薄型子宮內(nèi)膜治療新進展

俞凌，王淑芳，葉明俠，左昭，姚元慶

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薄型子宮內(nèi)膜治療新進展

俞凌，王淑芳，葉明俠，左昭，姚元慶△

【摘要】子宮內(nèi)膜過薄會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，從而影響胚胎植入，最終使妊娠率降低。目前為止，雖有多種方法應(yīng)用于該病的治療，但仍沒有一種普遍適用并獲得確切療效的方法，所以薄型子宮內(nèi)膜的治療仍是一項重大挑戰(zhàn)。薄型子宮內(nèi)膜的治療方法主要包括：激素治療、改善血管活性藥物（阿司匹林、維生素E、己酮可可堿、L-精氨酸、西地那非）的治療、宮腔內(nèi)粒細胞集落刺激因子（G-CSF）灌注和最近興起的再生醫(yī)學(xué)。通過評估多種治療方法對子宮內(nèi)膜厚度的改善效果以及內(nèi)膜再生情況，可以對薄型子宮內(nèi)膜的治療有更為全面的了解，發(fā)現(xiàn)更有優(yōu)勢的研究方向，綜合管理因內(nèi)膜因素導(dǎo)致不孕的患者，有序地應(yīng)用個體化治療方法，改善內(nèi)膜厚度，提高妊娠率。

【關(guān)鍵詞】薄型子宮內(nèi)膜；生殖技術(shù)，輔助；再生醫(yī)學(xué)；妊娠率

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：165-169）

關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜還沒有精確的診斷標準。有學(xué)者建議薄型子宮內(nèi)膜應(yīng)該被定義為內(nèi)膜厚度不足以完成胚胎植入[1]。妨礙妊娠的子宮內(nèi)膜厚度也沒有明確標準，目前為止成功妊娠的最薄內(nèi)膜厚度為3.7 mm[2]。薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病機制也并不完全清楚，可能繼發(fā)于各種原因的內(nèi)膜損傷，也可能為原發(fā)性。有研究證實薄型子宮內(nèi)膜與低妊娠率有關(guān)[3]。為了改善薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率，也有很多學(xué)者從藥物治療、機械刺激、干細胞修復(fù)等方面進行過探索性研究[4]。

成功的胚胎著床必須具備兩個條件：發(fā)育良好的胚胎和容受性良好的子宮內(nèi)膜。對于人類來說，胚胎最易著床的時期就是月經(jīng)周期中的黃體中期（月經(jīng)第19～23天），通常稱為著床的窗口期（window of implantation，WOI）。胚胎著床是一個錯綜復(fù)雜的過程，參與這個過程的有很多激素類物質(zhì)、生長因子和細胞因子。約有1/3～2/3的人類胚胎由于子宮的容受性異常而最終導(dǎo)致著床失敗[5]。雖然人類輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）解決了很多問題導(dǎo)致的不孕，但是因子宮內(nèi)膜容受性差而導(dǎo)致的著床失敗仍是決定ART成功率的重要因素。子宮內(nèi)膜的厚度可能是能否成功妊娠的關(guān)鍵。有學(xué)者建議最小的內(nèi)膜厚度應(yīng)為7 mm（最好是大于9 mm）才能使妊娠率達到最高[6]。有研究認為至少需要子宮內(nèi)膜厚度達到6mm，才能成功完成胚胎植入[7]。另有學(xué)者認為，影響ART結(jié)果的子宮內(nèi)膜厚度最低值是8 mm[6]。因此，子宮內(nèi)膜的最小厚度約在5～8 mm之間，除去卵泡期末期，對妊娠有影響的子宮內(nèi)膜最小厚度約為7 mm。但子宮內(nèi)膜的厚度并不是影響胚胎著床的唯一因素，年齡、胚胎質(zhì)量與臨床妊娠率、活產(chǎn)數(shù)有直接關(guān)系。本文對薄型子宮內(nèi)膜治療相關(guān)的文獻進行回顧總結(jié)，并分析了目前已知的改善子宮內(nèi)膜厚度和容受性的研究，旨在對這種疾病及其治療方式有更為全面的了解，為尋找新的治療思路提供可能。

