HPV單一高危感染與多重感染對宮頸病變影響的臨床分析

陳　雪, 張　敏, 張清秀, 宋穎輝

(滄州市中心醫(yī)院婦科門診，滄州　061000； *通訊作者，E-mail：chenxuexingji@163.com)

?

HPV單一高危感染與多重感染對宮頸病變影響的臨床分析

陳雪*, 張敏, 張清秀, 宋穎輝

(滄州市中心醫(yī)院婦科門診，滄州061000；*通訊作者，E-mail：chenxuexingji@163.com)

摘要：目的探討單一高危型HPV感染與多重HPV感染對致宮頸病變的影響，以及高危各亞型HPV感染對宮頸病變影響的差異。方法收集2011-01～2013-10在滄州市中心醫(yī)院婦科門診就診的1 302例不典型鱗狀上皮細(xì)胞(ASCUS)及其以上級別的婦女，進(jìn)行陰道鏡檢查及HPV分型檢測，共784例HPV感染，包括慢性宮頸炎癥234例，CINⅠ級287例，CINⅡ-Ⅲ級248例，宮頸浸潤癌15例。分為單一HPV感染組和高低?；旌螲PV感染組，多重高危型HPV感染組，比較單一高危HPV亞型與多重高危HPV亞型感染對宮頸病變影響的差異。結(jié)果HPV感染率60.21%(784/1 302),單一高危感染比例為78.32%(614/784)，多重高危亞型HPV感染檢出率為13.14%(103/784)，高低?；旌蟻喰虷PV感染檢出率為8.54%(67/784)。HPV-16檢出率最高24.61%(193/784)。高危HPVl6，HPV56，HPV18這3個(gè)HPV亞型感染，在所有784例HPV感染中位列前三。單一高危HPV感染與多重HPV感染(多重高危與高低危混合感染)的宮頸病變相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=102.749，P<0.05)。單一高危HPV亞型感染與多重高危HPV亞型感染相比，對宮頸病變影響的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=57.628,P<0.05)；高低危混合HPV亞型感染與多重高危HPV亞型感染相比，對宮頸病變影響的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.259,P<0.05)；單純高危HPV亞型感染與高低危HPV亞型混合感染相比，對宮頸病變影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.993,P=0.050)。結(jié)論與單一高危HPV亞型相比，多重高危HPV亞型感染增加對宮頸病變程度的影響。

關(guān)鍵詞：HPV;CIN;宮頸病變

CIN反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過程，是與宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組癌前病變。HPV感染是宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)的主要病因[1]。高危型HPV病毒持續(xù)感染是子宮頸癌的主要病因，并且認(rèn)為HPV-DNA是預(yù)測婦女宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物[2]，在持續(xù)性HPV感染8-24個(gè)月后發(fā)生CIN，經(jīng)過CIN I-CINⅡ-CINⅢ的漸進(jìn)或越級發(fā)展，在8-12年后可發(fā)展為浸潤性宮頸癌[3]。目前已發(fā)現(xiàn)200多種不同HPV亞型，據(jù)報(bào)道約40種可感染生殖道，在這其中約20種與腫瘤發(fā)生有關(guān)[4]。持續(xù)性高危型HPV感染是宮頸癌及其癌前病變發(fā)生的必要條件。Munoz等[5]發(fā)現(xiàn)，90%以上的宮頸癌伴有HPV感染。由于不同亞型HPV編碼外殼蛋白的基因變異很大，不同HPV亞型之間基本上沒有交叉保護(hù)抗體，易造成不同高危型HPV的多重感染或交叉感染。多重HPV感染是否會增加、促進(jìn)宮頸病變的發(fā)生及發(fā)展一直是眾多學(xué)者們關(guān)注的問題。本研究分析單一高危型HPV感染與多重HPV感染所導(dǎo)致的宮頸病變，以及高危各亞型HPV對宮頸病變影響，以探討多重HPV感染對宮頸病變影響。

