耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌感染患者的臨床分析

杭　欣, 張　波

(1安徽醫(yī)科大學空軍臨床學院呼吸內(nèi)科，北京　100142； 2空軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科； *通訊作者,E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

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耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌感染患者的臨床分析

杭欣1, 張波2*

(1安徽醫(yī)科大學空軍臨床學院呼吸內(nèi)科，北京100142；2空軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科；*通訊作者,E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

摘要：目的本文旨在研究耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia,CRKP)患者臨床特征。方法回顧分析我院CRKP患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室及診療經(jīng)過。結(jié)果分離出感染CRKP患者共56例，男40例，女16例，年齡范圍12-98歲，中位年齡66.5歲，免疫抑制患者中CRKP發(fā)病率較高，53例(94.6%)患者有發(fā)熱，伴有咳嗽者31例(55.4%)，呼吸困難者20例(35.7%)。影像學表現(xiàn)無明顯特異性，治療以聯(lián)合用藥為主，治愈34例，死亡22例。結(jié)論CRKP患者預后不佳，好發(fā)于免疫抑制患者，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，結(jié)合易感因素和抗生素的使用，實行早期診斷和規(guī)范抗生素治療，從而改善預后。

關(guān)鍵詞：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌;感染;臨床分析

碳青霉烯類抗生素長期以來被認為是治療肺炎克雷伯菌感染的推薦用藥。但是由于近年來，越來越多的侵襲性醫(yī)療操作和不規(guī)范的抗生素使用，均導致了肺炎克雷伯的耐藥性增加。耐碳青霉烯的肺炎克雷伯桿菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP)有較高的死亡率和發(fā)病率，已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)，威脅住院患者預后的主要因素[1]。耐碳青霉烯類藥物對臨床上多數(shù)的抗生素呈較高的耐藥率，這些抗藥病原體所導致的感染對臨床來說是新的挑戰(zhàn)。現(xiàn)對我院耐碳青霉烯肺炎克雷伯患者的臨床特點及相關(guān)因素進行回顧性分析,為降低CRKP防控提供依據(jù)，指導臨床用藥，以降低院內(nèi)感染的發(fā)生率和病死率。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧性調(diào)查我院2013-01～2015-06各科住院患者的痰液、血液、膽汁等臨床細菌標本檢驗結(jié)果，共分離到肺炎克雷伯桿菌644株，104株耐碳青霉烯藥物肺炎克雷伯菌。其中，痰液標本74個，全血標本5個，尿液標本5個，膽汁標本5個，創(chuàng)面分泌3個，灌洗液3個，其他類型標本9個。該批分離株中，涉及感染CRKP患者56例，收集56例患者的臨床資料。

1.2納入標準

CRKP患者符合以下標準：①住院病人；②年齡不限；③臨床資料完整；④CRKP參照《2012年美國疾病預防控制中心耐碳青霉烯類腸桿菌控制指南》：藥敏試驗至少對厄他培南、美羅培南或亞胺培南其中之一不敏感，且對頭孢曲松、頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥的肺炎克雷伯。

1.3細菌培養(yǎng)鑒定和藥物敏感試驗

細菌分離培養(yǎng)按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》，采用法國生物梅里埃公司VITEK 2 Compact全自動細菌分析儀鑒定菌種，藥敏實驗按美國國家和臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)推薦的紙片擴散法，部分采用瓊脂稀釋法測定最小抑菌濃度。結(jié)果參照CLSI2013標準判讀[2]。

1.4方法

對56例感染CRKP患者的基礎(chǔ)疾病、宿主因素、臨床癥狀、輔助檢查和治療及轉(zhuǎn)歸進行回顧性分析。

三、綜上所述，貴州省目前正在大力發(fā)展自身農(nóng)機化技術(shù)，希望從政策到技術(shù)全面提高農(nóng)機管理優(yōu)化水平，保證省內(nèi)農(nóng)業(yè)化發(fā)展的有序性與高效率。本文所提出的多點農(nóng)機化發(fā)展優(yōu)化方法希望為貴州地區(qū)所用，以達到快速縮短南北差距，強化省內(nèi)農(nóng)業(yè)科技發(fā)展的最終目標。