1　薄型子宮內(nèi)膜概述

1.1薄型子宮內(nèi)膜發(fā)病機制薄型子宮內(nèi)膜可能繼發(fā)于多種應(yīng)激性創(chuàng)傷，也可能為原發(fā)性。任何一種損傷子宮內(nèi)膜的操作均可能導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，進而引起子宮內(nèi)膜菲薄或前后壁之間的粘連。尤其是人工流產(chǎn)時刮宮，因為此時子宮基底層對創(chuàng)傷高度敏感，所以更易引發(fā)粘連。已證實子宮內(nèi)膜發(fā)育異常與枸櫞酸氯米芬的應(yīng)用有關(guān)[8]。氯米芬的這種作用可能抵消治療周期中的高雌激素水平，然而排卵前內(nèi)膜厚度少于5～6mm的患者就不具備這種抵消能力。

長期暴露在高孕激素的影響下，可能會改變子宮內(nèi)膜對雌激素的應(yīng)答，并最終導(dǎo)致內(nèi)膜菲薄。有研究證實在卵泡早期口服復(fù)合避孕藥，會使內(nèi)膜保持在一個很薄的水平，平均為（4.1±1.6）mm[9]。Casper[10]已證實了對雌激素?zé)o正常應(yīng)答的薄型子宮內(nèi)膜與長期應(yīng)用口服避孕藥（大于10年）有關(guān)，而且這種作用能持續(xù)到停藥多年之后。

子宮內(nèi)膜的增長是一個激素依賴過程，同時也需要適當?shù)淖訉m血液供應(yīng)。有研究指出，薄型子宮內(nèi)膜的病理生理特點可能是子宮動脈的高血流阻抗（子宮動脈下肢的位置過低）[11]。減少的子宮內(nèi)膜血流量會妨礙子宮腺上皮的生長，導(dǎo)致內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達減少，此因子在調(diào)節(jié)內(nèi)膜血管發(fā)生中是一個關(guān)鍵因子，內(nèi)膜的血管系統(tǒng)出現(xiàn)了損傷，內(nèi)膜供血減少，子宮內(nèi)膜生長受限而致薄型子宮內(nèi)膜。

1.2薄型子宮內(nèi)膜干擾著床從組織學(xué)來看，子宮內(nèi)膜由兩層組織構(gòu)成——基底層和功能層，基底層由很多的螺旋動脈構(gòu)成，在月經(jīng)周期中不會發(fā)生損傷，而功能層則經(jīng)歷了幾種轉(zhuǎn)變，在月經(jīng)周期的大部分時間中功能層受到毛細血管網(wǎng)的滋養(yǎng)持續(xù)增長，而后在月經(jīng)期幾乎脫落干凈。隨著排卵的發(fā)生，螺旋動脈緊縮，然后功能層毛細血管網(wǎng)的血流量減少。功能層的氧氣張力減少，而較低的氧氣張力有助于改善和促進受精卵的著床。在菲薄的子宮內(nèi)膜中，胚胎的著床接近基底層的螺旋動脈，此處血流量大，氧氣張力大，會產(chǎn)生活性氧，而活性氧會阻撓胚胎的發(fā)育和著床。