1對象與方法

1.1研究對象

將2011-01～2013-10在滄州市中心醫(yī)院婦科門診就診的1 302例不典型鱗狀上皮細(xì)胞及其以上級別的婦女，進(jìn)行陰道鏡檢查及HPV檢測，其中784例高危HPV陽性，年齡20-65歲，所有研究對象均除外妊娠和急性生殖道炎癥。

1.2研究方法

1.2.1檢測試劑與儀器5%冰醋酸溶液、5%盧戈液、電子陰道鏡(華萊士-PENTASCOPE)，液基細(xì)胞學(xué)專用系統(tǒng)，采用中國凱普生物科技有限公司系統(tǒng)檢測設(shè)備，共檢測15種高危HPV。

1.2.2HPV標(biāo)本采集及處理試驗(yàn)檢測婦女就診前3 d禁沖洗陰道、陰道用藥、性生活，行常規(guī)婦科檢查，按標(biāo)準(zhǔn)方法取材，行HPV檢測。

采用中國凱普生物科技有限公司系統(tǒng)檢測設(shè)備，檢測15種高危HPV包括HPV16，18，31，33，35，39，45，5l，52，53，56，58，59，66和68，6種低危型HPV-DNA：6，11，42，43，44，81(CCP8304)。采用凱普醫(yī)用核酸分子快速雜交基因分型試劑盒作HPV-DNA檢測及分型。

1.3組織病理學(xué)檢查

以2003年WHO女性生殖器宮和乳腺腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)檢查。陰道鏡檢查由專業(yè)婦科醫(yī)師進(jìn)行檢查操作，對陰道鏡下有白色病變、鑲嵌、腺體開口、異型血管等可疑病變部位進(jìn)行定點(diǎn)活檢，進(jìn)行鏡下定位活檢，鏡下若未發(fā)現(xiàn)明顯病灶或圖像不滿意，則取宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)新鱗柱狀交界區(qū)3，6，9，12點(diǎn)，進(jìn)行宮頸多點(diǎn)活檢或行宮頸管搔刮術(shù)。由滄州市中心醫(yī)院3位婦產(chǎn)科學(xué)研究方向的病理學(xué)專家進(jìn)行閱片，作出最后的病理診斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSSl7.0統(tǒng)計(jì)軟件，將HPV及組織病理學(xué)診斷結(jié)果進(jìn)行比較分析，采用獨(dú)立的多組多分類資料的χ2檢驗(yàn)，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2結(jié)果

2.1各亞型高危HPV感染率分布

1 302例(ASCUS)及其以上級別的婦女，各型HPV感染患者共784例，在HPV感染患者中共檢測出21種亞型，其中15種高危型，6種低危型。HPV總檢出率為60.21%(784/1 302)，各亞型HPV感染在不同宮頸病變的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=102.749，P<0.05，見表1)。

根據(jù)檢測HPV的分型結(jié)果將784例HPV陽性感染分為3組：①單一高危型HPV感染組，共614例;②多重高危型HPV感染組，共103例;③高危型與低危型HPV混合感染組，共67例。

高危HPV16，HPV56，HPV18這3個(gè)HPV亞型位列所有784例HPV感染中前三，在15個(gè)單一感染HPV亞型中占31.98%(196/614)。單一HPV16感染的宮頸病變占78.40%(69/88)，其中浸潤癌占5.68%(5/88)；多重高危HPV16感染的宮頸病變79.61%(82/103)，其中浸潤癌占5.82%(6/103)。單一HPV16感染與多重高危HPV亞型感染(HPV16與其他)相比對宮頸病變的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與高低?；旌螲PV感染(HPV16和低危)對宮頸病變的影響相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2HPV感染與宮頸病變關(guān)系

高危HPV感染784例(單一感染、多重感染和混合感染)，HPV16感染共193例(24.61%)，HPV16檢出率最高。

2.2.1HPV單一感染與宮頸病變關(guān)系單一感染檢出率(由高及低)的亞型：HPV16，HPV56，HPV18，HPV51，HPV52，HPV53，HPV35，HPV31，HPV39，HPV45，HPV66，HPV33，HPV58，HPV68單一高危HPV亞型中宮頸癌8例分別為：5例HPV16，3例HPV18。

