新扶正除疫顆粒劑的成型性工藝

付美麗， 嚴(yán)銘銘， 邵 帥， 吳程彥， 劉 暢， 田 雙， 尉忠賢（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春130117）

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新扶正除疫顆粒劑的成型性工藝

付美麗， 嚴(yán)銘銘*， 邵 帥， 吳程彥， 劉 暢， 田 雙， 尉忠賢
（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春130117）

摘要：目的 正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選新扶正除疫顆粒劑的成型性工藝條件。方法 以輔料成型性、流動(dòng)性、水分、吸濕性為考察指標(biāo)，綜合評(píng)分法篩選出顆粒劑的最優(yōu)輔料，正交試驗(yàn)法優(yōu)化輔料加入量、乙醇體積分?jǐn)?shù)及用量的工藝參數(shù)。結(jié)果 最佳成型工藝條件為以糊精為輔料，浸膏粉與糊精配比為3∶2，乙醇的體積分?jǐn)?shù)為85%，乙醇用量（g/mL）為1∶0.4，干燥溫度60℃，干燥時(shí)間3 h。為減少水分對(duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響，環(huán)境濕度控制在73%以下。結(jié)論該工藝符合《中國藥典》2010年版要求，而且合理方便，簡(jiǎn)單可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：新扶正除疫顆粒劑；成型性工藝；綜合評(píng)分；正交試驗(yàn)

扶正除疫方由紅景天、大青葉、虎杖、貫眾4味藥材組成，為國醫(yī)大師任繼學(xué)教授集幾十年經(jīng)驗(yàn)研制所得，用于預(yù)防和治療流行性感冒和時(shí)疫春溫病的臨床效驗(yàn)方，療效十分顯著，現(xiàn)為長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑［1］。在此基礎(chǔ)上，為將其開發(fā)成中藥復(fù)方新型制劑—顆粒劑，本實(shí)驗(yàn)采用現(xiàn)代制備工藝研究方法，進(jìn)行了新扶正除疫顆粒劑的研制，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估及穩(wěn)定性考察。目前，提取、干燥等工藝已順利完成，現(xiàn)將該復(fù)方的成型性工藝研究報(bào)道如下。

1 儀器與材料

1.1 儀器 ALB-224分析天平（萬分之一）；DZF-6050真空干燥箱；微電腦人工氣候箱。

1.2 材料 新扶正除疫提取物干粉（自制）；可溶性淀粉、微晶纖維素（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）；甘露醇（中國惠世生化試劑有限公司）；糊精（北京振海應(yīng)用化學(xué)所）；α-乳糖（上海山浦化工有限公司）。乙醇、醋酸鉀、氯化鈉、氯化鎂、碳酸鉀、氯化鉀（北京化工廠）；溴化鈉（天津市華東試劑廠）；硝酸鉀（天津市化學(xué)試劑三廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 顆粒劑的制備 取浸膏粉和輔料適量，過80目篩，混勻，以90%乙醇為潤(rùn)濕劑制成軟材，14目篩制粒，60℃下干燥3 h，12目篩整粒，即得。

2.2 顆粒劑成型工藝的優(yōu)化 查閱文獻(xiàn)，選擇可溶性淀粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖作為輔料，處方見

表1。以顆粒的成型性、流動(dòng)性、水分、吸濕性為考察指標(biāo)，以粒度最大值，休止角α［2-5］、含水量、吸濕率最小值為參照，進(jìn)行歸一化和綜合評(píng)分（權(quán)重系數(shù)為0.25∶ 0.25∶0.25∶0.25），得到與浸膏配伍的最佳輔料種類，結(jié)果見表2。

表1 不同輔料與浸膏粉的配伍制粒處方

表2 輔料篩選的評(píng)價(jià)結(jié)果

由表可知，室溫下原浸膏粉顆粒及與各種輔料配伍顆粒的含水量均合格。在75%相對(duì)濕度下放置72 h后，由吸濕曲線（見圖1）可看出，原浸膏粉顆粒的吸濕率最大，而加入不同輔料后均可不同程度地改善其吸濕情況，其中乳糖、甘露醇及糊精較為明顯。48 h后，吸濕率趨于飽和，從外觀可看出乳糖、甘露醇、纖維素及糊精不存在結(jié)塊現(xiàn)象，而原浸膏粉顆粒及由可溶性淀粉制成的顆粒雖然結(jié)塊，但用手輕捏壓即可打開，說明原浸膏粉不易吸濕。由休止角大小可知，原浸膏粉顆粒及分別加乳糖、纖維素的顆粒流動(dòng)性較差；成型性大小可知，糊精、可溶性淀粉及甘露醇較好。綜合歸一化分析，發(fā)現(xiàn)糊精和甘露醇作為輔料較好，但由于甘露醇價(jià)格較高，故本實(shí)驗(yàn)最終選擇糊精作為輔料。