2結(jié)果

2.1一般資料

56例CRKP患者中，男40例，占71.4%，女16例，占28.6%，年齡范圍12-98歲，中位年齡：66.5歲，平均年齡(63.38±21.98)歲。

2.2基礎(chǔ)疾病

56例CRKP患者基礎(chǔ)疾病及構(gòu)成比見表1。

表1CRKP患者56例基礎(chǔ)疾病的分布

Table 1The underlying diseases of 56 CRKP patients

基礎(chǔ)疾病例數(shù)百分比(%)支氣管哮喘11.8慢性阻塞性肺疾病35.4糖尿病2542.9慢性腎功能不全1317.9慢性肝功能不全2542.9慢性心功能不全2850.0免疫抑制3562.5

免疫抑制包括惡性腫瘤放化療后、脾切除術(shù)后、長期使用免疫抑制劑或/和激素(療程至少6個月)，骨髓移植術(shù)后支氣管哮喘者1例，長期吸入激素治療，慢性阻塞性肺部疾病3例，在長期的治療過程中多次使用廣譜抗生素，靜脈及霧化吸入激素；糖尿病者25例，10例血糖控制良好，15例血糖控制不佳，其中3例合并糖尿病腎病，1例合并糖尿病足；13例慢性腎功能不全，3例患者行透析治療。免疫抑制患者中，1例脾切除術(shù)，20例惡性腫瘤患者，行腫瘤切除術(shù)或放化療，腫瘤引起慢性腎功能不全者4例；5例白血病患者，1例行骨髓移植手術(shù)，術(shù)后常規(guī)化療，長期口服免疫抑制劑，其余行常規(guī)化療，引起慢性腎功能不全者1例；1例骨髓增生異常綜合癥患者，行骨髓移植，術(shù)后常規(guī)化療。

2.3宿主因素

CRKP患者從住院到確診病原菌感染，有較長的住院史(4-499 d，平均109.3 d)，總住院時間長(24-529 d，102.2±111.4 d)，其中入住重癥監(jiān)護室(ICU)23例(41.1%)，行氣管鏡檢查25例(44.6%)，平均住院(86.5±91.4)d;有30例(53.6%)有留置中心靜脈導管,平均住院(65.8±86.7)d;有20例(35.7%)使用有創(chuàng)機械通氣，平均住院(96.0±111.9)d;有8例(14.3%)患者接受過血液凈化治療。

2.4臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)無特異性，發(fā)病急驟，有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，偶有胸痛等癥狀。發(fā)熱發(fā)生率為94.6%，發(fā)熱持續(xù)不規(guī)則，常有氣急、呼吸困難、發(fā)紺。咳嗽發(fā)生率55.4%，痰多黏稠，患者免疫低下，不易咳出，痰液可為深棕色和深褐色，少量呈磚紅色；呼吸困難35.7%；胸痛為8.9%。嚴重者可有黃疸、譫妄、全身衰竭而發(fā)生休克、呼吸衰竭?？刹l(fā)膿胸、敗血癥、膿毒血癥等，病死率39.3%，其中死于感染性休克6例(27.3%)，呼吸循環(huán)衰竭3例(13.6%)，重癥肺炎、多臟器功能衰竭1例(4.5%)。

2.5輔助檢查

血常規(guī)：白細胞(0.1-26)×109/L，平均：(10.9±4.2)×109/L，嗜中性粒細胞百分比(78.0±14.3)%，嗜中性粒細胞絕對值(8.2±3.7)×109/L，56例CRKP患者中35例(62.5%)患者外周血白細胞數(shù)增高，單純嗜中性粒細胞比例增高者5例(8.9%)；而外周血白細胞降低者2例(3.6%)，外周血常規(guī)指標正常者14例(25%)。

