周經(jīng)心臟彩超證實(shí)心衰模型建立成功后，比索洛爾干預(yù)組給予富馬酸比索洛爾灌胃(1 mg/kg，2 ml/只，1次/d)，假手術(shù)組和心衰組均以等容量去離子水灌胃，干預(yù)4周(28 d)后，心臟彩超[11]及BNP檢測(cè)以評(píng)價(jià)心功能。

1.4全細(xì)胞膜片鉗記錄動(dòng)作電位及IK1

戊巴比妥鈉(40-50 mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，開胸取出心臟，迅速將升主動(dòng)脈安裝在心臟灌流裝置上，以Langendorff法主動(dòng)脈逆行灌流，先灌流無(wú)鈣臺(tái)式液，待心臟內(nèi)殘留血液沖洗干凈，心臟顏色變淡后，用心肌消化酶液循環(huán)灌流心臟(流速5 ml/min)約15-20 min。待左右心室充分消化，心肌蓬松變軟后，用無(wú)鈣臺(tái)氏液繼續(xù)沖灌(流速5 ml/min)12 min洗去酶液，終止反應(yīng)。剪下心臟，置于氧飽和的KB液中，用眼科剪分出左右心室，剪碎左心室肌并稍加振蕩，使心肌細(xì)胞進(jìn)一步分散成單個(gè)細(xì)胞，用220 μm尼龍網(wǎng)過(guò)濾，室溫(22-24 ℃)保存?zhèn)溆谩?/p>

在電流鉗“I=Normal或Fast”的模式下給予脈寬5 ms、電流900 pA刺激，在1 Hz的頻率下記錄動(dòng)作電位。使用方波階躍電壓刺激方法，Vh=-40 mV，給予-140～40 mV，階躍10 mV，TC為400 ms的去極化脈沖，記錄IK1，以各脈沖下電流密度幅值對(duì)相應(yīng)膜電位作圖，得I-V曲線。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1比索洛爾對(duì)心功能的影響

術(shù)后12周，與假手術(shù)組大鼠比較，心衰組反映左心室腔大小的LVEDs、LVEDd及反映左心室壁厚度的IVST、PWT均明顯增加(P<0.01)，EF值則明顯降低，BNP明顯升高(P<0.01，見表1)。表明左心室腔明顯擴(kuò)張，心功能顯著下降，大鼠容量超負(fù)荷心衰模型建立成功。比索洛爾干預(yù)后反映左室腔大小及室壁厚度的指標(biāo)均明顯下降，EF值升高，BNP水平顯著下降，表明比索洛爾干預(yù)能顯著改善慢性心衰時(shí)發(fā)生的心功能下降及心肌重構(gòu)。

表1比索洛爾干預(yù)對(duì)心衰大鼠心功能指標(biāo)的影響

Table 1The effect of bisoprolol on heart function in heart failure rats

組別n左室收縮末內(nèi)徑LVEDs(mm)左室舒張末內(nèi)徑LVEDd(mm)室間隔厚度IVST(mm)后壁厚度PWT(mm)左室射血分?jǐn)?shù)LVEF(%)腦鈉肽BNP(pmol/L)假手術(shù)組102.98±0.395.88±0.381.47±0.141.45±0.2084.17±2.64225.57±63.62心衰組105.85±0.46**8.83±0.51**1.68±0.16**1.78±0.19**66.83±4.07**1562.89±153.26**比索洛爾干預(yù)組104.73±0.31**##7.27±0.58**##1.55±0.15*#1.62±0.14*#72.50±3.45**#789.31±97.28**##

與假手術(shù)組比較，*P<0.05，**P<0.01；與心衰組比較，#P<0.05，##P<0.01

2.2比索洛爾對(duì)動(dòng)作電位的影響

與假手術(shù)組比較，心衰組大鼠的心率增快，QT及QTc間期均顯著延長(zhǎng)(P<0.01)，提示慢性心衰時(shí)心率加快，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)。比索洛爾干預(yù)可減慢心率，縮短QT及QTc間期(P<0.05，見表2)，表明比索洛爾干預(yù)可部分逆轉(zhuǎn)慢性心衰時(shí)發(fā)生的心電重構(gòu)。

大鼠左室心肌細(xì)胞動(dòng)作電位呈三角形，無(wú)明顯平臺(tái)期(見圖1)。心衰組的靜息電位絕對(duì)值較假手術(shù)組明顯減低(P<0.01)，而比索洛爾干預(yù)可部分逆轉(zhuǎn)這一改變。反映除極過(guò)程的APA在心衰組及假手術(shù)組間無(wú)明顯差異，心衰組中反映復(fù)極過(guò)程的APD10、APD50及APD90均較假手術(shù)組明顯延長(zhǎng)，而比索洛爾干預(yù)可明顯縮短心衰大鼠心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程(見表3)。

