HMGB1調(diào)節(jié)Treg細胞參與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的免疫機制

謝鴻玉，梁炎春，姚書忠

?

HMGB1調(diào)節(jié)Treg細胞參與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的免疫機制

謝鴻玉，梁炎春△，姚書忠△

【摘要】免疫發(fā)病機制是子宮內(nèi)膜異位癥的重要發(fā)病機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白B1 （HMGB1）在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達明顯升高，其通過影響異位病灶中的炎癥反應(yīng)、新生血管生成、細胞侵襲、轉(zhuǎn)移以及凋亡等參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展。調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）也與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生關(guān)系密切，Treg細胞數(shù)量以及功能的變化造成子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的免疫微環(huán)境失調(diào)，導(dǎo)致盆腔內(nèi)免疫功能低下和免疫逃逸的發(fā)生，因此促進了異位內(nèi)膜的種植和生長。越來越多的證據(jù)表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)異常表達的HMGB1可促進Treg細胞的分泌、減少Treg細胞凋亡以及增強Treg細胞介導(dǎo)的免疫抑制作用，參與子宮內(nèi)膜異位癥的免疫發(fā)病機制。

【關(guān)鍵詞】HMGB1蛋白質(zhì)；T淋巴細胞，調(diào)節(jié)性；子宮內(nèi)膜異位癥

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：160-164）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指有活性的子宮內(nèi)膜組織生長在子宮內(nèi)膜以外部位的疾病。EMs好發(fā)于育齡期女性，發(fā)病率為6%～10%[1]，是嚴重影響女性身體健康和生活質(zhì)量的婦科疾病之一。免疫發(fā)病機制是EMs的重要發(fā)病機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg細胞）的數(shù)量顯著比非EMs患者高。Treg細胞作為免疫調(diào)節(jié)細胞，其活化可調(diào)節(jié)免疫細胞（如巨噬細胞、細胞毒性T細胞、效應(yīng)T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等）的免疫應(yīng)答，引起免疫失調(diào)。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）在EMs中的表達升高，提示其可能參與EMs的發(fā)生發(fā)展，但具體的分子生物學(xué)機制仍未闡明。本文擬通過闡述HMGB1如何通過調(diào)節(jié)Treg細胞的分泌、免疫抑制功能及凋亡，造成免疫環(huán)境失調(diào)，參與EMs的發(fā)生與發(fā)展，為EMs的免疫發(fā)病機制提供新的觀點和科學(xué)理論依據(jù)。

1　 HMGB1

1.1 HMGB1的結(jié)構(gòu)及功能HMGB1是真核細胞內(nèi)的一種非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，HMGB1的極性結(jié)構(gòu)被分為兩個同源HMG box，A和B，每一個長約75個氨基酸。HMGB1含有一個酸性的羧基（C）末端，并且其氨基（N）末端有一個肝素結(jié)合模體，借此B box可引起對蛋白質(zhì)的炎癥反應(yīng)，與晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）結(jié)合[2]。HMGB1主要存在于細胞核內(nèi)，但是當(dāng)細胞受到外界信號刺激時，也會釋放到細胞外發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。細胞外的HMGB1有以下來源：脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）刺激單核細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞釋放HMGB1；受損傷的細胞和壞死細胞釋放HMGB1[3]。HMGB1的受體可分為RAGE和Toll樣受體家族（toll-like receptors，TLRs）。RAGE是HMGB1的主要受體，在單核細胞、巨噬細胞、上皮細胞和腫瘤細胞中均有表達。HMGB1與RAGE結(jié)合后可激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK），包含CDC42/Rac，還有多種不同的MAPK轉(zhuǎn)錄激活子，最終都會激活核因子κB（NF-κB）的轉(zhuǎn)錄過程，刺激細胞因子的生成，從而上調(diào)免疫細胞的數(shù)量[4]，參與炎癥反應(yīng)。TLR是模式識別受體，HMGB1通過與TLR2結(jié)合，上調(diào)Rac1和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）的表達，最終導(dǎo)致了NF-κB受體基因的活化；HMGB1與TLR4結(jié)合，則上調(diào)髓樣分化因子88 （myeloid differentiation factor 88，MyD88）和白細胞介素受體相關(guān)激酶（interleukin receptor associated kinase，IRAK）的表達，也激活NF-κB受體基因，大量釋放促炎因子，增強抗原提呈能力，引起機體內(nèi)大規(guī)模的炎癥反應(yīng)[5]。此外，HMGB1還是一種促癌因子，可促進腫瘤的新生血管形成，增強腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力；神經(jīng)元細胞分泌的HMGB1還可以促進神經(jīng)生長[6]，參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機制。

