中西醫(yī)結(jié)合治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效及對(duì)Th1/Th1細(xì)胞因子的影響

王　云，孫巧霞

(河北省清河縣中心醫(yī)院，河北 清河 054800)

?

中西醫(yī)結(jié)合治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效及對(duì)Th1/Th1細(xì)胞因子的影響

王云，孫巧霞

(河北省清河縣中心醫(yī)院，河北 清河 054800)

[摘要]目的觀(guān)察壽胎丸加味聯(lián)合西醫(yī)治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效及對(duì)患者Th1/Th1細(xì)胞因子水平的影響。方法將150例原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組各75例，對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀(guān)察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用壽胎丸加味治療，并同時(shí)選取在同時(shí)期進(jìn)行體檢的健康婦女75例作為健康組，觀(guān)察對(duì)照組和觀(guān)察組患者治療后的療效及Th1/Th1細(xì)胞因子水平變化，并與健康組進(jìn)行比較。結(jié)果觀(guān)察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，觀(guān)察組治療后IL-2、IL-12、IL-4、IL-10改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)，與健康組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，對(duì)照組治療后IL-2和IL-12水平仍明顯高于健康組(P均<0.05)，IL-4和IL-10水平仍明顯低于健康組(P均<0.05)。結(jié)論中西醫(yī)結(jié)合法治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)能明顯改善患者的Th1/Th1細(xì)胞因子水平，臨床療效明顯，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]中西醫(yī)結(jié)合療法；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；Th1/Th1細(xì)胞因子；壽胎丸

隨著生活環(huán)境及飲食習(xí)慣的改變，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent sponaneous abortion，RSA)在臨床上占有很高的比例，可達(dá)到正常育齡產(chǎn)婦的1%～2%，一直是困擾著許多育齡產(chǎn)婦的重要問(wèn)題[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的部分患者是因感染、染色體異常、自身免疫疾病、內(nèi)分泌異常等原因引起的，但仍有50%甚至更多的患者病因不明，這類(lèi)患者被稱(chēng)為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent sponaneous abortion，URSA)，是臨床上極難治愈的一種不育癥[2]。隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，母體中的Th1細(xì)胞因子與Th1細(xì)胞因子變化與URSA的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[3]。近年來(lái)我院通過(guò)應(yīng)用壽胎丸加味結(jié)合西醫(yī)常規(guī)手段對(duì)URSA進(jìn)行治療，以期尋找其作用機(jī)制及對(duì)患者體內(nèi)Th1、Th1細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2011年1月—2014年2月在我院進(jìn)行診治的150例原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，患者均有≥3次的自然流產(chǎn)史；夫妻雙方染色體檢查正常；患者生殖系統(tǒng)檢查無(wú)器質(zhì)性疾病或先天性的發(fā)育畸形；甲狀腺功能、內(nèi)分泌檢查均正常；男方精液檢查正常；無(wú)妊娠禁忌藥物使用史；未接觸可對(duì)胎兒產(chǎn)生影響的放射線(xiàn)、化學(xué)藥物等有害物質(zhì)?；颊咄＝?jīng)33～40 d，血尿檢查確診妊娠，B超檢查為宮內(nèi)妊娠。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組各75例，并同時(shí)選取在同時(shí)期進(jìn)行體檢的健康婦女75例作為健康組，其中對(duì)照組年齡24～42(31.4±2.6)歲；孕3產(chǎn)043例，孕4產(chǎn)018例，孕5產(chǎn)010例，孕6產(chǎn)44例；流產(chǎn)時(shí)間40～62(47.2±4.7)d。觀(guān)察組年齡23～41(31.7±2.0)歲；孕3產(chǎn)041例，孕4產(chǎn)019例，孕5產(chǎn)010例，孕6產(chǎn)55例；流產(chǎn)時(shí)間43～64(47.5±3.9)d。健康組年齡22～41(31.2±3.1)歲，既往無(wú)自然流產(chǎn)或死胎史。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組與觀(guān)察組患者在確定妊娠后，隨即進(jìn)行治療，均采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療手段，排除男方傳染性疾病，抽取其靜脈血20 mL，通過(guò)淋巴細(xì)胞分離液進(jìn)行分離，稀釋分離后的細(xì)胞液至(40～70)×106mL，選取患者上肢尺側(cè)皮下的6～8個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行注射，總注射量為1 mL，1次/2周，共3次。觀(guān)察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用壽胎丸加味制成湯劑口服，基礎(chǔ)藥物：菟絲子40 g、桑寄生20 g、川續(xù)斷20 g、阿膠20 g。加減：陽(yáng)虛者加肉蓯蓉和淫羊藿以助孕婦溫腎助陽(yáng)；陰虛內(nèi)熱者加女貞子和生地黃滋陰清熱；氣血虛弱者加黃芪、當(dāng)歸益氣養(yǎng)血；血瘀者加丹參、赤芍活血化瘀，改善微循環(huán)。由我院中藥制劑室統(tǒng)一制成湯劑口服，1劑/d，分早晚2次服用。同時(shí)2組均在確定妊娠后進(jìn)行雌二醇、孕酮及人絨毛膜促性腺激素測(cè)定，孕酮<20 ng/mL時(shí)給予地屈孕酮10 mg/次，2次/d行黃體支持治療。直到妊娠12周時(shí)，對(duì)孕婦及胎兒進(jìn)行詳細(xì)檢查，并檢測(cè)患者體內(nèi)Th1、Th1細(xì)胞因子變化情況與健康組進(jìn)行比較。

