并指（趾）畸形的分類及遺傳學研究進展

劉金秀，陳瑋，王香榮，周清，司彪，段文元

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并指（趾）畸形的分類及遺傳學研究進展

劉金秀，陳瑋，王香榮，周清，司彪，段文元

【摘要】并指（趾）畸形（syndactyly，SD）是最常見的遺傳性肢體畸形，表現(xiàn)為某些手指或腳趾的融合。這類畸形可單獨出現(xiàn)，也可以作為300多種綜合征的一個體征出現(xiàn)。SD在家庭間及家庭內(nèi)部具有顯著的臨床異質(zhì)性。即使在同一個體中，表型也可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)，對稱或不對稱。目前，已經(jīng)報道的非綜合征型的SD至少9種，主要遺傳模式為常染色體顯性遺傳，其次是常染色體隱性遺傳及X-連鎖隱性遺傳。其中Ⅱ-a，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ型的SD致病基因及其突變位點已經(jīng)找到，其他SD的遺傳學機制仍然未知。在Sajid Malik分類的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)總結(jié)近幾年SD的遺傳研究成果，以期為該病機制的深入研究和臨床診斷提供幫助。

【關(guān)鍵詞】先天畸形；并指（趾）；遺傳性疾病，先天性；遺傳異質(zhì)性

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2015，35：170-176）

并指（趾）畸形（syndactyly，SD）是由于在肢體發(fā)育過程中，相鄰的手指或腳趾沒有分開造成的肢體畸形。作為最常見的一種遺傳性肢體畸形，美國愛荷華州的發(fā)病率為0.03%～0.1%，在高加索人群中的發(fā)病率更是高達0.5%[1]。多呈常染色體顯性遺傳，另外有兩個隱性遺傳和一個X-連鎖隱性遺傳的表型。SD具有顯著的臨床異質(zhì)性，可以累及單側(cè)或雙側(cè)，可以呈對稱或不對稱畸形[2]。表型多變，在同一個體中會出現(xiàn)上下、左右肢體表型的不對稱。SD可以分為部分并指或完全并指，皮膚融合性并指和骨性融合并指，可以僅涉及指骨，也可以進一步延伸至掌骨或跖骨，甚至到腕骨或跗骨水平。極輕度表型可能只是皮膚紋理的異常[3]。本文在Sajid Malik分類方案的基礎(chǔ)上[4]，匯總了近幾年的遺傳學研究成果。

1　并指（趾）畸形Ⅰ型

在所有已知的非綜合征型的SD中，Ⅰ型并指最為常見。Ⅰ型并指表現(xiàn)為中軸織帶：3/4指并指，和（或）2/3趾并趾。在發(fā)現(xiàn)幾個并指（趾）家系中存在多個特征性表型和遺傳變異后，又將Ⅰ型并指（趾）分為4個亞型。

1.1并指（趾）畸形Ⅰ-a型（Weidenreich型；zygodactyly；2/3腳趾并趾）這種常染色體顯性遺傳病最初被Weidenreich命名為zygodactyly。Zygodactyly是表現(xiàn)最不明顯的一型，在臨床實踐中經(jīng)常被忽視。其在男性的患病率約為4/10 000，占所有非綜合征型SD病例的70%。其特征為2/3腳趾的皮膚性融合，雙手正常（圖1[4]）。極少情況下，也會涉及其他腳趾，雙腳表型通常一致。癥狀輕微的表型是2/ 3腳趾間的蹼輕微上升，或者只能通過皮紋異常檢測才能發(fā)現(xiàn)。嚴重者，蹼可達到趾骨的頂端，甚至可以看到趾甲的緊密融合，第2腳趾傾斜內(nèi)翻。Zygodactyly作為一個獨特的遺傳表型，其遺傳學病因是由Malik等[5]在研究1個巴基斯坦大家系的遺傳圖譜時發(fā)現(xiàn)的。共分離實驗顯示Zygodactyly的致病基因位于染色體3p21～p31上的ZD1基因座（表1）。然而，德國家系的連鎖分析數(shù)據(jù)提示，zygodactyly存在遺傳異質(zhì)性。

1.2并指（趾）畸形Ⅰ-b型（Lueken型；3/4并指和2/ 3并趾）這類亞型表現(xiàn)為3/4指和2/3趾的皮膚性融合（圖1），有時也會存在以指端骨橋形式的骨融合，嚴重時可能累及第2到第5手指、第1到第5腳趾。在Bosse等[6]報告的家系中，顯性表型定位到染色體2q34～q36上的SD1基因（表1）。