1.2 HMGB1與EMs的關(guān)系周美濃[7]通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）和免疫印跡（western blotting）的方法檢測HMGB1 mRNA和HMGB1蛋白在69例EMs患者體內(nèi)的異位內(nèi)膜組織和在位內(nèi)膜組織以及69例非EMs患者的在位內(nèi)膜組織中的表達情況，發(fā)現(xiàn)HMGB1 mRNA和蛋白表達水平在卵巢EMs中均明顯升高，而且臨床分期級別越高，其表達越強。靳榮等[8]也發(fā)現(xiàn)HMGB1在EMs中的表達增強，并發(fā)現(xiàn)HMGB1可通過激活NF-κB信號通路上調(diào)與細胞凋亡的相關(guān)基因，例如bax，c-myc以及轉(zhuǎn)化生長因子β （transforming growth factor β，TGF-β）基因等，促進有活性的子宮內(nèi)膜組織異位種植，有利于EMs病灶的形成。而且，Sharma等[9]從信使RNA（mRNA）水平和蛋白水平證實HMGB1的主要受體RAGE在EMs病灶的表達較在位內(nèi)膜的表達明顯升高。因而，HMGB1可能在EMs的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

2　 Treg細胞與EMs

2.1 Treg細胞及其在機體中的作用Treg細胞在胸腺發(fā)育成熟，稱為自然Treg細胞。這些細胞轉(zhuǎn)移到外周組織，在外周組織中發(fā)生分化，成為自然Treg細胞和誘導(dǎo)Treg細胞。但目前并不能確定兩者的分配比例，因為2種Treg細胞有著相似的外顯型和功能特征[10]。Treg細胞包括CD4+CD25+Treg、Ⅰ型Treg細胞（Tr1）、輔助性T細胞3（Th3）等，其對機體內(nèi)免疫環(huán)境的穩(wěn)定起著重要的作用，正常情況下，可以控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性，維持免疫耐受，防止免疫細胞的過度增殖，抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生[11]。Treg細胞數(shù)量或功能改變，與自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)以及腫瘤的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[12]，如叉頭狀/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead/winged helix transcription factor p3，F(xiàn)oxp3）基因的突變導(dǎo)致Treg細胞的功能缺陷可誘發(fā)免疫缺陷綜合征；Treg細胞可在癌癥發(fā)生早期介導(dǎo)免疫逃逸等[13]。生理情況下，Treg細胞處于失活狀態(tài)，當(dāng)其被多種內(nèi)源性抗原或病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）激活后，可抑制效應(yīng)T細胞的免疫應(yīng)答[14]。此外，Treg細胞還可抑制中性粒細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、自然殺傷（NK）細胞以及樹突狀細胞的功能，從而引起機體的免疫失調(diào)[15]。