表1各亞型高危HPV感染率分布情況例(%)

Table 1The incidence of cervical lesions in different types of HPV infectioncases(%)

HPV型別炎癥CINⅠCINⅡ-CINⅢ浸潤癌合計(jì)單一高危HPV感染202(32.90)210(34.20)194(1.60) 8(1.30)614(78.32) HPV1619(2.42)33(4.21)31(3.95)5(0.64)88(11.22) HPV1816(2.04)15(1.91)17(2.17)3(0.38)51(6.51) HPV3111(1.40)17(2.17)8(1.02)0(0) 36(4.59) HPV3311(1.40)10(0.78)7(0.89)0(0) 28(3.57) HPV3521(2.68)6(0.77)11(1.40)0(0) 38(4.85) HPV3917(2.17)7(0.89)11(1.40)0(0) 35(4.46) HPV4510(0.78)16(2.04)8(1.02)0(0) 34(4.34) HPV518(1.02)18(2.30)21(2.68)0(0) 47(6.00) HPV5215(1.91)15(1.91)16(2.04)0(0) 46(5.87) HPV539(1.15)11(1.40)21(2.68)0(0) 41(5.23) HPV5621(2.68)25(3.19)11(1.40)0(0) 57(7.27) HPV5813(1.66)7(0.89)7(0.89)0(0) 27(3.44) HPV5911(1.40)15(1.91)6(0.77)0(0) 32(4.08) HPV6613(1.66)5(0.64)12(1.53)0(0) 30(3.83) HPV687(0.89)10(0.78)7(0.89)0(0) 24(3.06)多重高危HPV感染21(2.68)47(3.70)29(3.20)6(0.76)103(13.14) HPV16和其他14(1.79)27(3.44)19(2.42)5(0.64)65(8.29) 除外HPV16其他多重高危7(0.89)20(0.26)10(0.78)1(0.12)38(4.85)高低?；旌螲PV感染11(1.41)30(3.82)25(3.19)1(0.12)67(8.54) HPV16和低危6(0.77)19(2.42)14(1.79)1(0.12)40(5.10) 除外HPV16其他高危和低危5(0.64)11(1.40)11(1.40)0(0) 27(3.44)合計(jì)234(29.85)287(36.61) 248(31.51)15(1.91)784(100)

2.2.2HPV多重感染與宮頸病變關(guān)系多重HPV感染170例占21.68%，多重高危亞型HPV感染檢出率為13.14%，高低?；旌蟻喰虷PV感染檢出率為8.54%，HPV16在多重感染中占61.67%；多重高危HPV感染103例，炎癥14.07%，CINⅠ45.63%，CINⅡ-Ⅲ28.16%，浸潤癌5.83%；高低?；旌螲PV感染67例，炎癥12.64%，CINⅠ44.48%，CINⅡ-Ⅲ24.27%，浸潤癌0.97%。多重高危HPV感染率在炎癥、CIN級別及浸潤癌中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高低危混合HPV感染率在炎癥、CIN級別及浸潤癌中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

多重HPV亞型中宮頸癌7例,其中6例HPV16感染；3例其余型HPV感染。

2.2.3單一高危型HPV感染與非單一高危HPV感染(多重高危HPV及高低?；旌螲PV)對宮頸病變的影響單一高危HPV亞型感染比較與多重高危HPV亞型感染對宮頸病變影響的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=57.628,P<0.05)；多重高危HPV亞型感染與高低?；旌螲PV亞型感染對宮頸病變影響的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.259,P<0.05)；單一高危HPV亞型感染與高低危混合HPV亞型感染對宮頸病變影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.993,P=0.050，見表2)。

表2單一高危型HPV感染與多重高危HPV感染及高低?；旌螲PV感染對宮頸病變影響的組間比較例(%)

Table 2Incidence of cervical lesions in single high risk-HPV infection,multiple high risk-HPV infection,high and low risk-HPV infection groupscases(%)

