DOF和DOX方案治療不可切除晚期胃癌的不良反應(yīng)的對(duì)比分析

張艷兵，屠洋洋，葉孫志，黃和，王飛海，游濤，鄭志強(qiáng)，俞耀軍

（1.舟山中醫(yī)骨傷聯(lián)合醫(yī)院 普外科，浙江 舟山 316000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 普外科，浙江 溫州 325027）

?

DOF和DOX方案治療不可切除晚期胃癌的不良反應(yīng)的對(duì)比分析

張艷兵1，屠洋洋2，葉孫志2，黃和2，王飛海2，游濤2，鄭志強(qiáng)2，俞耀軍2

（1.舟山中醫(yī)骨傷聯(lián)合醫(yī)院 普外科，浙江 舟山 316000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 普外科，浙江 溫州 325027）

[摘 要]目的：對(duì)比研究DOF和DOX方案治療晚期胃癌的不良反應(yīng)差異。方法：回顧性分析69例不可切除晚期胃癌患者，其中31例采用DOF方案化療（奧沙利鉑+多西他賽+5-氟尿嘧啶化療，DOF組），38例采用DOX方案化療（奧沙利鉑+多西他賽+希羅達(dá)化療，DOX組），比較2組間不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度的差別。結(jié)果：每組每位患者均完成3～8個(gè)周期，DOF組共完成189個(gè)周期，DOX組共完成233個(gè)周期。以周期統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)總發(fā)生率2組相當(dāng)，分別為80.0%和81.5%（P＞0.05）；但血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率DOF組高于DOX組，尤以中性粒細(xì)胞減少及血小板下降表現(xiàn)明顯，發(fā)生率分別為48.7%＞33.5%和33.3%＞18.0%（P＜0.05）。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率2組相仿（P＞0.05），但口腔黏膜損害和周圍靜脈炎的發(fā)生率DOF組較高，手足綜合征及指甲損壞發(fā)生率DOX組較高，發(fā)生率分別為：41.8%＞15.0%、16.4%＞3.4%、6.9%＜50.6%及4.8% ＜36.5%（均P＜0.05）。以患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)總發(fā)生率和非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率2組相仿（P＞0.05），而血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率和III/IV度的比例DOF組較高（P＜0.05）。結(jié)論：DOF和DOX方案不良反應(yīng)發(fā)生率總體相當(dāng)；但DOF方案易出現(xiàn)血細(xì)胞下降、口腔黏膜損害和周圍靜脈炎，且III/IV度比例高，而DOX方案易出現(xiàn)手足綜合征和指甲損害等不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]胃腫瘤；奧沙利鉑；多西他賽；氟尿嘧啶；卡培他濱

目前胃癌仍是世界上病死率第二的惡性腫瘤，每年新增約989 600例患者，約有738 000例患者死亡，其中70%發(fā)生在發(fā)展中國家；從地理位置看，東亞、南美和東歐國家是高發(fā)區(qū)[1-2]。我國是東亞發(fā)展中國家，是胃癌的高發(fā)區(qū)，且大多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期，無法手術(shù)切除或已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。對(duì)于晚期胃癌，以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療有較好的療效，可明顯延長患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量[3-5]。但以往的報(bào)道多數(shù)注重化療療效的研究，對(duì)于化療的不良反應(yīng)報(bào)道較少，本研究著重比較兩個(gè)不同的三聯(lián)化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率及其發(fā)生的嚴(yán)重程度。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集我院2009年1月至2014年6月間胃腸外科收治的不可手術(shù)切除的晚期胃癌（IIIC、IV期）患者69例（DOF組31例，DOX組38例），其中男54例，女15例，年齡38～77歲（中位年齡58歲）；karnofsky體力評(píng)分不小于60；無其他原發(fā)性惡性腫瘤，先前未進(jìn)行任何治療；無消化道活動(dòng)性出血、腹瀉、腸梗阻等癥狀；無血液及造血系統(tǒng)疾?。桓文I心肺功能基本正常。臨床資料見表1，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　2組患者臨床資料 [n（%）]

1.2治療方法

1.2.1DOF方案（奧沙利鉑+多西他賽+5-氟尿嘧啶）：多西他賽針60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑針60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶2 000 mg/m2加0.9%氯化鈉溶液至216 mL靜脈持續(xù)給藥，第1～第3天。化療前1天晚上9時(shí)肌肉注射地塞米松（DXM）10 mg，同天靜脈輸注至少1 500 mL液體進(jìn)行水化，化療當(dāng)天凌晨3時(shí)再次肌肉注射DXM 10 mg，化療前肌肉注射非那根針25 mg，同時(shí)靜脈應(yīng)用止吐、制酸、保護(hù)骨髓等藥物后序貫輸注多西他賽和奧沙利鉑，同時(shí)另選靜脈通路持續(xù)輸注5-氟尿嘧啶，每3周為1個(gè)周期。