2.2 Treg細胞在EMs中的數(shù)量異常及其機制Treg細胞可干擾免疫細胞對子宮內(nèi)膜組織細胞的作用，與EMs患者機體免疫內(nèi)環(huán)境的異常有密切關(guān)系。在EMs患者的體內(nèi)可觀察到Treg細胞數(shù)量在病灶中心區(qū)域有顯著的升高，而在病灶附近和遠離病灶的腹膜處則顯著下降[11]。有學(xué)者使用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)EMs患者外周血和內(nèi)膜組織中，CD4+CD25+Treg表達明顯增加[16-17]。另有研究表明，Treg細胞的數(shù)量在EMs的紅色病灶中要比在陳舊的瘢痕化的異位病灶中增多[11]，結(jié)果提示EMs中病灶的血管分布狀況以及病灶形態(tài)可以干擾Treg細胞對機體內(nèi)免疫反應(yīng)的控制和調(diào)節(jié)。這些證據(jù)提示EMs患者的Treg細胞數(shù)量異?？蓪?dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失衡，出現(xiàn)免疫功能低下和免疫逃逸，最終造成腹腔內(nèi)免疫耐受狀態(tài)，為異位病灶的種植和生長提供條件。

Foxp3是Treg細胞的特異性標記物，轉(zhuǎn)錄因子Foxp3不僅對Treg細胞的生長發(fā)育有調(diào)控作用，還可以控制Treg細胞免疫抑制功能的發(fā)揮[18]。表達Foxp3 的Treg細胞有免疫抑制的功能，其數(shù)量的增多可導(dǎo)致機體正常的免疫功能受損，誘導(dǎo)多種免疫疾病的發(fā)生[19]。Treg細胞中，Eos、IRF4、Satb1、Lef1和Gata1等轉(zhuǎn)錄因子與Foxp3反應(yīng)性結(jié)合后，可調(diào)節(jié)Treg細胞的表型和功能，提示Foxp3是Treg細胞轉(zhuǎn)錄過程中的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3的表達水平會隨著月經(jīng)周期的不同階段而變化。EMs患者與正常女性相比，分泌期患者體內(nèi)的Foxp3表達水平明顯增高[20]。李素紅等[19]采用免疫組化方法檢測異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及正常內(nèi)膜組織中Foxp3的表達，發(fā)現(xiàn)Foxp3在異位內(nèi)膜組織中的表達明顯高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜組織，而且Treg細胞的數(shù)量與Foxp3的表達呈正相關(guān)。因此，F(xiàn)oxp3表達的升高啟動了Treg細胞的免疫抑制功能[21]，為異位內(nèi)膜的種植和生長提供了有利條件。

3　 HMGB1通過調(diào)節(jié)Treg細胞參與EMs的免疫失調(diào)

很多證據(jù)表明，單核細胞、巨噬細胞和壞死細胞受到內(nèi)源性或外源性的炎性刺激會釋放HMGB1，細胞外的HMGB1信號分子與TLR2、TLR4和RAGE結(jié)合，介導(dǎo)巨噬細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞和樹突狀細胞的增殖、遷移、激活和成熟[22]。因此，EMs中高表達的HMGB1也可能參與調(diào)節(jié)Treg細胞，從而影響體內(nèi)的免疫環(huán)境失常。

3.1 HMGB1募集Treg細胞向病灶遷移HMGB1的一個重要的生物學(xué)功能是促進多種細胞的遷移。TLR介導(dǎo)的生物學(xué)刺激是控制Treg細胞遷移的重要條件[23]，EMs病灶中TLR表達的升高，為HMGB1募集Treg細胞向病灶遷移提供了前提。Wild等[24]通過體外實驗首次發(fā)現(xiàn)Treg細胞同時表達RAGE和TLR4，且HMGB1可作為Treg細胞的趨化物，促進其遷移和浸潤。以上證據(jù)提示HMGB1可能通過誘導(dǎo)Treg細胞向EMs病灶遷移并使其停留在病灶中，從而發(fā)揮免疫調(diào)控作用。