組別n炎癥CINⅠCINⅡ-Ⅲ浸潤癌χ2P①單一高危HPV感染614202(32.90)210(34.20)194(31.60)8(1.30)57.628*0.000*②多重高危HPV感染10321(24.27)47(45.63)29(28.16)6(5.83)9.259△0.026△③高低危混合HPV感染6711(16.42)30(44.48)25(24.27)1(0.97)7.793☆0.050☆

“*”表示①與②相比；“△”表示②與③相比；“☆”表示①與③相比

3討論

Sandri等[9]發(fā)現(xiàn)，HPV基因型與宮頸病變程度明顯相關(guān)，不同的HPV亞型感染，其致病性存在差異。本研究結(jié)果顯示高危HPV16，HPV56，HPV18這3個(gè)HPV亞型感染，在所有784例HPV感染中位列前三，HPV16感染率最高(12.16%，64/526)，其次HPV56感染率為8.80%(57/614)。在784例HPV感染中單一高危感染比例為78.32%，多重感染比例為21.68%，在HPV陽性的不同程度宮頸病變以單一感染為主，這與唐霄等[7]研究相一致；在所有單一高危感染病例中，單一HPV16感染的宮頸病變占78.40%(69/88)，其中浸潤癌占5.68%(5/88)；多重高危HPV16感染的宮頸病變占79.61%(82/103)，其中浸潤癌占5.82%(6/103)。宮頸高級別病變中以HPV16感染率最高，提示HPVl6感染與宮頸高級別病變密切相關(guān)，這與許雪等[10]研究相一致。

有學(xué)者[5]認(rèn)為，HPV多重感染并不增加宮頸癌的發(fā)生，HPV感染的型別數(shù)與宮頸病變的級別無關(guān)。有的學(xué)者[6]認(rèn)為，HPV的多重感染出現(xiàn)持續(xù)性感染的危險(xiǎn)性更大，而HPV的持續(xù)感染是宮頸病變發(fā)生的直接原因，認(rèn)為多重感染易導(dǎo)致宮頸病變。本研究結(jié)果與后者觀點(diǎn)較為一致。在HPV陽性的宮頸病變中，單一高危感染在CINⅠ和CINⅡ-Ⅲ中占65.80%，宮頸浸潤癌1.30%，多重高危HPV感染在CINⅠ和CINⅡ-Ⅲ中占73.79%，宮頸浸潤癌5.83%，兩者相比對宮頸病變影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；單一HPV16感染的宮頸病變占78.40%(浸潤癌占5.68%)，多重高危HPV16感染的宮頸病變占78.46%(浸潤癌占7.69%)，單一HPVl6與多重HPV亞型感染(HPV16與其他)對宮頸病變的影響相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這提示多重HPV16感染與單一HPV16感染相比，多重高危感染會增加對宮頸病變的影響。這在一定程度上可說明多重高危HPV感染較單一高危HPV感染可以促進(jìn)宮頸病變的發(fā)展，但具體機(jī)制尚待更多深入的研究。

Leesa等[8]研究多重HPV感染與宮頸癌的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，單一HPV感染使宮頸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加19.9倍，而多重HPV感染則使該風(fēng)險(xiǎn)增加31.8倍。在本研究中單一高危HPV亞型感染與多重高危HPV亞型感染對宮頸病變的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=57.628,P<0.05)；多重高危HPV亞型感染與高低?；旌细呶PV亞型感染對宮頸病變的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.259,P<0.05)。本研究中比較高低危混合感染與單純高危感染對宮頸病變的影響，兩者差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芤?yàn)榈臀PV亞型多引起生殖道、肛周皮膚和陰道下部的外生殖器濕疣類病變、扁平濕疣類病變和CIN Ⅰ，很少引起高級宮頸病變。

目前多重高危HPV感染對宮頸病變的影響尚無一致性的結(jié)論，還應(yīng)進(jìn)行長時(shí)間、深入、大樣本量以及多個(gè)地區(qū)的探討研究。另外，對于宮頸多重高危HPV感染的轉(zhuǎn)歸、預(yù)后以及治療后的隨訪篩查等還應(yīng)做進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Sigstad E,Lie AK,Luostarinen T,etal．A prospective study of the relationship between prediagnostic human papillomavirus seropositivity and HPV DNA in subsequent cervical carcinomas[J]．Br J Cancer，2002，87(2)：175-180．

[2]Nadarzynskit T,Waller J,Robb KA,etal.Perceived risk of cervical cancer among pre-screening age women(18-24 years):the impact of information about cervical cancer risk factors and the causal role of HPV[J].Sex Transm Infect,2012,19(4):652-675.