1.3子宮內(nèi)膜狀態(tài)的評估子宮內(nèi)膜由2種不同的細胞構(gòu)成，即上皮細胞和基質(zhì)細胞。內(nèi)膜在月經(jīng)周期中發(fā)生動態(tài)的變化，包括形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和生物化學(xué)變化，這些變化對于胚胎的成功著床至關(guān)重要。容受性好的子宮內(nèi)膜接受來自卵巢的類固醇激素（雌激素和孕激素）的刺激。雌激素導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖變厚，而孕激素在此基礎(chǔ)上引發(fā)分泌期改變，使內(nèi)膜蛻膜化、水腫并且加劇內(nèi)膜增厚。這2種激素協(xié)同導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖并引發(fā)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞向蛻膜組織分化，蛻膜化的部位即為胚胎著床的適宜位置。所以正確評估子宮內(nèi)膜的狀態(tài)和容受性，才能成功預(yù)測胚胎是否能夠成功著床。隨著超聲診斷技術(shù)的應(yīng)用，激素刺激下的內(nèi)膜發(fā)育情況和厚度已很容易檢測，尤其是經(jīng)陰道超聲檢查（transvaginal ultrasound，TVUS）更為準確。TVUS可以評估內(nèi)膜的厚度、類型，內(nèi)膜層、內(nèi)膜下肌層和子宮血流。3D超聲還可以評估子宮容積、內(nèi)膜層和內(nèi)膜下層的血管形成。在TVUS檢查中，月經(jīng)后子宮內(nèi)膜顯示為一條單細線，而在月經(jīng)周期的卵泡晚期，內(nèi)膜呈典型的三層低回聲結(jié)構(gòu)，反映出子宮腔正中回聲線和旁邊的兩層子宮內(nèi)膜基質(zhì)層線。子宮內(nèi)膜功能層則表現(xiàn)為介于正中線和基質(zhì)線之間的高回聲區(qū)。隨著排卵的發(fā)生，分泌期子宮內(nèi)膜的特征性回聲逐漸增強，與子宮肌層相比呈現(xiàn)出更明顯的高回聲。這為準確評估子宮內(nèi)膜的狀態(tài)提供了便利，為后續(xù)的治療研究打下了基礎(chǔ)。

2　薄型子宮內(nèi)膜的治療

2.1手術(shù)療法子宮內(nèi)膜微刺激術(shù)（endometrial local injury）是指通過對子宮內(nèi)膜的局部機械性損傷，誘導(dǎo)其自身修復(fù)、改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高胚胎著床率的方法，主要包括子宮內(nèi)膜活檢及刮匙搔刮。國外研究以子宮內(nèi)膜活檢為主，國內(nèi)多采取刮匙搔刮。單純宮腔鏡檢查也屬于子宮內(nèi)膜輕微刺激，其對提高著床率有積極作用[12]。子宮內(nèi)膜微刺激術(shù)治療機制尚不明確，目前研究主要認為與以下幾方面相關(guān)：①內(nèi)膜損傷后引起的一系列細胞修復(fù)及炎性反應(yīng)，此過程中可分泌出細胞因子和生長因子并以此來刺激內(nèi)膜修復(fù)，改善容受性[13]；②在受損部位引起免疫細胞的募集，可能促進著床[14]；③刺激術(shù)可能引起基因表達的改變和容受性因子表達升高，因子主要包括骨橋蛋白（OPN）、白血病抑制因子（LIF）和連接蛋白43（CX43）[15]；但也有研究表明子宮內(nèi)膜微刺激術(shù)對改善妊娠率并無效果[16-17]。

2.2激素治療子宮內(nèi)膜的增殖需要依賴雌激素，并且這種依賴會誘導(dǎo)孕激素受體的產(chǎn)生。薄型子宮內(nèi)膜患者接受雌激素治療，能夠促進子宮內(nèi)膜的增殖。大部分關(guān)于雌二醇（E2）治療薄型子宮內(nèi)膜的研究都是在接受凍存胚胎移植的患者中進行。目前為止，經(jīng)口、經(jīng)肌肉、經(jīng)皮下或經(jīng)陰道攝入雌激素均未明顯改善患者的妊娠率，這幾種攝入途徑的治療效果亦未表現(xiàn)出明顯差異。如口服雌激素對促進子宮內(nèi)膜增殖無滿意效果，則可考慮其他途徑攝入雌激素。經(jīng)皮攝入效果最穩(wěn)固，但經(jīng)陰道攝入可獲得最高的血清藥物濃度和內(nèi)膜增殖率，所以經(jīng)陰道用藥應(yīng)成為其他攝入方式無效后的選擇[18]。有學(xué)者在接受卵子捐獻的患者中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道攝入雌激素與經(jīng)口攝入相比能夠更有效地改善內(nèi)膜厚度（≥7 mm），并且經(jīng)陰道攝入藥物的時間延長到移植前4～6周，最終妊娠率可提高到70%[19]。因此，建議口服藥物失敗的患者選擇經(jīng)陰道攝入雌激素。