1.2.2DOX方案（奧沙利鉑+多西他賽+希羅達(dá)）：多西他賽針60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑針60 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中靜脈滴注，第1天；希羅達(dá)1 200 mg/m2，分2次口服，第1～14天?；熐?天晚上9時(shí)肌肉注射DXM 10 mg，同天靜脈輸注至少1 500 mL液體進(jìn)行水化，化療當(dāng)天凌晨3時(shí)再次肌肉注射DXM 10 mg，化療前肌肉注射非那根針25 mg，同時(shí)靜脈應(yīng)用止吐、制酸、保護(hù)骨髓等藥物后序貫輸注多西他賽和奧沙利鉑，同時(shí)口服希羅達(dá)，每3周為1個(gè)周期。

1.3不良反應(yīng)評(píng)估 化療后每周復(fù)查血常規(guī)，如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)則可適當(dāng)延期或減少劑量。不良反應(yīng)的具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)評(píng)估，分為0～I(xiàn)V級(jí)。每個(gè)周期均進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估，最后1個(gè)周期評(píng)估到化療后28 d。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSSl3.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。化療不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1完成情況 69例患者中，完成3個(gè)、4個(gè)、6個(gè)、7個(gè)及8個(gè)周期的患者分別為7例、10例、18例、19例及15例。DOF組31例共完成189個(gè)化療周期，DOX 組38例共完成233個(gè)化療周期，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。DOF組3例患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重在完成3個(gè)周期后停止化療，3例患者因白細(xì)胞下降延遲化療，延遲時(shí)間小于1周；DOX組中有4例患者在完成4個(gè)周期后停止化療，其中3例患者因手足綜合征嚴(yán)重，1例因血小板下降明顯；2例患者因白細(xì)胞下降延遲化療，延遲時(shí)間小于1周。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害或因嚴(yán)重不良反應(yīng)而死亡的病例。

表2　2組患者完成化療周期情況

2.2根據(jù)周期統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)情況 2組患者不良反應(yīng)總的發(fā)生率相當(dāng)，分別為80.0%和81.5%（P＞0.05）；但血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率前者（為55.0%）高于后者（為36.5%），尤以中性粒細(xì)胞減少及血小板下降表現(xiàn)明顯，發(fā)生率分別為48.7%＜33.5%和33.3%＜18.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但口腔黏膜損害和周圍靜脈炎的發(fā)生率前者較高，手足綜合征及指甲損害后者發(fā)生率較高，具體的發(fā)生率分別為：41.8%＞15.0%、16.4% ＞3.4%、6.9%＜50.6%及4.8%＜36.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其他不良反應(yīng)發(fā)生率2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3　根據(jù)周期統(tǒng)計(jì)的2組患者不良反應(yīng)情況 [n（%）]

2.3 根據(jù)患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)情況 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率DOF組高于DOX組，且III或IV級(jí)比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見表4。

表4　根據(jù)患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)的2組患者不良反應(yīng)情況 [n（%）]

2.4治療情況 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生后通過皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子后可恢復(fù)，輕者治療1～2 d，重者最長治療15 d，同時(shí)進(jìn)行隔離及預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療；胃腸道反應(yīng)，通過靜推恩丹司瓊和/或口服蒙脫石顆粒等藥物后能緩解；口腔炎通過口泰液漱口和口服B族維生素等好轉(zhuǎn)；手足綜合征、指甲損害及周圍神經(jīng)炎等反應(yīng)無特效治療方法，一般給予B族維生素及彌可保等口服治療，效果欠佳，但多在停用化療藥物后自行好轉(zhuǎn)。

3　討論

對(duì)于不可切除的晚期胃癌，化療特別是三聯(lián)化療療效顯著，文獻(xiàn)[3-6]報(bào)道其可降低腫瘤的分期，提高手術(shù)切除率，延長患者的生存時(shí)間，減輕臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，但對(duì)于化療不良反應(yīng)的描述均比較簡(jiǎn)單、籠統(tǒng)，沒有進(jìn)行詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析。