[3]Bello BD，Spinillo A，Alberizzi P,etal．Cervical infections by multiple human papillomavirus(HPV) genotypes：prevalence and impact on the risk of precancerous epithelial lesions[J]．J Med Virol,2009,81：703-712．

[4]Bosch FX,Lorincz A,Mufloz N,etal．The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer[J]．J Clin Pathol，2002，55(4)：244-265．

[5]Munoz N,Bosch FX,de Sanjose S,etal．Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J]．N Engl J Med，2003，348(6)：518-527．

[6]Ho GY,Bierman R,Beardsley L,etal．Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women[J]．N Engl J Med，1998，338(7)：423-428．

[7]唐霄，楊帆，何英，等，人乳頭瘤病毒基因亞型分布及與宮頸病變關(guān)系分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2013，29(4)：302-305.

[8]Lee SA，Kang D，Seo SS，etal．Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPV DNA chip[J]．Cancer Lett,2003，198(2)：187-192．

[9]Sandri M T,Riggio D,Salvatici M,etal．Typing of human papillomavirus in women with cervical lesions：prevalence and distribution of different genotypes[J]．J Med Virol,2009，81(2)：271-277．

[10]許雪，張杰，武景波，等，宮頸上皮內(nèi)瘤變與人類乳頭瘤病毒不同亞型感染的關(guān)系[J]．腫瘤，2011，31(4)：364-368.

Influence of single and multiple high risk HPV genotype infection on cervical lesion

CHEN Xue*, ZHANG Min, ZHANG Qingxiu, SONG Yinghui

(DepartmentofGynecology,CangzhouCentralHospital,Cangzhou061000,China;*Correspondingauthor,E-mail：chenxuexingji@163.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the effects of single and multiple high risk HPV genotype infection on cervical lesion.MethodsA total of 1 302 outpatients with atypical squamous cell were performed colposcopy and HPV genotype in Department of Gynecology in Cangzhou Central Hospital from January 2012 to October 2014. There were totally 784 cases of HPV infection, including 234 cases of chronic cervicitis,287 cases of CIN I, 248 cases of CIN Ⅱ-Ⅲ, and 15 cases of invasive cervical cancer. The HPV infection patients were divided into three groups: single high risk HPV infection, multiple high risk-HPV infection, high and low risk-HPV infection. The difference of influence on cervical lesion was compared between three groups.ResultsThe rate of HPV infection was 60.21%(784/1 302), the rate of single high risk-HPV infection was 78.32%(614/784), the rate of multiple high risk-HPV infection was 13.14%(103/784), and the rate of high and low risk-HPV infection was 8.54%(67/784). In all infection cases，HPVl6 was the highest(24.61%,193/784)．The top three of HPV infection was HPV16,HPV56, and HPV18. The single high risk-HPV and multiple HPV(multiple high risk-HPV and high and low risk-HPVinfection) had significantly different effect on cervical lesion(χ2=102.749，P<0.05). There was significant difference in the incidence of cervical lesions between single high risk-HPV infection and multiple high risk-HPV infection(χ2=57.628,P<0.05), between high and low risk-HPV infection and multiple high risk-HPV infection groups(χ2=9.259,P<0.05), but not between single high risk-HPV infection and high and low risk-HPV infection groups(χ2=7.993,P=0.050).ConclusionCompared with single high risk-HPV infection, the multiple high risk-HPV infection may induce more high grade cervical lesions．Key words:human papillomavirus;cervical intraepithelial neoplasia;cervical lesions

[收稿日期：2015-11-09]

作者簡介：陳雪，女，1973-11生，碩士，主治醫(yī)師，E-mail：chenxuexingji@163.com.

中圖分類號：R711.74

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)02-0157-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.013