3.2 HMGB1調(diào)節(jié)Treg細胞的分泌研究表明，HMGB1活化絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（serine/ threonine kinase，AKT）/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號通路，促進Treg細胞分泌IL-10和TGF-β[25]。IL-10和TGF-β的分泌促進子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）和環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，并且可以抑制金屬蛋白酶組織抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1）的表達[26]。MMP-2和TIMP1互相拮抗，其數(shù)量與EMs的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，MMP-2上調(diào)和TIMP1下調(diào)可以刺激子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞在異位病灶中的侵襲[27]。COX-2可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜組織細胞存活、遷移和增殖[27]。因此，HMGB1可以促進Treg細胞分泌IL-10和TGF-β來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞異位種植，導(dǎo)致EMs的發(fā)生和發(fā)展，見圖1。

注：ESC為子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞（endometrial stromal cell）。圖1 HMGB1調(diào)節(jié)Treg細胞分泌的潛在作用機制

3.3 HMGB1影響EMs患者Treg細胞的凋亡研究發(fā)現(xiàn)，用HMGB1處理Treg細胞后，Treg細胞在第8天的存活率達到了峰值[24，28]。而且細胞外的HMGB1可下調(diào)EMs患者腹腔液中Fas和FasL的表達，制約Treg細胞的凋亡[26]。另有研究表明，HMGB1可以增加嗜酸性粒細胞的數(shù)量，嗜酸性粒細胞可以表達HMGB1受體，并且可以減少對Treg細胞的氧化作用，減少Treg細胞凋亡的數(shù)量，為子宮內(nèi)膜細胞的異位侵襲和免疫逃逸提供機會[29]。

3.4 HMGB1調(diào)節(jié)Treg細胞在EMs中的免疫抑制功能Treg細胞有免疫無能性和免疫抑制性。Treg細胞誘導(dǎo)免疫抑制的途徑包括直接的細胞接觸、活化抗原提呈細胞、分泌抗炎因子（如IL-10和TGF-β）等[28，30-31]。抑制性細胞因子T淋巴細胞毒性相關(guān)抗原4 （cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）是介導(dǎo)Treg細胞免疫抑制的主要膜結(jié)合分子[30]，其可以調(diào)節(jié)Treg細胞的發(fā)育和功能；阻斷CTLA-4則可逆轉(zhuǎn)Treg細胞的免疫抑制功能。黃立鋒等[31]研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后的小鼠脾臟Treg細胞表面的CTLA-4的表達比正常小鼠明顯增強，HMGB1蛋白水平顯著升高，而脾臟T淋巴細胞處于克隆無反應(yīng)狀態(tài)。當(dāng)拮抗HMGB1后，Treg細胞的免疫抑制功能下降，小鼠T細胞免疫功能有所恢復(fù)。隨后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HMGB1可下調(diào)小鼠脾臟來源的Treg細胞中CTLA-4、Foxp3的表達和IL-10的分泌，影響其生物學(xué)功能，促進其效應(yīng)T細胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用[32]。此外，HMGB1活化STAT3信號通路，激活Treg細胞，從而刺激M2巨噬細胞的分化以及減少樹突狀細胞數(shù)量[33]。Treg細胞也可通過IL-2調(diào)節(jié)NK細胞的活化，經(jīng)過HMGB1刺激后Treg細胞數(shù)量增多，大部分IL-2與Treg細胞結(jié)合，少量IL-2可以與NK細胞結(jié)合，因此只有少量NK細胞可以被活化，在自身免疫過程中不能參與殺傷子宮內(nèi)膜異位組織細胞[34]。因此，HMGB1可能通過增強Treg細胞介導(dǎo)的免疫抑制作用，導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜異位種植和免疫逃逸。