本課題組前期研究對(duì)DOF方案的療效已有報(bào)道[5]，不再贅述。本次研究主要對(duì)比分析DOF和DOX方案在不良反應(yīng)方面的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根據(jù)周期統(tǒng)計(jì)總的發(fā)生率分別為80.0%和81.5%，血液系統(tǒng)發(fā)生率為55.0%和36.5%，非血液系統(tǒng)發(fā)生率為77.7% 和79.8%，2組均低于以往文獻(xiàn)報(bào)道。其原因主要是本研究改變了統(tǒng)計(jì)的方法：①根據(jù)周期統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)記錄更加具體詳細(xì)，因?yàn)槊總€(gè)患者均進(jìn)行多個(gè)周期的化療，而每個(gè)周期出現(xiàn)的不良反應(yīng)不一定相同，甚或沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。②根據(jù)周期統(tǒng)計(jì)時(shí)，每個(gè)周期出現(xiàn)不良反應(yīng)只記錄一次，而在以患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，只要患者化療的所有周期中有一次出現(xiàn)過此不良反應(yīng)即統(tǒng)計(jì)為陽性，提高了不良反應(yīng)的發(fā)生率。此結(jié)果也可以從以患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)的結(jié)果中得到驗(yàn)證，后者總的發(fā)生率分別為93.5%和89.5%，高于前者，而與文獻(xiàn)[7-13]報(bào)道相似。

本研究不管以周期統(tǒng)計(jì)還是以患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率DOF組均高于DOX組，尤其是中性粒細(xì)胞下降和血小板減少發(fā)生率表現(xiàn)明顯。且出血液系統(tǒng)III、IV期不良反應(yīng)比例DOF組明顯較DOX組高。在非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中，口腔黏膜損害和周圍靜脈炎發(fā)生率DOF組高于DOX組，而手足綜合征及指甲損害方面正好相反。筆者認(rèn)為其可能原因?yàn)椋孩俜蜞奏な菑闹行撵o脈持續(xù)泵入，藥物很快被心臟泵至全身各個(gè)臟器及周圍皮膚黏膜，導(dǎo)致局部靶器官很快達(dá)到較高的藥物濃度并且持續(xù)保持高濃度至少72 h，迅速且持續(xù)對(duì)靶器官產(chǎn)生損害；而希羅達(dá)為間斷口服進(jìn)入腸道吸收，到達(dá)肝臟，經(jīng)過肝臟代謝后產(chǎn)生氟尿嘧啶樣藥物，再回流入心臟后到達(dá)靶器官，其濃度相對(duì)較低且為高低波動(dòng)，對(duì)靶器官的損害相對(duì)較小。②氟尿嘧啶為抗代謝類化療藥物，其通過抑制細(xì)胞DNA的合成，影響細(xì)胞的有絲分裂。其對(duì)細(xì)胞的合成，尤其是血液細(xì)胞的合成影響明顯。③手足綜合征的發(fā)生多見于接受氟尿嘧啶及其衍生物和脂質(zhì)多柔比星治療的患者，是一種劑量依賴性的不良反應(yīng)，其發(fā)生與人體指（趾）端胸苷磷酸化酶（TP）和雙氫嘧啶脫氫酶（DPD）的表達(dá)較高有關(guān)。DOF方案靜脈持續(xù)泵入氟尿嘧啶濃度較高，對(duì)靜脈的刺激較強(qiáng)，特別通過外周靜脈輸入時(shí)易發(fā)生靜脈炎，但持續(xù)3 d，到下一個(gè)周期時(shí)間較長，藥物不易蓄積；而DOX方案卡培他濱持續(xù)口服14 d，通過TP和DPD的催化易導(dǎo)致局部氟尿嘧啶的蓄積，同時(shí)卡培他濱本身在汗腺中聚集并且會(huì)隨汗腺進(jìn)行分泌，也可產(chǎn)生的局部組織的損害[14-15]。

奧沙利鉑特異性的周圍神經(jīng)炎及其他無藥物特異性的不良反應(yīng)如乏力、惡性、嘔吐等，2組間發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與文獻(xiàn)[3，5-6]報(bào)道一致。這是因?yàn)楸狙芯績蓚€(gè)三聯(lián)方案另外兩種化療藥物劑量、給藥方式及化療的周期均無差別。

總之，本研究不管以周期統(tǒng)計(jì)還是以患者例數(shù)統(tǒng)計(jì)的總的不良反應(yīng)發(fā)生率2組均相當(dāng)，但是血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率DOF方案明顯高于DOX方案，且III、IV級(jí)反應(yīng)較多；DOF方案口腔黏膜損害和周圍靜脈炎發(fā)生率較高，而手足綜合征及指甲損害發(fā)生率DOX方案較高。

參考文獻(xiàn)：

[1]JEMAL A,BRAY F,CENTER M M,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]FERLAY J,SOERJOMATARAM I,DIKSHIT R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:Sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):359-386.

[3]VAN CUTSEM E,MOISEYENKO V M,TJULANDIN S,et al.Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fl uorouracil compared with cisplatin and fl uorouracil as fi rst-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group [J].J Clin Oncol,2006,24(31):4991-4997.

[4]PAOLETTI X,OBA K,BURZYKOWSKI T,et al.Benefi t of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer:a meta-analysis [J].JAMA,2010,303(17):1729-1737.