注：陰影部分表示皮膚融合；黑色陰影部分表示骨融合；虛線部分表示骨發(fā)育不良。圖1Ⅰ～Ⅲ型并指（趾）畸形示意圖[4]

表1并指（趾）畸形分類特征

1.3并指（趾）畸形Ⅰ-c型（Montagu型；3/4并指）這種罕見的常染色體顯性遺傳的特點是雙手3/4手指的皮膚/骨性融合，雙腳正常（圖1）。Hsü[7]報道的1個中國家系中，23例受累者中顯示了不同程度的雙手3/4或3/4/5手指的骨性融合，只有1例患者存在3到5腳趾的部分融合。2014年Dai等[8]報道了兩個中國人家系，通過連鎖分析、基因測序，鎖定致病基因為HOXD13（表1），并找到2個突變位點：p.R306Q和p. R306G。

1.4并指（趾）畸形Ⅰ-d型（Castilla型；4/5趾并趾）這種亞型表現(xiàn)為第4和第5腳趾的皮膚性融合，而且是已報道的第2常見的孤立性腳趾皮膚融合，發(fā)病率為0.22/萬。各種輕微形式的皮膚性融合在臨床實踐中易被忽視。特別是由于錯誤的穿鞋方式，損壞了第5腳趾的外形。這一亞型的遺傳模式和外顯率尚少見報道。

2　并指（趾）畸形Ⅱ型[Vordingborg型；3/4手指和4/ 5腳趾并多指（趾）/趾；synpolydactyly；SPD]

Ⅱ型并指（趾）又稱并多指（趾）（SPD），是臨床上異質(zhì)性最強的一類SD，呈常染色體顯性遺傳。SPD的標志性特征是3/4手指的皮膚性/骨性融合，第4和第5腳趾在并趾區(qū)域內(nèi)的完全或部分的多趾（圖1）。另外，SPD常伴有短指和屈曲指[9]，是唯一有中軸多指/趾的SD。SPD具有顯著的表型異質(zhì)性，其所有的臨床變異（約18種）可歸結(jié)為3類：典型的SPD（A型）；輕微變異的SPD（B型）；罕見表型的SPD（C型），各分型的臨床表型如圖2所示[10-11]。SPD是外顯率較低的顯性遺傳，目前已發(fā)現(xiàn)3個與SPD有關(guān)的基因座（SPD1～3）。SPD1臨床和基因突變數(shù)據(jù)最完善，致病基因為HOXD13，典型的SPD1是由于HOXD13基因多聚丙氨酸延展突變所致，另外HOXD13基因的錯義突變也是一大誘因[11-12]。有報道稱FBLN1基因斷裂可以導(dǎo)致SPD2[13]。通過連鎖分析已經(jīng)將SPD3的致病基因鎖定在14q11.2～q13區(qū)域（表1），但是還未發(fā)現(xiàn)具體致病基因。

3　并指（趾）畸形Ⅲ型（Johnston-Kirby型；4/5或3/ 4/5并指）

該畸形影響4/5手指或3/4/5手指（圖1）。小指的中節(jié)指骨發(fā)育不全，無名指為了適應(yīng)與小指的融合，通常外翻，特別是完全融合的情況。并指通常內(nèi)收，而且受影響的并指的指甲內(nèi)側(cè)通常也融合在一起。遠端指節(jié)可能會形成骨橋，腳一般不受影響，遺傳模式為不完全外顯的常染色體顯性遺傳。

注：陰影部分表示皮膚融合；黑色陰影部分表示骨融合；虛線部分表示骨發(fā)育不良圖2 SPD各臨床表型（A、B、C）示意圖[10]

4/5指并指，同時也是眼齒趾發(fā)育不良（ODDD）的一個特征，除此之外ODDD還有眼睛、耳朵等其他顏面特征。Schrander-Stumpel等[14]提出，ODDD和單純的Ⅲ型并指都是由于鄰近的基因缺失綜合征引起的不同臨床表型。分子生物學研究顯示，ODDD和單純的Ⅲ型并指都是由于編碼連接蛋白的多效基因GJA1發(fā)生突變導(dǎo)致的（表1）[15-16]。