圖1 原浸膏粉直接制粒與加入不同輔料所制備顆粒的吸濕曲線

2.3 顆粒劑成型性參數(shù)的確定 采用濕法制粒［6-8］，以乙醇為潤(rùn)濕劑，影響顆粒成型性的因素有乙醇體積分?jǐn)?shù)、乙醇用量、浸膏粉與糊精配比。

2.3.1 因素水平的確定

2.3.1.1 乙醇體積分?jǐn)?shù) 文獻(xiàn)表明，以乙醇干法制粒時(shí)，乙醇體積分?jǐn)?shù)最低為50%。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇50%、60%、70%、80%、90%乙醇進(jìn)行考察。取浸膏粉100 g，共5份，分別與糊精按3∶2的比例過80目篩混勻，再加入適量不同體積分?jǐn)?shù)的乙醇，迅速混合，發(fā)現(xiàn)50%、60% 和70%乙醇加入量過小時(shí)，軟材不能成團(tuán)；加入量稍多時(shí)，軟材太黏，難以制粒；當(dāng)加入80%和90%乙醇后，可得到手捏成團(tuán)，壓之即散的軟材，故選擇80%、85%和90%作為制粒時(shí)乙醇體積分?jǐn)?shù)的3個(gè)水平。2.3.1.2 乙醇用量 選擇90%乙醇，按總混粉量（g）∶乙醇用量（mL）分別為1∶0.1、1∶0.2、1∶0.3、1∶0.4、1∶0.5的用量進(jìn)行考察。取浸膏粉100 g，共5份，分別與糊精按3∶2的比例過80目篩混勻，加入不同用量的90%乙醇，迅速混合，發(fā)現(xiàn)當(dāng)總混粉量（g）∶乙醇用量（mL）為1∶0.1和1∶0.2時(shí)，軟材不能成團(tuán)，為散粉狀；為1∶0.5時(shí)，軟材呈黏稠浸膏狀；為1∶0.3和1∶0.4時(shí)，可得到手捏成團(tuán)，壓之即散的軟材，故選擇總混粉量（g）∶乙醇用量（mL）為1∶0.3、1∶0.35和1∶0.4。

2.3.1.3 浸膏粉與糊精配比 由于提取物出膏粉率為20%左右，每次服用藥材量為30 g，故每次服用提取物膏粉6 g，而一般顆粒劑口服劑量為10 g，故加入糊精量為4 g，即膏粉∶糊精為3∶2，經(jīng)驗(yàn)證，可制備出成型性及流動(dòng)性較好的顆粒。為了降低服用量，設(shè)計(jì)口服劑量為9 g和8 g，即膏粉∶糊精應(yīng)分別為3∶1.5和3∶1.0，故選擇浸膏粉與糊精配比為3∶2、3∶1.5和3∶1.0三個(gè)水平。

因此，本實(shí)驗(yàn)采用正交設(shè)計(jì)L9（34）表安排正交試驗(yàn)，對(duì)制粒過程中的各種因素進(jìn)行優(yōu)選，從而確定醇提最優(yōu)工藝，因素水平表見表3。

表3 L9（34）正交試驗(yàn)因素水平

2.3.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo) 以顆粒的成型性、流動(dòng)性、水分、吸濕性為考察指標(biāo)，以粒度最大值、休止角α、含水量、吸濕率最小值為參照，進(jìn)行歸一化和綜合評(píng)分（權(quán)重系數(shù)為0.25∶0.25∶0.25∶0.25），獲得顆粒劑最佳成型性工藝參數(shù)［9-11］。

2.3.3 正交實(shí)驗(yàn)測(cè)定及結(jié)果 取9份顆粒樣品，分別檢測(cè)其成型性、休止角、含水量、吸濕率。結(jié)果見表4和表5。