C反應(yīng)蛋白(CRP)：2-180 mg/L，平均(43.2±45.0)mg/L，其中53例(94.6%)CRP>10 mg/L；有22例(39.3%)患者檢測了降鈣素原(PCT)，范圍：0.034-102 ng/ml，有9例(16.1%)患者PCT>0.5 ng/ml。

影像學無明顯特異性，胸片提示：雙肺病變多見，主要表現(xiàn)為：兩肺紋理增多、結(jié)構(gòu)紊亂者28例；兩肺散在斑點、斑片狀密度增高影10例；8例患者單側(cè)肺野受累可見斑片狀高密度影，左右肺葉無明顯差異，以上葉受累為主；部分受累肺段可見小葉間隔增厚、呈網(wǎng)格狀；2例患者呈多發(fā)片狀、結(jié)節(jié)狀浸潤影，以胸膜下為主，合并單側(cè)膿胸者1例；胸片無明顯異常改變者1例。

2.6治療及轉(zhuǎn)歸

56例患者均接受了抗生素治療。治愈34例，死亡22例。在臨床治愈的34例患者中，19例選擇了兩藥聯(lián)合治療，7例選擇了氨基糖苷類藥物聯(lián)合喹諾酮類藥物，7例選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合喹諾酮類，2例選擇三代頭孢聯(lián)合氨基糖苷類藥物，3例選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合糖肽類藥物；9例患者采用單一用藥，7例患者選擇了單用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療，1例采用拉氧頭孢治療，1例患者細菌學培養(yǎng)陽性后，仍延續(xù)采用碳青霉烯類抗生素，病情好轉(zhuǎn)；2例病人選用替加環(huán)素治療，病情平穩(wěn)后，調(diào)整為單用氨基糖苷類藥物治療；5例患者選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合糖肽類和氨基糖苷類藥物治療，病情好轉(zhuǎn)后，4例患者的抗生素調(diào)整為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合喹諾酮類藥物，1例調(diào)整為米諾環(huán)素口服治療，后治愈出院。在CRKP患者應(yīng)用抗生素基礎(chǔ)上，16例(28.6%)因持續(xù)高熱不退而聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素[地塞米松0.1-0.25 mg/(kg·d)]靜滴，療程3-5 d，用藥后患者體溫于24 h內(nèi)降至正常，未見不良反應(yīng)。

22例死亡患者中，1例患者因重癥肺炎合并多臟器功能衰竭，雖經(jīng)積極的氣管插管等搶救治療，但患者家屬最終放棄搶救而死亡；其余21患者在發(fā)病后或迅速出現(xiàn)了急性呼吸衰竭、或者治療過程中出現(xiàn)了呼吸、循環(huán)及多臟器功能衰竭，給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸和血液凈化治療，選擇抗生素聯(lián)合治療，但最終死亡。22例死亡患者中，惡性腫瘤放化療后8例，糖尿病腎病2例，慢性腎功能不全者5例，白血病化療后2例，感染性休克者5例。

3討論

肺炎克雷伯桿菌是屬于革蘭陰性腸桿菌科細菌，是社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染的重要條件致病菌，碳青霉烯類抗生素是治療肺炎克雷伯感染有效藥物。然而，近年來，不合理的抗生素應(yīng)用，以及侵襲性醫(yī)源性操作，導致了肺炎克雷伯的耐藥性增加。CRKP感染引起不斷增長的感染率，是影響世界公共衛(wèi)生重要的挑戰(zhàn)[3]。