3.5 HMGB1調(diào)控Th17/Treg平衡參與EMs免疫失調(diào)Th17細胞在自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)和感染性疾病中發(fā)揮促炎作用，而Treg細胞則抑制炎癥反應(yīng)。Th17/Treg平衡在維持機體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，也可能是EMs患者體內(nèi)免疫失調(diào)的重要機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠的女性相比，EMs患者體內(nèi)的Treg細胞和Th17細胞都有增加，Treg/ Th17比值降低[35]，表明在EMs中促炎反應(yīng)更為顯著。因此，Th17/Treg的失衡對于EMs的發(fā)生和發(fā)展有著重要的影響，但Th17/Treg平衡的失調(diào)機制尚不明確。有學(xué)者指出，HMGB1可以通過TLR4-IL-6信號通路，調(diào)控Th17/Treg比例平衡，加重疾病的炎癥反應(yīng)[36]。由此推測，EMs患者高表達的HMGB1也可能通過TLR和RAGE信號通路誘導(dǎo)Th17/Treg平衡失調(diào)，從而參與EMs的免疫失調(diào)。

4　結(jié)語

免疫失調(diào)作為EMs的重要發(fā)病機制之一，至今仍未被闡明。Treg細胞及其特異性標記物Foxp3在EMs病灶中的高表達，提示其可能參與EMs免疫環(huán)境異常的發(fā)生。而研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可影響Treg細胞的分泌功能，減少Treg細胞的凋亡以及增強Treg細胞的免疫抑制功能。因而，EMs患者中高表達的HMGB1可調(diào)節(jié)Treg細胞而參與機體內(nèi)免疫抑制和免疫逃逸的發(fā)生，從而為異位內(nèi)膜的種植和生長提供有利條件。但是，其深入的分子生物學(xué)機制，仍有待進一步研究。對于HMGB1和Treg細胞之間關(guān)系的進一步研究不但有助于了解EMs的免疫發(fā)病機制，也可以為治療EMs提供新的思路，為EMs提供重要的潛在診治靶點。

參考文獻

[1] Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis[J]. N Engl J Med，2010，362（25）：2389-2398.

[2] van Beijnum JR，Buurman WA，Griffioen AW. Convergence and amplification of toll-like receptor（TLR）and receptor for advanced glycationendproducts（RAGE）signalingpathwaysviahighmobility group B1（HMGB1）[J].Angiogenesis，2008，11（1）：91-99.

[3] Yang H，Wang H，Czura CJ，et al. The cytokine activity of HMGB1 [J]. J Leukoc Biol，2005，78（1）：1-8.

[4] Wu X，Mi Y，Yang H，et al. The activation of HMGB1 as a progression factor on inflammation response in normal human bronchial epithelial cells through RAGE/JNK/NF-κB pathway [J]. Mol Cell Biochem，2013，380（1/2）：249-257.

[5] Otoshi K，Kikuchi S，Kato K，et al. Anti -HMGB1 neutralization antibody improves pain-related behavior induced by application of autologous nucleus pulposus onto nerve roots in rats[J]. Spine（Phila Pa 1976），2011，36（11）：E692-E698.

[6] Lei C，Lin S，Zhang C，et al. Effects of high-mobility group box1 on cerebral angiogenesis and neurogenesis after intracerebral hemorrhage[J]. Neuroscience，2013，229：12-19.

[7]周美濃.HMGB1在卵巢子宮內(nèi)膜異位中的表達及意義[D].長沙：中南大學(xué)，2013.

[8]靳榮，南壽山.高遷移率族蛋白B1在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2014，54（29）：104-106.

[9] Sharma I，Dhawan V，Mahajan N，et al. In vitro effects of atorvastatin on lipopolysaccharide -induced gene expression in endometriotic stromal cells[J]. Fertil Steril，2010，94（5）：1639-1646.

[10] Wang P，Zheng SG. Regulatory T cells and B cells：implication on autoimmune diseases[J]. Int J Clin Exp Pathol，2013，6（12）：2668-2674.

[11] Berbic M，F(xiàn)raser IS. Regulatory T cells and other leukocytes in the pathogenesis of endometriosis[J]. J Reprod Immunol，2011，88（2）：149-155.