2.3促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）一項前瞻性隨機對照研究表明，體外受精（IVF）周期中內(nèi)膜厚度＜7 mm的患者，如在黃體中期注射GnRHa，可提高妊娠率[20]。該研究隨機選擇患者于采卵日、胚胎移植日及移植3 d后注射0.1 mg曲普瑞林，同時隨機選擇患者于上述時間點接受安慰劑注射，結(jié)果顯示，用藥組的移植成功率及妊娠率有顯著升高，并且內(nèi)膜厚度也有明顯改善。這可能是因為GnRHa直接影響了內(nèi)膜厚度及黃體，而且應(yīng)用GnRHa后黃體生成激素的水平也有提高，同時導(dǎo)致生長因子、細胞因子及黏附分子分泌的增加[20]。

2.4改善子宮內(nèi)膜血流灌注有學(xué)說認為薄型子宮內(nèi)膜是由子宮內(nèi)膜血流減少引起的，改善血流灌注可能促進子宮內(nèi)膜增殖。

2.4.1低劑量阿司匹林Weckstein等[21]選取了28例因薄型子宮內(nèi)膜（≤8 mm）接受了人工周期治療的患者，結(jié)果表明接受低劑量阿司匹林治療的患者可獲得更高的種植成功率及臨床妊娠率。此研究結(jié)果或許能用血流灌注得到改善來解釋。但也有學(xué)者進行了相關(guān)研究，卻未能觀察到與上述研究相同的結(jié)果[22]。

2.4.2己酮可可堿和維生素E己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，能夠促進血管擴張，維生素E有抗氧化效果。有研究將這2種藥物聯(lián)合應(yīng)用于排卵前內(nèi)膜厚度＜6 mm的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚度顯著改善，妊娠率及活產(chǎn)率也顯著提高[23]。當常規(guī)治療方法均無法改善子宮內(nèi)膜厚度時，可以嘗試應(yīng)用這2種藥物，約對40%的患者有效[24]。

2.4.3西地那非西地那非應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜的治療是因其具有較強的血管擴張作用，效果與一氧化氮類似。Sher等[25]研究了經(jīng)陰道攝入西地那非對內(nèi)膜薄的不孕癥人群子宮內(nèi)膜厚度的影響，證明西地那非可以有效改善子宮動脈血流量，從而促進子宮內(nèi)膜增殖，患者的種植成功率和妊娠率均有提高。這種用藥方法在宮腔粘連的患者中同樣有效。但有研究證明在接受卵子捐贈的不孕癥患者中，西地那非并未起到任何治療作用[26]。

有研究認為子宮內(nèi)膜菲薄是由于子宮動脈血流阻力升高引起的[27]。該研究試圖闡明血流阻力與子宮內(nèi)膜增殖的關(guān)系，研究對象為患有子宮內(nèi)膜菲薄且子宮血管阻力指數(shù)（RA-RI）明顯升高的患者。結(jié)果表明，維生素E、L-精氨酸和西地那非分別改善血管阻力72%、89%和92%，改善子宮內(nèi)膜厚度52%、67%和92%，且使用了維生素E的患者可以觀察到子宮內(nèi)膜腺體的增加、血管的發(fā)育和內(nèi)膜VEGF蛋白表達的增加。