4　并指（趾）畸形Ⅳ型（Haas型；所有手指完全并指）

Haas型的并指患病率為0.033/萬，呈常染色體顯性遺傳。表現(xiàn)為完全的皮膚性融合，伴有軸前或軸后多指。指甲可能為完全融合或只有輕微分離。手指的屈伸能力有限，而且手指連接在一起外觀呈杯形。指骨有可能融為一個骨團，但是掌骨不存在骨性聯(lián)結(jié)（圖3）。

注：陰影部分表示皮膚融合；黑色陰影部分表示骨融合；虛線部分表示骨發(fā)育不良圖3Ⅳ～Ⅸ型并指（趾）畸形示意圖[4]

有文獻報道，Ⅳ型并指（趾）存在兩種變異體：①典型的Haas型并指，沒有腳的參與；②除了手的完全融合外，還伴有5個腳趾的可變?nèi)诤稀aas型并指已被證明是拇指多指畸形的另一種形式，只不過拇指多指畸形癥狀更輕。這兩種表型都是由于染色體7q36（LMBR1基因）上的ZRS區(qū)域發(fā)生突變引起，該區(qū)域包含一個遠程調(diào)節(jié)基因SHH[17]。Lohan等[18]的研究發(fā)現(xiàn)ZRS區(qū)域的微重復(fù)（≥80 kb）與Haas型并指有關(guān)（表1），而更小的微重復(fù)（＜80 kb）則會導(dǎo)致更為嚴重的Laurin-Sandrow綜合征。

5　并指（趾）畸形Ⅴ型（Dowd型；4/5掌骨的融合）

Ⅴ型的標志性特征是4/5掌骨的融合。其他癥狀包括融合的4/5掌骨的縮短，2到5手指的尺側(cè)偏斜，3/4手指間的指叉，5手指的屈曲指，遠端指骨的短指，以及受影響的手指遠端指節(jié)間的折痕消失。腳部特征為：第1跖骨增生，第2至第5跖骨縮短，導(dǎo)致跖骨內(nèi)翻，腳趾外翻（圖3）。Ⅴ型SD屬于常染色體顯性遺傳，通過對1個中國家系的研究，將其致病位點鎖定為HOXD13基因的1個錯義突變c.950A＞G（表1）[19]。

6　并指（趾）畸形Ⅵ型（Mitten型；2/5指并指，2/5趾并趾）

Temtamy等[20]描述了1例并指患者右手從2至5手指融合在一起，而且遠端指骨被合并為一個結(jié)狀結(jié)構(gòu)（圖3），腳部表現(xiàn)為2/5并趾。該患者的第2個表弟也表現(xiàn)為同樣的畸形，然而家系的其他成員則只有2/5腳趾的皮膚性融合，沒有手部畸形。該SD為常染色體顯性遺傳，外顯率低，且表型多變。

7　并指（趾）畸形Ⅶ型（Cenani-Lenz型，CLS；所有手指、腳趾嚴重的骨性融合，并伴有手部的變形）

這種常染色體隱性遺傳的個體表現(xiàn)為嚴重的手、腳畸形。其特點是手骨排列紊亂，導(dǎo)致指骨無法識別。腕骨、掌骨和指骨的不規(guī)則骨性融合，給人以手被套在絲襪里的感覺（圖3）。這種異?？赡苌婕皹锕呛统吖堑娜诤稀⒖s短或退化，導(dǎo)致橈骨脫位以及前臂縮短。下肢的變化類似于上肢，可能有些趾骨缺失。另外，某些罕見的患者可能累及顱面和腎臟功能。

Khan等[21]建議，Cenani-Lenz型并指分為兩種截然不同的臨床表型：（a）勺頭型，（b）少指型。Kariminejad等[22]的研究顯示勺頭型和少指型包含或不包含腎臟畸形，都是由于參與Wnt/β信號通路的LRP4基因發(fā)生突變導(dǎo)致功能異常。另一項研究表明，非綜合征型Cenani-Lenz樣少指類表型，伴有腎功能缺損和聽力損失，呈常染色體顯性遺傳是由于15q13.3區(qū)域的GREM1基因與FMN1基因發(fā)生重組引起的（表1）[23]。

8　并指（趾）畸形Ⅷ型（Orel-Holmes型；4/5掌骨的融合；X-連鎖隱性遺傳）

該類型的特征為4/5掌骨融合，小指尺側(cè)偏斜，無其他異常（圖3）。4/5掌骨縮短，使得遠端的指骨過度分離，無法與其他手指平行，遺傳模式為X-連鎖隱性遺傳或常染色體顯性遺傳。2013年，Jamsheer等[24]通過對1個波蘭家系和1個德國家系進行外顯子測序時發(fā)現(xiàn)，位于Xq21.1區(qū)域的FGF16基因的兩個無義突變p.R179X和p.S157X導(dǎo)致Ⅷ型SD。2014年該學者在1個散發(fā)男性病例中發(fā)現(xiàn)FGF16基因的1個截短突變p.E158DfsX25，進一步證實FGF16基因與肢體發(fā)育有關(guān)（表1）[25]。