[12] Bilate AM，Lafaille JJ. Induced CD4+Foxp3+ regulatory T cells in immune tolerance[J]. Annu Rev Immunol，2012，30：733-758.

[13] Ladoire S，Martin F，Ghiringhelli F. Prognostic role of FOXP3 + regulatory T cells infiltrating human carcinomas：the paradox of colorectal cancer[J]. Cancer Immunol Immunother，2011，60（7）：909-918.

[14] Lehtim?ki S，Lahesmaa R. Regulatory T Cells Control Immune Responses through Their Non-Redundant Tissue Specific Features [J]. Front Immunol，2013，4：294.

[15] Huang LF，Yao YM，Li JF，et al. The effect of Astragaloside IV on immune function of regulatory T cell mediated by high mobility groupbox1proteininvitro[J].Fitoterapia，2012，83（8）：1514-1522.

[16] Berbic M，Hey-Cunningham AJ，Ng C，et al. The role of Foxp3+ regulatory T -cells in endometriosis：a potential controlling mechanism for a complex，chronic immunological condition [J]. Hum Reprod，2010，25（4）：900-907.

[17]余韜，劉嘉，楊德紅，等. CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制中的作用[J].中國婦幼保健，2014，29（20）：3326-3327.

[18] Ohkura N，Kitagawa Y，Sakaguchi S. Development and maintenance of regulatory T cells[J]. Immunity，2013，38（3）：414-423.

[19]李素紅，馮春蝶，付秀虹. Treg細胞及Foxp3在子宮內(nèi)膜異位癥患者的表達及臨床意義[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2014，6（4）：43-46.

[20] Nandakumar S，Miller CW，Kumaraguru U. T regulatory cells：an overview and intervention techniques to modulate allergy outcome [J]. Clin Mol Allergy，2009，7：5.

[21] Vent-Schmidt J，Han JM，Macdonald KG，et al. The role of FOXP3 in regulating immune responses[J]. Int Rev Immunol，2014，33（2）：110-128.

[22] Arshad MI，Piquet -Pellorce C，Samson M. IL -33 and HMGB1 alarmins：sensors of cellular death and their involvement in liver pathology[J]. Liver Int，2012，32（8）：1200-1210.

[23] Sutmuller RP，den Brok MH，Kramer M，et al. Toll-like receptor 2 controls expansion and function of regulatory T cells[J]. J Clin Invest，2006，116（2）：485-494.

[24] Wild CA，Bergmann C，F(xiàn)ritz G，et al. HMGB1 conveys immunosuppressive characteristics on regulatory and conventional T cells[J]. Int Immunol，2012，24（8）：485-494.

[25] Laurence A，Amarnath S，Mariotti J，et al. STAT3 transcription factor promotes instability of nTreg cells and limits generation of iTreg cells during acute murine graft -versus -host disease [J]. Immunity，2012，37（2）：209-222.

[26] Li MQ，Wang Y，Chang KK，et al. CD4+Foxp3+regulatory T cell differentiation mediated by endometrial stromal cell-derived TECK promotes the growth and invasion of endometriotic lesions [J]. Cell Death Dis，2014，5：e1436.

[27] Mei J，Jin LP，Ding D，et al. Inhibition of IDO1 suppresses cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 expression and decreases proliferation，adhesion and invasion of endometrial stromal cells[J]. Mol Hum Reprod，2012，18（10）：467-476.

[28] Zhu XM，Yao YM，Liang HP，et al. High mobility group box -1 protein regulate immunosuppression of regulatory T cells through toll-like receptor 4[J]. Cytokine，2011，54（3）：296-304.

[29] Lotfi R，Herzog GI，Demarco RA，et al. Eosinophils oxidize damage -associated molecular pattern molecules derived from stressed cells[J]. J Immunol，2009，183（8）：5023-5031.