2013年我院分離出肺炎克雷伯菌289株，其中CRKP 39株，檢出率13.5%；2014年分離出肺炎克雷伯菌287株，CRKP 35株，檢出率12.2%；2015年1-6月，分離172例肺炎克雷伯菌株，其中CRKP 30株，檢出率17.4%。肺炎克雷伯感染較高，耐藥率均高于中國耐藥檢測網(wǎng)CHINE水平[4]。通過對56例感染CRKP患者的分析可以看出，CRKP患者合并多種基礎(chǔ)疾病，患有慢性心功能不全、糖尿病、免疫抑制等患者中發(fā)病率較高。這些患者中，惡性腫瘤放化療后、白血病化療后、骨髓移植術(shù)后長期服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑應(yīng)用都是較為常見的高危因素。Schechner等[5]調(diào)查了院內(nèi)502名CRKP攜帶者，發(fā)現(xiàn)其中44人出現(xiàn)了臨床病原學培養(yǎng)陽性，38人則出現(xiàn)了臨床感染征象，誘發(fā)臨床感染的危險因素包括：入住重癥監(jiān)護室，留置中心靜脈導管，接受抗生素的治療和糖尿病。CRKP在世界各地出現(xiàn)和廣泛的傳播，督促人們加強對免疫低下的高危人群的監(jiān)控[6]。

CRKP患者好發(fā)于高齡(>65歲)、長時間住院和伴有侵襲性操作的患者[7]。本次研究56名患者中，65歲以上的患者占57.2%，高齡患者機體的免疫功能低下，極易受外圍病原菌的侵襲，容易導致多重感染。住院時間的延長，提供了內(nèi)源性和外源性細菌侵入和定植的機會。氣管鏡檢查、中心靜脈置管術(shù)，有創(chuàng)機械通氣和血液凈化治療均屬于侵襲性操作，破壞了機體的天然屏障，導致機體內(nèi)部與外界相通，有時也作為“通道”，使皮膚和黏膜表面病原體進入深部組織，使病原體易于侵入機體，引起相應(yīng)感染。故患者住院時間和侵襲性操作是引起CRKP感染的高危因素。

感染CRKP患者，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，本文患者一般有如下特點：①該類患者以發(fā)熱為主要表現(xiàn)；②有不同程度的咳嗽、咳痰，部分患者以呼吸困難和胸痛為主；③并發(fā)癥較多，可導致膿胸、敗血癥等，預后不佳，死亡率較高；④大多數(shù)患者的外周血包細胞計數(shù)增高，也有部分患者血常規(guī)無明顯異常；⑤影像學多以兩側(cè)肺葉受累多見。

本文中CRKP患者多采用聯(lián)合治療，常見聯(lián)合用藥為氨基糖苷類藥物聯(lián)合喹諾酮類藥物、或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合喹諾酮類等，病情嚴重者采用替加環(huán)素治療。目前，CRKP通常對多種抗菌藥物都有較高的耐藥情況，國外研究者認為，對CRKP的治療應(yīng)采用多黏菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類及磷霉素等藥物，但這些藥物往往副作用較多，其臨床有效性目前尚不明確，因此未被廣泛應(yīng)用于臨床[8]。FDA明確指出，不建議替加環(huán)素用于治療醫(yī)院獲得性肺炎；但我國《2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》提出：若肺炎克雷伯菌產(chǎn)生碳青霉烯酶時，可選用替加環(huán)素。但目前，國內(nèi)尚未有大樣本的臨床試驗對該藥的療效加以證實。多黏菌素也可應(yīng)用于CRKP患者治療，Tzouvelekis等[9]通過比較單用多黏菌素和多黏菌素聯(lián)合用藥治療CRKP患者的預后，提示聯(lián)合用藥會減弱抗菌活性；但是也有研究表示：臨床聯(lián)合用藥可以有協(xié)同作用，改善患者預后[10]。但是目前，國內(nèi)尚無臨床試驗對這兩種藥物治療CRKP的療效加以證實。臨床治療應(yīng)規(guī)范使用廣譜抗生素，實施目標治療，避免不規(guī)范的抗生素治療，可以改善患者的預后[11]。

CRKP患者病情較重，基礎(chǔ)疾病較多，病情復雜；住院時間長，合并侵襲性操作，易造成交叉感染和多重感染；臨床表現(xiàn)不典型，診斷主要參考微生物證據(jù)和藥敏實驗，治療主要以經(jīng)驗治療為主。對于CRKP感染患者，應(yīng)盡早行目標治療，減少抗生素不規(guī)范使用和不必要的侵襲性操作，縮短患者的住院時間，改善患者預后。

參考文獻：

[1]Souli M，Galani I，Antoniadou A，etal.An outbreak of infection due to beta-Lactamase Klebsiella pneumoniae carbapenemase 2-producing K.pneumoniae in a Greek university hospital:molecular characterization,epidemiology,and outcomes[J].Clin Infect Dis，2010，50: 364-373.

