阿司匹林合成研究進展

侴曉玉 高娃 劉曉非

（呼倫貝爾學(xué)院化學(xué)與化工學(xué)院 內(nèi)蒙古 海拉爾 021008）

引言

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸，屬于非甾體類抗炎藥，最早用于解熱鎮(zhèn)痛，至今依然是應(yīng)用最廣泛的抗風(fēng)濕和抗炎藥是世界醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。民間用其和白酒調(diào)勻加熱后口服治療腹瀉，能在短時間內(nèi)控制癥狀[1,2]。近年來，隨著國內(nèi)外研究者對其研究的不斷深入，阿司匹林的新用途不斷被人們所發(fā)現(xiàn)，適量食用的該藥可用于一些疾病的預(yù)防，如人工心臟瓣膜、短暫性缺血性疾病的發(fā)作、血栓閉塞性脈管炎、腦血栓、心肌梗塞、以及其他手術(shù)后的血栓形成[3,4]等等。因而阿司匹林這一經(jīng)典老藥又再次受到了人們的青睞。

傳統(tǒng)上阿司匹林是用乙酸酐和水楊酸為原料，選擇濃硫酸為催化劑，經(jīng)?；磻?yīng)制得，這種方法存在產(chǎn)率低，原料不能得到充分利用；容易發(fā)生諸多副反應(yīng)，產(chǎn)品純度達不到要求；設(shè)備的腐蝕非常嚴重，后續(xù)處理情況復(fù)雜；粗產(chǎn)品干燥時，部分產(chǎn)品被氧化，成色不佳，且濃硫酸催化阿司匹林水解成水楊酸等諸多明顯的缺點。因此，為了解決此法對環(huán)境的污染以及原料的浪費等一系列問題，各類環(huán)境友好，經(jīng)濟合理的制備方法受到了學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的高度重視，并且成為各界競相追求的目標(biāo)。

1.酸催化合成阿司匹林

1.1 無機酸催化合成阿司匹林

張武[5]和肖新榮等[6]分別考察了用三氯稀土（如LaCl3、NdCl3、YCl3等）和一水合硫酸氫鈉作催化劑催化合成阿司匹林的反應(yīng)效果。反應(yīng)的最佳配比條件大致相同：20g左右的水楊酸、40g左右的乙酸酐、適量的催化劑，在80℃下反應(yīng)30min，最終產(chǎn)品的收率分別達到90.5%和86.4%，取得了非常理想的實驗效果，在反應(yīng)條件不變的情況下，催化劑重復(fù)多次使用，產(chǎn)率基本保持不變。此法具有產(chǎn)物分離簡單，催化劑可直接重復(fù)使用的優(yōu)點，從而節(jié)約資源。三氯稀土是一種易得的Lewis酸，對設(shè)備的腐蝕相對較輕、無污染、可溶性強且回收再使用非常方便，具有廣泛的應(yīng)用前景，是一種環(huán)境友好型催化劑。有希望成為解決傳統(tǒng)Lewis酸造成的環(huán)境污染問題，符合目前綠色化學(xué)所要求的標(biāo)準(zhǔn)，但其昂貴的價格很大程度上阻礙了其廣泛的應(yīng)用前景。

1.2 草酸催化合成阿司匹林

草酸是最常見的二元有機酸，有著較強的酸性，但比起無機酸其酸性則弱得多。隆金橋等[7]以草酸為催化劑來探究其催化合成阿司匹林的效果，并討論了原料物質(zhì)的量之比、催化劑用量、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率的影響。研究結(jié)果表明：當(dāng)酸酐物質(zhì)的量比為1:3，草酸用量為0.5克，反應(yīng)時間為 50min，反應(yīng)溫度為 80℃，阿司匹林收率可達91.5%，產(chǎn)品純度好。該方法具有節(jié)約資源、儀器設(shè)備腐蝕小、不氧化反應(yīng)物、操作方便、催化劑用量少、產(chǎn)品易提純等優(yōu)點，應(yīng)用范圍廣闊，潛力巨大。

1.3 固體超強酸催化合成阿司匹林

2. 堿催化合成阿司匹林

2.1 無水醋酸鈉催化合成阿司匹林

林沛和[14]在無水醋酸鈉存在下，以醋酸酐和水楊酸為原料，在適宜溫度下反應(yīng)一小時左右，合成了阿司匹林，經(jīng)純化后產(chǎn)品收率接近85.0%，取得了理想的效果，為其進一步的研究奠定了理論基礎(chǔ)。他也曾嘗試采用吡啶[15]作催化劑，依然用傳統(tǒng)的原料水楊酸和乙酸酐合成了阿司匹林，純化后的產(chǎn)品收率接近90.3%。但在反應(yīng)過程中產(chǎn)生難聞的氣味，且吡啶本身較易吸水形成共沸物，更是一類有很大毒性的化學(xué)物質(zhì)，這也嚴重限制了其在化工生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用。

2.2 苯甲酸鈉催化合成阿司匹林

苯甲酸鈉同樣是合成阿司匹林的堿性催化劑的杰出代表之一，該催化劑具有催化活性高、安全、后處理容易、不污染環(huán)境等優(yōu)點, 是一種環(huán)境友好催化劑，具有很大的工業(yè)開發(fā)和應(yīng)用價值。宋小平等[16]利用超聲輻射苯甲酸鈉來快速合成阿司匹林。結(jié)果表明：當(dāng)水楊酸用量為 2.0g，乙酸酐用量為 2.8mL，苯甲酸鈉用量為水楊酸質(zhì)量的9%時，在60℃條件下反應(yīng)30min，純化乙酰水楊酸收率可達82.8%。