[30] Kolar P，Knieke K，Hegel JK，et al. CTLA-4（CD152）controls homeostasis and suppressive capacity of regulatory T cells in mice [J]. Arthritis Rheum，2009，60（1）：123-132.

[31]黃立鋒，姚鳳華，董寧，等.高遷移率族蛋白B1對燙傷大鼠調(diào)節(jié)性T細胞表型及T細胞功能極化的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011，36（1）：17-20.

[32] Zhang Y，Yao YM，Huang LF，et al. The potential effect and mechanism of high-mobility group box 1 protein on regulatory T cell-mediated immunosuppression[J]. J Interferon Cytokine Res，2011，31（2）：249-257.

[33] Rébé C，Végran F，Berger H，et al. STAT3 activation：A key factor in tumor immunoescape[J]. JAKSTAT，2013，2（1）：e23010.

[34] Kerdiles Y，Ugolini S，Vivier E. T cell regulation of natural killer cells[J]. J Exp Med，2013，210（6）：1065-1068.

[35] Takamura M，Koga K，Izumi G，et al. Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis[J]. Am J Reprod Immunol，2015，74（6）：480-486.

[36] Li J，Wang FP，She WM，et al. Enhanced high-mobility group box 1（HMGB1）modulates regulatory T cells（Treg）/T helper 17 （Th17）balance via toll-like receptor（TLR）-4-interleukin（IL）-6 pathway in patients with chronic hepatitis B [J]. J Viral Hepat，2014，21（2）：129-140.

[本文編輯秦娟]

讀者·作者·編者

本刊定稿文章可實現(xiàn)數(shù)字優(yōu)先出版

為了縮短重點文章的報道時差，及時傳播信息，本刊已與中國學(xué)術(shù)期刊（光盤版）電子雜志社簽署了數(shù)字優(yōu)先出版協(xié)議。凡具有國家級或省市級等基金資助的論文以及本刊編輯部重點約稿文章，待定稿后，經(jīng)編輯部與作者雙方協(xié)商可以另簽署一份數(shù)字優(yōu)先出版授權(quán)協(xié)議，在紙質(zhì)版出版前以數(shù)字出版形式優(yōu)先發(fā)表，供讀者在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中檢索閱讀。數(shù)字出版等同于正式出版。

·綜述·

The Role of HMGB1 in Immunological Pathogenesis of Endometriosis through Regulating Treg Cells

XIE Hong-yu，LIANG Yan-chun，YAO Shu-zhong. Grade 2012 in 8-year Medical Education Program of Zhongshan School of Medicine，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510089，China（XIE Hong-yu）；Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China（LIANG Yanchun，YAO Shu-zhong）

【Abstract】Immunological pathogenesis is one of the important mechanisms of endometriosis. Recently，studies show that the over-expressed high mobility group box 1 protein（HMGB1）plays some roles in the development of endometriosis by regulating inflammation，neoangiogenesis，invasiveness，migration and apoptosis of ectopic endometrium. Regulatory T cells（Treg cells）are also closely related to endometriosis. Abnormal amount and dysfunction of Treg cells in endometriosis lead to an imbalanced immunological microenvironment（including immuno-deficiency and immune-escape），promoting the implantation and growth of ectopic endometrium. Growing studies suggest that HMGB1 plays an important role in immunological pathogenesis of endometriosis by enhancing the secretion of Treg cells，reducing apoptosis of Treg cells and strengthening the immunosuppression of Treg cells.

【Keywords】HMGB1 protein；T-Lymphocytes，regulatory；Endometriosis

收稿日期：（2015-10-19）

Corresponding author：YAO Shu-zhong，E-mail：yszlfy@163.com

通信作者：姚書忠，E-mail：yszlfy@163.com

基金項目：中山大學(xué)醫(yī)科2015年暑期學(xué)生科研暨科研小組活動項目（34）

作者單位：510089廣州，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)八年制2012級（謝鴻玉）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（梁炎春，姚書忠）