[2]M100-S23，Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;twenty-third informational supplement[S].Wayne，PA：NCCLS,CLSI document，2013.

[3]Munoz-Price LS，Poirel L,Bonomo RA，etal.Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumonia carbapenemases[J].Lancet Infect Dis，2013，13:785-796.

[4]管婧，卓超，蘇丹虹，等.2012年中國CHINET克雷伯菌屬細菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染化療雜志，2014，14(5):398-404.

[5]Schechner V，Kotlovsky T，Kazma M，etal.Asymptomatic rectal carriage of blakpc producing carbapenem-resistant enterobacteriaceae:who is prone to become clinically infected[J].Clin Microbiol Infect，2013，19:451-456.

[6]Schwaber MJ，Carmeli Y.An ongoing national intervention to contain the spread of carbapenem-resistant enterobacteriaceae[J].Clin Infect Dis，2014,58:697-703.

[7]Amit S,Mishali H，Kotlovsky T，etal.Bloodstream infections among carriers of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae:etiology,incidence and predictors[J].Clin Microbiol Infect,2015，21:30-34.[8]van Duin D，Kaye KS，Neuner EA，etal.Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae:a review of treatment and outcomes[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2013，75:115-120.

[9]Tzouvelekis LS，Markogiannakis A，Psichogiouetal.Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae:an evolving crisis of global dimensions[J].Clin Microbiol Rev，2012,25:682-707.

[10]Tumbarello M，Viale P，Viscoli C，etal.Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K.pneumoniae:importance of combination therapy[J].Clin Infect Dis，2012,55:943-950.

[11]Mouloudi E,Massa E,Papadopoulos S,etal.Bloodstream infections caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae among intensive care unit patients after orthotopic liver transplantation:risk factors for infection and impactof resistance on outcomes[J].Transplant Proc,2014,46:3216-3218.

Clinical characteristics of patients with infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia

HANG Xin1, ZHANG Bo2*

(1DepartmentofRespiratoryMedicine,AirForceClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,Beijing100142,China;2DepartmentofRespiratoryMedicine,GeneralHospitalofAirForce;*Correspondingauthor,E-mail:zhangbohuxi@sina.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the clinical characteristics of patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia(CRKP) infection. MethodsThe clinical features, laboratory manifestations, the diagnosis and treatment of patients with CRKP infection from January 2013 to June 2015 in the Air Force Clinical College of Anhui Medical University were analyzed retrospectively.ResultsTotally 56 patients were identified as CRKP infection, including 40 males and 16 females. The age of the patients was 12-98 years, and the median age was 76.5 years. Patients with immunosppression were associated with high morbidity. A total of 53 patients(94.6%) got fever. There were 31 cases(55.4%) of cough and 20 cases(35.7%) of dyspneic respiration. Imaging showed no specific characteristics. Because of drug resistance, most patients received combined therapy. As a result, 34 patients had successful response and 22 patients died during the treatment.ConclusionPatients with CRKP infection get bad outcome. The incidence is high in immunosuppression. CRKP patients have no typical clinical sighs and symptoms patients. Considering susceptible factors and the application of antibiotics, early diagnosis and appropriate therapy could improve the prognosis.

Key words:carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia;infection；clinical analysis

[收稿日期：2015-11-12]

作者簡介：杭欣，女，1990-10生，在讀碩士，E-mail:hangxinhuxi@163.com.

中圖分類號：R517.6

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)02-0138-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.008