2.3 碳酸鉀催化合成阿司匹林

吳漢福[17]以碳酸鉀為催化劑，催化合成阿司匹林的產(chǎn)率為78.8%。唐寶華[18]和張貴龍等[19]分別進行了碳酸鉀催化微波合成阿司匹林的方法研究，實驗確定的最佳工藝條件基本一致，最終產(chǎn)品的收率分別達到了89.1%和90.4%。這種方法與傳統(tǒng)方法相比較反應(yīng)時間短，速度快，同時工藝操作簡便，對反應(yīng)設(shè)備及周圍環(huán)境所造成的影響很小，得到的產(chǎn)品從外觀形貌到熔點等理化性質(zhì)都符合要求。

2.4 碳酸鈉催化合成阿司匹林

鐘國清[20]以無水碳酸鈉為催化劑，用微波合成法對阿司匹林的合成進行了嘗試，阿司匹林粗產(chǎn)品收率最高可達95.4%。此法與其他常規(guī)的加熱合成法相比，反應(yīng)速率、產(chǎn)品收率和純度均有很大程度的提高，對環(huán)境幾乎沒有污染。當(dāng)然它也存在缺點，主要表現(xiàn)在：操作參數(shù)不容易控制、需要的微波功率過大使得很難找到符合要求的、反應(yīng)時間過長使得操作繁雜、反應(yīng)過程中會使體系的溫度過高致使形成黃色油狀物、使得最終產(chǎn)品的分離和提純困難很大，相比之前收率也大大降低。雖然，微波輻射合成反應(yīng)速度比其他很多方法要快得多，但在向工業(yè)化大規(guī)模轉(zhuǎn)化的過程中存在較大問題，需要進一步研究和探討。此外，草酸鈉、固體氫氧化鈉等[21]都是合成阿司匹林的良好堿性催化劑。在其催化合成阿司匹林的過程中分別取得了很好的效果。

3. 其它催化劑催化合成阿司匹林

3.1 維生素C催化合成阿司匹林

維生素C是一種常見的維生素類藥物，價格便宜且容易得到，在多數(shù)以其作催化劑的反應(yīng)中具有很好的作用。李建偉[22]等以維生素 C催化合成了阿司匹林，產(chǎn)品經(jīng)純化后收率可以達到84.9%，取得了較好的實驗效果。維生素C作為催化劑不僅使反應(yīng)速度比一般催化劑快數(shù)十倍，產(chǎn)率和純度都很高，避免了原來濃硫酸對儀器和設(shè)備的破壞和強烈腐蝕，對環(huán)境的污染幾乎可以歸為零，且能夠應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的多個環(huán)節(jié)，將來必定掀起一陣潮流。

3.2 分子篩催化合成阿司匹林

分子篩也是研究應(yīng)用較早的一類固體酸催化劑，它的制備相對簡便，只要有條件都可以快速完成制備過程。其優(yōu)點主要表現(xiàn)在：不怕沾到水、廢水廢渣廢氣污染少、能夠承受很高的溫度、反應(yīng)結(jié)束后易從反應(yīng)液中分離、數(shù)次使用后仍然能保持原來的活性，幾乎沒有變化。在工業(yè)生產(chǎn)上有巨大的應(yīng)用價值、符合綠色化學(xué)合成催化劑的要求，備受研究人員的青睞。翁文[23]等直接采用微波輻射3A分子篩催化合成阿司匹林時，反應(yīng)更加迅速，比之前快數(shù)十倍，產(chǎn)率能達到84.6%，回收后的分子篩經(jīng)重復(fù)使用三次，產(chǎn)品收率還高達80.5%，催化效果仍然良好。

3.3 雜多酸催化合成阿司匹林

雜多酸是近年來研究者熱衷的環(huán)境友好催化劑之一，它自身有著多元酸和多電子還原能力，其酸性和氧化還原性可以通過自身的特殊功能在很大范圍內(nèi)自動調(diào)節(jié)，以便滿足不同環(huán)境的需要，在多個領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛。謝寶華[24]等利用活性炭負載的硅鎢酸催化合成了阿司匹林，產(chǎn)率可達94.2%，回收的催化劑連續(xù)使用五次后，產(chǎn)率仍可達83.6%。

3.4 離子液體催化合成阿司匹林

離子液體近年來新型的一種由有機陽離子和有機或無機陰離子構(gòu)成的、在室溫或室溫附近溫度下呈液體狀態(tài)的鹽類，具有熔點低、不揮發(fā)、熱穩(wěn)定性好、性質(zhì)可調(diào)、液態(tài)范圍寬、獨特的溶解/吸收性和催化性等優(yōu)點。岳彩波等[25]研究了負載離子液體催化合成阿司匹林，產(chǎn)率可達87.2%，負載離子液體重復(fù)使用4次后，產(chǎn)率可達83.2%，表現(xiàn)出了良好的催化活性。蔣棟和謝輝[26]分別研究了用Br?nsted酸性離子液體和多種1,3-二烷基咪唑離子液體催化合成阿司匹林，在最佳實驗條件下的產(chǎn)率分別為83.4%和81.6%。

另外，葉曉鐳等[27]嘗試了用超聲震蕩方法代替機械攪拌合成阿司匹林，也收到了預(yù)期的效果。

4.結(jié)語

阿司匹林是一種常見的藥物，就其合成而言,研究出合理、經(jīng)濟、實用的方法非常重要。 筆者認為草酸、維生素C、氨基磺酸等是催化合成阿司匹林的適宜催化劑，它們不僅均綠色、高效、實用等特點，更具備具有產(chǎn)品純度好、產(chǎn)率高、腐蝕性小等特性。