9　并指（趾）畸形Ⅸ型（Malik-Percin型；3/4掌骨融合，伴有中軸少指，軸前并趾）

Percin等[26]和Malik等[27]等分別描述了1個土耳其和巴基斯坦的近親家系，其中受影響的個體表現(xiàn)為中軸少指，3/4掌骨融合為一個掌骨，拇指畸形，小指發(fā)育不全和屈曲指（圖3），另外伴有軸前并趾，而且所有的腳趾趾骨發(fā)育不全。由于其并沒有延伸至腕骨/跗骨，而且也不是以骨骼的異常排列為特征，臨床上其嚴重程度要弱于CLS。該SD為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于染色體17p13.3（表1）。

10　結(jié)語

SD是肢體發(fā)育的過程中指/趾節(jié)沒有有效分離造成的。作為1個明確的表型，孩子一出生便引起醫(yī)生的注意，尤其是出現(xiàn)在上肢時。腳比手更易受影響，而且男性的發(fā)病率是女性的2倍[28]。

SD的分型是相當令人困擾的，例如，家庭內(nèi)個體間表型存在變異性，既有相同的表型，也有差異表型，這就給分型工作帶來麻煩。尤其是只有極少數(shù)個體存在特定的表型，而其他個體是罕見的SD（如：缺指畸形，SPD，短指畸形，屈曲指畸形）時，分型工作更是令人望而生畏。很多因素如：遺傳模式，不完全外顯率，遺傳異質(zhì)性，大量的成形素參與肢體發(fā)育，成形素之間的相互作用，以及修飾基因或遠程調(diào)控基因的參與（例如ZRS）都會使分型工作復(fù)雜化。因此，即使充分考慮肢體形態(tài)和分子胚胎學進展，仍無法將特定的SD與對應(yīng)基因進行關(guān)聯(lián)。目前這個分類方案是結(jié)合臨床、遺傳和分子生物學進展而制定的。

SD是研究造成并指（趾）家系個體間臨床異質(zhì)性的各種因素如：遺傳機制、表觀遺傳學、多效性、隨機性因素之間關(guān)系的良好模型。隨著SD遺傳學數(shù)據(jù)的逐漸完善、產(chǎn)前診斷技術(shù)的發(fā)展，利用羊水進行基因測序可以診斷大部分的嚴重SD的胎兒，降低新生兒出生缺陷的發(fā)生。

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[本文編輯王琳]

LIU Jin-xiu，CHEN Wei，WANG Xiang-rong，ZHOU Qing，SI Biao，DUAN Wen-yuan. Institute of Cardiovascular Disease，General Hospital of Jinan Military Region，Jinan 250022，China

【Abstract】Syndactyly (SD) is one of the most common hereditary limb malformations depicting the fusion of certain fingers or toes. It may occur as an isolated entity or a component of more than 300 syndromic anomalies. Syndactylies exhibit great inter- and intra-familial clinical variability. Phenotype can be unilateral or bilateral and symmetrical or asymmetrical within a subject. At least nine non-syndromic syndactylies have been characterized. Most of the syndactyly types are inherited as autosomal dominant but two autosomal recessive and an X-linked recessive entity have also been described. Whereas the underlying genes/mutations for typesⅡ-a, Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,ⅦandⅧhave been worked out, the etiology and molecular basis of the other syndactyly types remain unknown. In this communication, based on the classification of Sajid Malik, we summarized the results of genetic studies on syndactyly in recent years, which will contribute to further investigation of the pathogenic mechanism and implementation of genetic diagnosis of syndactyly.

【Keywords】Congenital abnormalities；Syndactyly；Genetic diseases，inborn；Genetic heterogeneity

收稿日期：（2015-11-11）

Corresponding author：DUAN Wen-yuan，E-mail：dwy2115@126.com

通信作者：段文元，E-mail：dwy2115@126.com

基金項目：國家重點基礎(chǔ)研究規(guī)劃（2013CB945402）

作者單位：250022濟南軍區(qū)總醫(yī)院心血管病研究所

Syndactyly: Classification and Genetics