2.5新療法要成功地實現(xiàn)受精卵著床，子宮內(nèi)膜必須完成一系列的準備，包括一些表面標記物的表達、特定的生長因子分泌以及細胞因子的激活。

2.5.1粒細胞集落刺激因子（G-CSF）Zhao等[28]研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF能夠誘導(dǎo)損傷部位的干細胞定向分化，并應(yīng)用該因子改善了薄型子宮內(nèi)膜大鼠模型的子宮內(nèi)膜厚度。G-CSF誘導(dǎo)了細胞角蛋白和維生素的大量表達，促進損傷部位子宮內(nèi)膜細胞的增殖，進而改善了子宮內(nèi)膜厚度。2014年有學(xué)者將G-CSF應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜患者（內(nèi)膜厚度＜6.9 mm）的臨床治療[29]，實驗對象均是傳統(tǒng)療法治療無效的患者。該研究選取了21例患者，在IVF的第1個周期均受孕失敗，在第2個周期的hCG注射日宮腔內(nèi)緩慢灌注GCSF，48 h后再灌注1次。觀察至移植日，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚度平均增加（2.9±2.0）mm，妊娠率增加19.1%。以上研究結(jié)果提示應(yīng)用G-CSF治療薄型子宮內(nèi)膜有效。

2.5.2再生醫(yī)學(xué)再生醫(yī)學(xué)是一門新興學(xué)科，旨在用人類自身來源的干細胞治療目前用藥物尚無法有效控制的疾病，這些干細胞主要來自于胚胎、成體器官或組織。干細胞是一類具有未分化性和多能性的細胞群體，其有能力分化為不同的細胞系、在體外大量擴增且免疫原性低。因為這些特性，干細胞目前已應(yīng)用于神經(jīng)障礙的治療，如：多發(fā)性硬化、糖尿病神經(jīng)病變及休克后的神經(jīng)保護等。

子宮內(nèi)膜成體干細胞（somatic stem cells，SSC）的存在最先被Prianishinikov于1978年證實，后由Padykula等確認，并使這些細胞經(jīng)過側(cè)群（SP）干細胞分選技術(shù)鑒定。盡管SSC已發(fā)現(xiàn)了30余年，但是將其應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)近10年才開始。有學(xué)者建立了人類子宮內(nèi)膜體外細胞系，并將其注射到聯(lián)合免疫缺陷（NOD-SCID）小鼠的腎被膜下，成功地使人類子宮內(nèi)膜組織再生[30]。

Jing等[31]的研究通過將無水乙醇注射入小鼠的宮腔，建立薄型子宮內(nèi)膜模型，并將小鼠隨機分為實驗組[注射骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）]、對照組（注射生理鹽水）和空白組（不做任何處理）3組，發(fā)現(xiàn)注射了BMSC的小鼠子宮內(nèi)膜厚度得到了明顯改善，且一些促炎癥反應(yīng)的細胞因子表達提高，證實了BMSC對薄型子宮內(nèi)膜的改善作用。Nagori等[32]對1例因?qū)m腔粘連而致不孕的患者進行刮宮術(shù)后，將自體骨髓移植入宮腔，同時應(yīng)用雌激素治療。經(jīng)過上述治療后該患者子宮內(nèi)膜的厚度增加到8 mm，并經(jīng)IVF成功妊娠。上述研究表明干細胞可以促進因?qū)m腔粘連不孕的年輕患者的薄型子宮內(nèi)膜再生。目前尚無對其治療機制的系統(tǒng)研究，治療有效可能是因為干細胞轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜上皮細胞和基質(zhì)細胞，也可能是血管內(nèi)皮細胞或BMSC分泌的營養(yǎng)因子促進了血管發(fā)生、阻礙了剩余子宮內(nèi)膜干細胞的凋亡，還可能是生長因子引發(fā)了原有子宮內(nèi)膜干細胞或祖細胞的增殖，或者因為組織損傷激活了原有SSC種群進入細胞循環(huán)，從而促進子宮內(nèi)膜再生。