1.3觀(guān)察指標(biāo)對(duì)照組與觀(guān)察組患者服藥前后行B超檢查，記錄胎囊的大小、形態(tài)，隨后每2周檢查1次，療程結(jié)束后復(fù)查隨訪(fǎng)觀(guān)察孕婦的陰道出血等癥狀，詳細(xì)記錄，評(píng)定臨床療效。治療前后對(duì)患者體內(nèi)Th1、Th1細(xì)胞因子變化情況進(jìn)行檢測(cè)，Th1型細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-12等，Th1型細(xì)胞因子主要包括IL-4、IL-10等。對(duì)照組和觀(guān)察組患者于治療前后、健康組于體檢時(shí)分別于肘靜脈處抽取2 mL靜脈血，分離血清，于-20 ℃冰箱冷凍，應(yīng)用深圳晶美生物制品公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)治愈：陰道出血消失，胎兒穩(wěn)定，其他臨床癥狀消失，B超檢查胎心、胎囊均與妊娠時(shí)間相符，妊娠成功；好轉(zhuǎn)：陰道出血減少，其他臨床癥狀改善，臨床檢查顯示為正常妊娠；失?。宏幍莱鲅恢股踔涟l(fā)生流產(chǎn)或是胎兒死亡[4]?？傆行?(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間比較采用t或2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較觀(guān)察組治愈率、總有效率明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　對(duì)照組與觀(guān)察組治療后臨床療效比較　　例(%)

2.2Th1、Th1細(xì)胞因子變化情況比較對(duì)照組和觀(guān)察組患者治療前IL-2和IL-12較健康組明顯升高(P均<0.05)，而IL-4和IL-10則較健康組明顯降低(P均<0.05)；治療后2組患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10含量均有所改善(P均<0.05)，觀(guān)察組患者的改善程度明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，觀(guān)察組患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10含量與健康組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，對(duì)照組IL-2和IL-12含量仍明顯高于健康組(P均<0.05)，IL-4和IL-10仍明顯低于健康組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

3討論

URSA是臨床較為難治的不育癥，給許多家庭帶來(lái)嚴(yán)重的影響。孕婦在正常妊娠時(shí)，胚胎是作為半同種異體移植物而存在，不會(huì)被母體內(nèi)的免疫系統(tǒng)所排斥，只是能引發(fā)免疫耐受而已，但當(dāng)這種母體-胚胎的免疫耐受機(jī)制發(fā)生紊亂時(shí)，胚胎將會(huì)因免疫打擊發(fā)生流產(chǎn)[5]。URSA多發(fā)于早孕期，原因不明，隨著不斷的深入研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者與母體-胚胎免疫耐受機(jī)制出現(xiàn)紊亂有關(guān)，對(duì)URSA患者給予主動(dòng)免疫治療，能改善母體-胚胎免疫耐受機(jī)制紊亂，妊娠成功。根據(jù)目前的研究認(rèn)為，CD4+Th輔助細(xì)胞在母體-胚胎免疫耐受過(guò)程中有重要作用[6]。CD4+Th細(xì)胞可分為T(mén)h1和Th1兩個(gè)亞群，其中又包括許多小的種類(lèi)、具有不同的功能。Th1能分泌IL-2、IL-12等，主要介導(dǎo)機(jī)體的免疫應(yīng)答；Th1包括IL-4、IL-10等，對(duì)免疫耐受的形式有重要作用，兩者在機(jī)體內(nèi)處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)[7]。Th1細(xì)胞因子是胚胎著床、胚胎發(fā)育、胎兒生存以及細(xì)胞生長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素，而Th1細(xì)胞因子可使Th1細(xì)胞因子介導(dǎo)激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞的應(yīng)答抑制，從而預(yù)防Th1細(xì)胞因子對(duì)胎兒的損害，促使妊娠成功[8-9]。

表2　對(duì)照組與觀(guān)察組治療前后與健康組Th1、Th1細(xì)胞因子變化情況±s，ng/L)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05；③與健康組比較,P<0.05。

淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療是在1981年由貝爾和泰勒共同研發(fā)創(chuàng)立的，該方法采用丈夫的淋巴細(xì)胞做主動(dòng)免疫治療，可以對(duì)孕婦的體液免疫系統(tǒng)產(chǎn)生刺激從而釋放封閉性抗體，同時(shí)還能對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)起到保護(hù)作用，對(duì)維持胎兒和孕婦的免疫平衡有重要作用[9-10]。壽胎丸是補(bǔ)腎安胎的常用藥方，能夠起到益腎健脾扶正的作用。其中包含的菟絲子能補(bǔ)肝腎、益精髓，是治療“婦人流產(chǎn)”、滋陰通絡(luò)的上品藥物；桑寄生能養(yǎng)血、強(qiáng)筋骨，維持胎氣強(qiáng)壯；續(xù)斷則補(bǔ)肝腎，可固沖任二脈；阿膠是補(bǔ)血的首選，血脈安付則可養(yǎng)胎安胎[11-12]。且壽胎丸對(duì)免疫調(diào)節(jié)，改善患者的生育功能、宮內(nèi)環(huán)境也有積極作用，與淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療相輔相成，可大幅度提高臨床治愈率，提高療效[13]。 本研究結(jié)果表明，治療前觀(guān)察組與對(duì)照組患者的Th1細(xì)胞因子明顯升高，Th1細(xì)胞因子明顯降低，這說(shuō)明URSA患者體內(nèi)的Th1/Th1細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡被打破，趨于Th1型細(xì)胞因子，這與許多學(xué)者的研究結(jié)果相符[14]。用藥療程結(jié)束后，觀(guān)察組患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10改善程度明顯高于對(duì)照組，對(duì)照組治療后IL-2和IL-12含量仍明顯高于健康組，IL-4和IL-10含量仍明顯低于健康組，這說(shuō)明用藥治療后患者Th1/Th1細(xì)胞因子平衡逐漸向Th1移動(dòng)，以達(dá)到新的平衡，保證妊娠成功。觀(guān)察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合的手段優(yōu)于單純的西醫(yī)治療。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合法治療URSA可對(duì)母體-胎兒內(nèi)分泌以及免疫網(wǎng)絡(luò)相互應(yīng)答起到重要的調(diào)節(jié)作用，能維持患者體內(nèi)的Th1/Th1細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡，以起到保胎作用，促使妊娠成功。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉新玉，黃長(zhǎng)盛，羅頌平. 60例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中藥安胎治療的療效觀(guān)察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22(14)：1485-1486

[2]謝曉芳，張艷，宋成鳳，等. 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子與細(xì)胞因子在原因不明早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者血清和蛻膜中的表達(dá)及意義[J]. 中國(guó)生育健康雜志，2012，23(3)：187-190

[3]秦衛(wèi)兵，楊寧，崔蓉，等. 原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血Th17和Treg細(xì)胞頻率及其細(xì)胞因子水平變化[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(14)：2513-2515

[4]沈茜，張弘，高愛(ài)華，等. 原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血中Th1/Th1型細(xì)胞因子水平的研究[J]. 生殖與避孕，2013，33(9)：591-595

[5]劉影，張文真，張素娥，等. 原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜組織中Th1/Th1比率與B7-1、B7-2的相關(guān)性[J]. 中國(guó)婦幼保健，2008，23(32)：4606-4608

[6]伍金華，謝志威，車(chē)小群，等. 原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血PD-1、Th1/Th1型細(xì)胞因子水平測(cè)定及其相關(guān)性研究[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8(9)：1-4

[7]van der Merwe M，Abdelsamed HA，Seth A，et al. Recipient myeloid derived immunomodulatory cells induce PD-l ligand-dependent donor CD4+Foxp3+regulatory T cell proliferation and donor-recipient immune tolerance after murine nonmyeloablative bone marrow transplantation[J]. J hnmunol， 2013，191(11)：5764-5776

[8]王力，聞姬，韓彩艷. 壽胎丸調(diào)節(jié)原因不明復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者免疫失衡機(jī)制[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，35(11)：781-785

[9]王革新，魏偉周，黃丙坤. 中西醫(yī)結(jié)合治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者Th1/Th1細(xì)胞因子水平的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28(8)：1701-1702

[10] 董瑞英，史桂芝，許燕雪，等. 不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者主動(dòng)免疫治療前后Th1/Th1型細(xì)胞因子水平的變化[J]. 上海免疫學(xué)雜志，2003，23(6)：410-413

[11] 丘春東，孔曉玲. 壽胎丸治療免疫因素所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)68例的臨床觀(guān)察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9(19)：309

[12] 王力，聞姬，韓彩艷. 壽胎丸調(diào)節(jié)原因不明復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者免疫失衡機(jī)制[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，35(11)：781-785

[13] 彭莉，賴(lài)楠楠，王東梅，等. 補(bǔ)腎固沖方逆轉(zhuǎn)Th1/Th1亞群失衡治療URSA作用與機(jī)制研究[J]. 中國(guó)免疫學(xué)雜志，2014，30(10)：1334-1338

[14] Ng SC，Gilman-Sachs A，Thaker P，et al. Expression of intracellular Th1 and Th1 cytokines in women with recurrent spontaneous abortion, implantation failures after IVF/ET or normal pregnancy[J]. Am J Reprod Immunol，2002，48(2)：77-86

[收稿日期]2015-09-21

[中圖分類(lèi)號(hào)]R714.21

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)14-1526-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.015