[5]俞耀軍,祁旦巳,孫維建,等.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和氟尿嘧啶新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌的療效[J].中華普通外科雜志,2011,26(7):615-616.

[6]KANG Y K,RYU M H,YOO C,et al.Phase I/II study of a combination of docetaxel,capecitabine,and cisplatin (DXP) as fi rst-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67 (6):1435-1443.

[7]CUNNINGHAM D,STARLING N,RAO S,et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer [J].N Engl J Med,2008,358(1):36-46.

[8]KANG Y K,KANG W K,SHIN D B,et al.Capecitabine/ cisplatin versus 5-fl uorouracil/cisplatin as fi rst-line therapy in patients with advanced gastric cancer:a randomised phase III noninferiority trial[J].Ann Oncol,2009,20(4):666-673.

[9]OKINES A F,NORMAN A R,MCCLOUD P,et al.Metaanalysis of the REAL-2 and ML17032 trials:evaluating capecitabinebased combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer[J].Ann Oncol,2009,20 (9):1529-1534.

[10]SYM S J,CHANG H M,RYU M H,et al.Neoadjuvant docetaxel,capecitabine and cisplatin (DXP) in patients with unresectable locally advanced or metastatic gastric cancer[J].Ann Surg Oncol,2010,17(4):1024-1032.

[11]MOON Y W,RHA S Y,JEUNG H C,et al.Outcomes of multiple salvage chemotherapy for advanced gastric cancer:implications for clinical practice and trial design[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(4):797-805.

[12]SYM S J,RYU M H,KANG H J,et al.Phase I study of 3-weekly docetaxel,capecitabine and oxaliplatin combination chemotherapy in patients with previously untreated advanced gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,66 (2):373-380.

[13]KIM J G,CHUNG H Y,YU W.Recent advances in chemotherapy for advanced gastric cancer[J].World J Gastrointest Oncol,2010,2(7):287-294.

[14]張榮欣,潘志忠,陸世旬,等.手足綜合征的病因及處理對(duì)策[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,31(15):2037-2039.

[15]董振香.希羅達(dá)[J].中國新藥雜志,2002,11(8):652-653.

（本文編輯：丁敏嬌）

·讀者·作者·編者·

Contrastive analysis of the foxic and adverse reaction of DOF vs DOX in the treatment of advanced un-resectable gastric cancer

ZHANG Yanbing1,TU Yangyang2,YE Sunzhi2,HUANG He2,WANG Feihai2,YOU Tao2,ZHENG Zhiqiang2,YU Yaojun2.1.Department of General Surgery,Zhoushan Orthopedics and Traumatologic Hospital of TCM,Zhoushan,316000; 2.Department of General Surgery,the Second Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou,325027

Abstract:Objective:To contrastive study the toxic and adverse events of DOF and DOX scheme in the treatment of advanced unresectable gastric cancer.Methods:Clinical data of 69 advanced gastric cancer,including 31 treated in DOF and 38 in DOX,were analyzed retrospectively in order to compare the adverse event ratesbook=61,ebook=65and severity level in both groups.Results:Both groups underwent 3 to 8 cycles,there were 189 cycles in DOF and 233 cycles in DOX respectively.The total adverse event rates were undifferentiated at 80.0% and 81.5% when statistical analyzed by cycles (P＞0.05).But the total hematologic toxicity in DOF were higher than those in DOX,especially neutropenia and thrombocytopenia which respectively were 48.7% vs 33.5% and 33.3% vs 18.0% (P＜0.05).Though the total non-hematologic toxicity were similar in both groups,the stomatitis and peripheral phlebitis were higher in the former,while opposite to the hand-foot syndrome and nail toxicity,the rates respectively were 41.8% vs 15.0%,16.4% vs 3.4%,6.9% vs 50.6% and 4.8% vs 36.5% (P＜0.05).We concluded the same results that the total hematologic toxicity and its 3/4 grade in DOF were higher than those in DOX (P＜0.05),however the total adverse event rates and the total non-hematologic toxicity were similar in both groups (P＞0.05),while the data were statistical analyzed by patients.Conclusion:Though the total adverse event rates are undifferentiated,the hematologic toxicity,stomatitis and peripheral phlebitis are more frequently occurred in DOF,and the hand-foot syndrome and nail toxicity are higher in DOX.

Key words:stomach neoplasms; oxaliplatin; docetaxel; fl uorouracil; capecitabine

通信作者：俞耀軍，副主任醫(yī)師，Email：yuyaojun@sohu.com。

作者簡(jiǎn)介：張艷兵（1982-），男，江蘇宿遷人，主治醫(yī)師，碩士。

收稿日期：2015-04-07

[中圖分類號(hào)]R735.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.014