這些具有創(chuàng)新性的技術(shù)表明干細胞可能在子宮內(nèi)膜再生中起到關(guān)鍵作用，且為常規(guī)治療無效的頑固性薄型子宮內(nèi)膜患者的治療提供了新的方法。而干細胞的作用機制還需進一步闡明。對于上述患者還需制定出完整的治療方案，包括：干細胞用量、干細胞進入人體的途徑和部位等。

3　結(jié)語

子宮內(nèi)膜組織是復(fù)雜且動態(tài)變化的，相關(guān)研究也一直在進行。為了獲得更加客觀的妊娠率，囊胚應(yīng)在子宮容受性最佳時進行移植，而子宮內(nèi)膜的厚度是評價容受性的一個主要指標，因此對治療薄型子宮內(nèi)膜顯得尤為重要。目前應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜的治療方法，包括：手術(shù)療法、激素療法（雌激素、GnRHa）、血管擴張藥物（阿司匹林、L-精氨酸、西地那非）、G-CSF子宮內(nèi)灌注，以及近年的再生醫(yī)學(xué)方法。這些方法的目的都是促進內(nèi)膜增殖，提高妊娠率。筆者認識到，薄型子宮內(nèi)膜患者應(yīng)接受更為系統(tǒng)的個體化治療，有序地嘗試可能有效的治療方法。治療的程序如下：①傳統(tǒng)的激素療法，如口服藥物無效，可應(yīng)用陰道制劑；②激素治療無效，可應(yīng)用改善子宮動脈血供的藥物，如：西地那非等；③以上方法均無效，可嘗試宮腔內(nèi)灌注G-CSF，或干細胞治療，但干細胞治療仍不成熟，關(guān)于干細胞用量、是否應(yīng)用載體和進入人體途徑等仍需大量的實驗驗證。目前有些臨床醫(yī)生同時應(yīng)用多種治療手段，有序地嘗試可以避免這些療法之間的交互作用，更有效地找到適合患者的治療方法。一旦上述療法失敗，患者將很難孕育后代。因此，薄型子宮內(nèi)膜的治療是一項重大挑戰(zhàn)，尤其是在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，仍需要大量的基礎(chǔ)研究來獲得效果肯定的療法。

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[本文編輯秦娟]

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Treatment of Thin Endometrium: A Brief Review

YU Ling，WANG Shu-fang，YE Ming-xia，ZUO Zhao，YAO Yuan-qing. General Hospital of Chinese PLA，Beijing 100038，China

【Abstract】Thin endometrium can cause unsuitable endometrial receptivity, affect the embryo implantation, and ultimately reduce the pregnancy rate. A variety of methods have been tried to treat this disease so far. However, there is not a universal method with the exact efficacy, which means that the treatment of thin endometrium is still a challenge for clinician. Several treatment modalities have been offered to patients with thin endometrium, including the endometrial local micro-injury, hormones (estrogen and GnRH-agonist), vasoactive medicines (aspirin, vitamin E, pentoxifylline, L-arginine and sildenafil), intrauterine infusion of G-CSF and the new clinical trial of regenerative medicine. We reviewed and compared those treatments of thin endometrium, so as to provide a reference for clinician to treat individually patients by improving endometrial receptivity, increasing the pregnancy rate, and optimizing patient management.

【Keywords】Thin endometrium；Reproductive technology，assisted；Regenerative medicine；Pregnancy rate

收稿日期：（2015-11-03）

Corresponding author：YAO Yuan-qing，E-mail：yqyao@126.com

通信作者：姚元慶，E-mail：yqyao@126.com

基金項目：中國博士后科學(xué)基金（2015M572765）

作者單位：100038北京，中國人民解放軍總醫(yī)院