表4 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果

表5 方差分析

由表可知，三因素對(duì)顆粒成型性影響的順序?yàn)锳＞C＞B，其中浸膏粉與糊精配比的影響較明顯，而乙醇體積分?jǐn)?shù)（%）與乙醇用量（g/mL）也有一定影響。結(jié)合直觀分析，確定顆粒最佳成型工藝參數(shù)為A3B2C3，即浸膏粉與糊精配比為3∶2，乙醇體積分?jǐn)?shù)為85%，乙醇用量（g/mL）為1∶0.4。

2.4 工藝驗(yàn)證 根據(jù)篩選得到的最佳成型工藝參數(shù)，進(jìn)行3批次驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)平均粒度為96.24%（ISD＝0.47%），成型性較高；浸膏粉平均含水量為2.29%（ISD＝4.76%）；休止角α為29.87°（ISD＝1.82%），流動(dòng)性較好；浸膏粉平均吸濕率為11.39%（ISD＝1.79%）。而且，顆粒外觀、粒度、水分、溶化性等均符合《中國藥典》2010年版要求，表明該工藝可靠、穩(wěn)定、重復(fù)性好，所得顆粒的外觀、成型性和溶解度理想，水分低，流動(dòng)性好，吸濕性低。

2.5 臨界相對(duì)濕度的測(cè)定 配制醋酸鉀、氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀7種鹽過飽和溶液，分別置于玻璃干燥器中，室溫下放置48 h，使其內(nèi)部濕度平衡，構(gòu)成不同相對(duì)濕度的環(huán)境。取已干燥至恒重的樣品顆粒約2 g，置于恒重的扁型稱量瓶中精密稱量，打開稱量瓶蓋，放入上述不同濕度的干燥器中，蓋好后于25℃恒溫人工氣候箱中放置7 d，取出，稱重，計(jì)算吸濕百分率［12-14］。然后作圖，以相對(duì)濕度（IH%）為橫坐標(biāo)（X），平均吸濕百分率為縱坐標(biāo)（Y），繪制曲線，作曲線兩端的切線，兩切線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對(duì)濕度（CIH）。結(jié)果見圖2。

圖2 顆粒在不同相對(duì)濕度的吸濕率曲線圖

利用吸濕曲線的前兩點(diǎn)和后兩點(diǎn)，分別列出兩條直線方程，CIH即為兩直線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)。結(jié)果，曲線前兩點(diǎn)的直線方程為Y＝0.035 1X＋5.532 7，后兩點(diǎn)的直線方程為Y＝1.371X-91.724，CIH即為兩條直線交點(diǎn)的橫坐標(biāo)，即X＝72.80%。

由圖可知，顆粒的CIH約為72%，而利用計(jì)算法算出其為72.8%。兩種方法均表明，在制粒、分裝及貯存時(shí)，環(huán)境濕度必須控制在73%以下，以減少水分對(duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響。

3 討論

新扶正除疫顆粒是一類抗病毒新藥，其浸膏粉較其他復(fù)方制劑黏性小，因制備的是無糖顆粒，故在選取輔料種類方面有一定的限制要求。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，最終選擇可溶性淀粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖作為輔料，其種類和配比是影響顆粒成型的關(guān)鍵因素之一，故以成型性、流動(dòng)性、水分、吸濕性為考察指標(biāo)進(jìn)行篩選，最終以糊精為最佳輔料，與浸膏粉的比例為2∶3。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乙醇的體積分?jǐn)?shù)及用量對(duì)成型性影響很大，過低或過高的乙醇體積分?jǐn)?shù)均會(huì)導(dǎo)致顆粒不易過篩、黏結(jié)篩網(wǎng)、過篩后堆積成塊等現(xiàn)象，故采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選最佳醇提工藝參數(shù)，結(jié)果確定乙醇的體積分?jǐn)?shù)為85%，乙醇用量（g/mL）為1∶0.4。綜上所述，該工藝簡(jiǎn)單可行，制得的顆粒符合《中國藥典》2010年版一部附錄“顆粒劑”項(xiàng)下檢查要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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*通信作者：嚴(yán)銘銘（1968—），女，教授，研究方向?yàn)橹兴巹?chuàng)新藥物。Te1：13578990277，E-mai1：yanmm595@126.com

作者簡(jiǎn)介：付美麗（1986—），女，碩士生，研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)。Te1：18626669206，E-mai1：273575508@qq.com

基金項(xiàng)目：國家十二五科技重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目（2012ZX09103201-033）；吉林省重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目（20150204036YY）

收稿日期：2015-04-30

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.048

中圖分類號(hào)：I944

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1001-1528（2016）03-0692-03