2.3比索洛爾對(duì)IK1的影響

記錄各組大鼠左室心肌細(xì)胞IK1電流大小，計(jì)算其電流密度并繪制I-V曲線。按設(shè)定的刺激程序，記錄到一電壓依賴的內(nèi)向電流(見圖2)，在400 ms內(nèi)無(wú)明顯失活，IK1內(nèi)向成分隨去極化而減小，反轉(zhuǎn)電位為-50 mV，在其以上轉(zhuǎn)為外向電流，具有明顯內(nèi)向整流特性，其I-V曲線呈“N”形(見圖3)。

表2比索洛爾干預(yù)對(duì)心衰大鼠心電圖的影響

Table 2The effect of bisoprolol on ECG in heart failure rats

組別n心率(次/min)QT間期QT(ms)校正的QT間期QTc(ms)假手術(shù)組10413±21 60.33±2.88161.90±4.48心衰組10486±27**76.00±2.37**195.85±4.28**比索洛爾干預(yù)組10445±37*# 71.67±3.56**#184.63±7.41**##

與假手術(shù)組比較，*P<0.05，**P<0.01；與心衰組比較，#P<0.05，##P<0.01

刺激電位為-140～-90 mV時(shí)，心衰組較假手術(shù)組IK1電流密度絕對(duì)值顯著減小(P<0.05)，在-90 mV以上無(wú)明顯差異。而比索洛爾干預(yù)組在刺激電位為-140 mV～-130 mV時(shí)，IK1電流密度較心衰組顯著增加(P<0.05)。表明心衰時(shí)IK1電流密度顯著減小，而比索洛爾干預(yù)可部分逆轉(zhuǎn)這一改變。

A.假手術(shù)組　　　　　　　　　　B.心衰組　　　　　　　　　　　　　C.比索洛爾干預(yù)組圖1　三組大鼠左室心肌細(xì)胞動(dòng)作電位記錄圖Figure 1　Action potential recordings of left ventricular cardiomyocyes in three groups

表3比索洛爾干預(yù)對(duì)心衰大鼠動(dòng)作電位的影響

Table 3The effect of bisoprolol on action potential in heart failure rats

組別n靜息電位RP(mV)動(dòng)作電位幅度APA(mV)動(dòng)作電位復(fù)極10%時(shí)程APD10(ms)動(dòng)作電位復(fù)極50%時(shí)程APD50(ms)動(dòng)作電位復(fù)極90%時(shí)程APD90(ms)假手術(shù)組10-77.78±1.7994.22±1.6814.39±1.9890.58±12.47137.80±15.24心衰組10-56.25±2.31**92.43±5.3646.93±7.75**227.12±25.37**324.85±21.66**比索洛爾干預(yù)組10-69.13±2.34**##90.12±1.7129.55±3.34**##144.30±48.37*#235.48±20.33**##

與假手術(shù)組比較，*P<0.05，**P<0.01；與心衰組比較，#P<0.05，##P<0.01

圖2　三組大鼠左室心肌細(xì)胞IK1記錄圖Figure 2　IK1 current traces of left ventricular cardiomyocyes in three groups

與假手術(shù)組比較，*P<0.05，**P<0.01；與心衰組比較，#P<0.05，##P<0.01圖3　三組大鼠左室心肌細(xì)胞IK1的I-V曲線Figure 3　I-V curves of left ventricular cardiomyocyes in three groups

3討論

本研究通過(guò)建立容量超負(fù)荷大鼠心衰模型，觀察其左室心肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流(IK1)的變化，以及比索洛爾的干預(yù)作用。結(jié)果表明，心衰大鼠IK1電流明顯減小，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，比索洛爾干預(yù)可部分逆轉(zhuǎn)這些改變。

內(nèi)向整流鉀電流主要參與維持心肌細(xì)胞的靜息膜電位和復(fù)極過(guò)程，影響動(dòng)作電位的時(shí)段和形態(tài)，對(duì)維持心肌正常的興奮節(jié)律、防止心律失常的發(fā)生具有重要的意義[12]。慢性心力衰竭時(shí)，IK1電流減小，APD延長(zhǎng)，心室復(fù)極延遲，促進(jìn)早期后除極(EADs)的發(fā)生，導(dǎo)致觸發(fā)活動(dòng)和快速型室性心律失常，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速[13]。IK1減小還會(huì)引起膜電位波動(dòng)，造成膜電位的不穩(wěn)定，并促進(jìn)延遲后除極(DADs)的發(fā)生，從而增加發(fā)生室性心律失常的機(jī)率[14]。因此，調(diào)控IK1電流有助于減少室性心律失常的發(fā)生，減低心源性猝死率。

CIBISⅡ試驗(yàn)表明比索洛爾可顯著降低心衰患者的病死率和心源性猝死率[9]，可能與其減少室性心律失常的發(fā)生有關(guān)，但具體機(jī)制不完全清楚。有多項(xiàng)研究表明β受體阻滯劑有逆轉(zhuǎn)心衰時(shí)離子通道重構(gòu)的作用[15,16]，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)比索洛爾可逆轉(zhuǎn)容量超負(fù)荷心衰兔IKs、IK1、Ito的蛋白表達(dá)水平[17,18]及小電導(dǎo)鈣激活鉀通道的心電重構(gòu)[19]。本研究表明，比索洛爾長(zhǎng)期干預(yù)可增加心衰大鼠心室肌細(xì)胞的IK1電流密度，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，比索洛爾可改善慢性心衰時(shí)發(fā)生的心電重構(gòu)，這說(shuō)明比索洛爾改善心電重構(gòu)的作用可能是其抗心律失常的重要因素。

那么，比索洛爾對(duì)IK1電流的作用是通過(guò)直接離子通道調(diào)控作用還是間接調(diào)控作用呢？慢性心衰時(shí)β腎上腺素受體過(guò)度激活，同樣參與心電重構(gòu)過(guò)程，而假手術(shù)組無(wú)β腎上腺素受體過(guò)度激活，比索洛爾干預(yù)對(duì)其IK1電流無(wú)明顯影響。另外，最后一次比索洛爾灌胃在細(xì)胞分離前24 h，心肌細(xì)胞分離后灌流液里不含比索洛爾，因此無(wú)法觀察比索洛爾對(duì)離子通道的直接調(diào)控作用。這表明比索洛爾長(zhǎng)期干預(yù)可逆轉(zhuǎn)慢性心衰心肌細(xì)胞IK1電流的變化，可能通過(guò)抑制β腎上腺素受體活性，影響離子通道的表達(dá)及功能，而非直接通道調(diào)控作用。結(jié)合本研究結(jié)果及課題組既往研究結(jié)果，認(rèn)為比索洛爾可從整體上逆轉(zhuǎn)心電重構(gòu)，進(jìn)而減少心律失常等發(fā)生。這一作用可能是比索洛爾減少室性心律失常及心源性猝死率的機(jī)制之一，為其在心衰患者中的廣泛應(yīng)用提供理論電生理依據(jù)。

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Effect of bisoprolol on inward rectifier potassium current in ventricular cardiomyocytes of heart failure rats

WANG Jianli1,2, MA Aiqun2*, WANG He2, WANG Tingzhong2, HAN Ke2

(1DepartmentofCardiovascularMedicine,SixthPeople’sHospitalofChengdu,Chengdu610051,China;2DepartmentofCardiovascularMedicine,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,KeyLaboratoryofEnvironmentandGenesRelatedtoDiseases;*Correspondingauthor,E-mail：maaiqun@medmail.com.cn)

Abstract：ObjectiveTo explore the effect of bisoprolol on inward rectifier potassium current(IK1) in left ventricular cardiomyocytes of volume-overload heart failure(HF) rats.MethodsAdult male SD rats(180-200 g) were randomly divided into sham operation group(SO), heart failure group(HF) and bisoprolol group(BISO). Volume-overload heart failure rats were established by abdominal arteriovenous fistula for 8 weeks, and then bisoprolol(1 mg/kg, quadrantly) was administrated for 4 weeks. Brain natriuretic peptide(BNP) and echocardiographic variables were determined to evaluate the heart function. Action potential(AP) and IK1were recorded by whole cell patch clamp technique.ResultsCompared with SO group, heart function and BNP level decreased in HF group[(1 562.89±153.26)pmol/L vs (225.57±63.62)pmol/L,P<0.01)]. The action potential duration(APD) was prolonged[(APD90:(324.85±21.66)ms vs (137.80±15.24)ms, P<0.01)], while the current density of IK1was decreased in HF group (-140 mV:-23.20±2.10 vs -35.55±2.78,P<0.01).Long term treatment with bisoprolol improved heart function, shortened the APD and increased the density of IK1(-140 mV: -27.16±2.62 vs -23.20±2.10, P<0.01).ConclusionBisoprolol could ameliorate the cardiac function and down-regulate IK1in HF rats.

Key words:bisoprolol;heart failure;inward rectifier potassium current;rats

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目(30830051)

作者簡(jiǎn)介：王建麗，女，1984-08生，碩士，住院醫(yī)師

收稿日期：2016-02-23

中圖分類號(hào)：R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-6611(2016)05-0401-05

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.05.001