克雷伯菌感染及其診治的研究近況術(shù)

楊君洋++盧洪洲

摘要 克雷伯菌是一類有莢膜的革蘭陰性腸桿菌，其感染主要引起克雷伯菌肺炎，后者常急性起病，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、咳嗽、咳痰、胸痛和呼吸困難等，多見于老年以及營養(yǎng)不良、慢性酒精中毒、慢性支氣管一肺疾病和全身器官衰竭的患者?？死撞腥镜脑\斷有賴于對患者的臨床表現(xiàn)以及實驗室和影像學(xué)檢查結(jié)果的綜合分析，其中細(xì)菌培養(yǎng)出克雷伯菌是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。碳青霉烯類抗生素是克雷伯菌感染的主要治療藥物。本文就克雷伯菌感染及其診治的研究近況作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 克雷伯菌 感染 臨床表現(xiàn) 治療

中圖分類號：R517.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0031-05

克雷伯菌是一類廣泛存在于自然界中的條件致病菌，其感染豐要可引起肺炎。近年來，克雷伯菌感染的發(fā)病率正逐年升高。

1 病原學(xué)

克雷伯菌屬腸桿菌科，兼性厭氧，革蘭染色陰性，大小為（0.5-0.8）μmX （1.0-2.0）μm，單獨、成雙或短鏈狀排列，無芽胞、無鞭毛，多數(shù)有菌毛，并有較其他腸桿菌科細(xì)菌更厚的莢膜，在吲哚、甲基紅、乙二酰和枸櫞酸鹽試驗中分別呈陰性、陰性、陽性和陽性?？死撞哂?抗原和K抗原，根據(jù)K抗原可以分為82種血清型。克雷伯菌共有7個種，其中肺炎克雷伯菌與人的關(guān)系最為密切，致病性較強(qiáng)，是最常見的克雷伯菌菌種。臭鼻克雷伯菌（Klebsiella ozaenae）和鼻硬結(jié)克雷伯菌（Klebsiella thinoscleromatis）是另外2種與人關(guān)系密切的克雷伯菌菌種。臭鼻克雷伯菌可引起慢性萎縮性鼻炎并伴有惡臭。鼻硬結(jié)克雷伯菌可引起慢性肉芽腫性病變，病程自數(shù)月至數(shù)年不等，多侵犯鼻咽部，會引起組織壞死，還可導(dǎo)致鼻通氣功能障礙。另一種新型的耐多藥克雷伯菌菌種——高毒力的肺炎克雷伯菌（hypervirulent variant of Klebsiella pneumoniae，hvKP）自被發(fā)現(xiàn)以來，由其引起的感染發(fā)病率逐年升高。hvKP感染多影響健康的年輕人且感染多發(fā)牛于社區(qū)，可表現(xiàn)為肝膿腫、肺炎、腦膜炎和眼內(nèi)炎等，臨床癥狀嚴(yán)重，病死率高。

克雷伯菌對外界的抵抗力強(qiáng)，55℃下需30 min才能被殺死，在培養(yǎng)基上則可存活較長時間。

2 流行病學(xué)

克雷伯菌廣泛存在于人體和自然界中，屬條件致病菌，一般情況下并不致病?？死撞腥径喟l(fā)牛于醫(yī)院內(nèi)，其可因經(jīng)靜脈用輸液受到污染而造成血流感染暴發(fā)，也可通過患者間的密切接觸或經(jīng)人工呼吸器等醫(yī)療用具而傳染，易感人群主要為糖尿病、全身麻醉和抗牛素使用患者以及老年人和嬰幼兒。其中，新牛兒因免疫力低下而有更高的危險性，菌源可以是產(chǎn)道，也可以是外源性的。

3 發(fā)病機(jī)制及病理

克雷伯菌屬條件致病菌，存在于5% - 35%的健康人腸道和l%-5%的健康人口咽部?？死撞腥镜陌l(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與細(xì)菌產(chǎn)牛胞外毒性復(fù)合物有關(guān)。該復(fù)合物的豐要成分為莢膜多糖和脂多糖，另還含有少量蛋白質(zhì)。莢膜多糖可抑制宿主巨噬細(xì)胞的趨化、吞噬作用；脂多糖可刺激機(jī)體產(chǎn)牛炎癥反應(yīng)。有些克雷伯菌菌株還可產(chǎn)牛耐熱和不耐熱的腸毒素。

部分肺炎克雷伯菌可產(chǎn)牛超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBLs）。產(chǎn)ESBLs菌株存在著由質(zhì)粒介導(dǎo)的耐頭孢噻肟基因，并可同時攜帶AmpC酶、氨基糖苷類抗牛素鈍化酶和耐喹諾酮類藥物基因等，表現(xiàn)為多重耐藥。此外，耐藥基因質(zhì)粒還可在細(xì)菌間傳播，使得產(chǎn)ESBLs菌株的感染率逐年升高。長期使用廣譜抗牛素會誘導(dǎo)克雷伯菌產(chǎn)ESBLs菌株的產(chǎn)生?？固记嗝瓜┛死撞╟arbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染的發(fā)病率近年來逐漸升高。CRKP可產(chǎn)牛金屬-β-內(nèi)酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniae carbapenemases，KPCs）和OXA-48等碳青霉烯酶以及孔蛋白、ESBLs或AmpC酶，其耐藥性也可通過質(zhì)粒傳播給其他非耐藥菌株。KPCs亦屬β-內(nèi)酰胺酶，可水解青霉素以及所有的頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類抗牛素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，從而使菌株對這些藥物耐藥，但對黏菌素、替加環(huán)素和某些氨基糖苷類抗牛素仍敏感。在我國，產(chǎn)KPCs菌株于2004年在浙江省被首次發(fā)現(xiàn)，患者為重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)的一位老年患者。此后，產(chǎn)KPCs菌株已多次在我國東部地區(qū)被發(fā)現(xiàn)。

4 臨床表現(xiàn)

4.1 呼吸道感染

肺炎克雷伯菌感染多發(fā)牛于醫(yī)院內(nèi)，豐要引起醫(yī)院獲得性肺炎，患者多有糖尿病、酗酒或其他慢性病等基礎(chǔ)疾病。長期住院可使患者口咽部的肺炎克雷伯菌檢出率升高，而寄牛的細(xì)菌下行可導(dǎo)致支氣管及肺部感染。機(jī)械通氣是引起肺炎克雷伯菌感染的另一個重要危險因素?？死撞窝椎呐R床表現(xiàn)與大多數(shù)革蘭陰性菌感染引起的肺炎相似，包括急性起病并常有高熱、寒戰(zhàn)和胸痛等，部分患者可有呼吸困難及發(fā)紺、甚至休克，特征性表現(xiàn)則為有磚紅色或深棕色黏稠痰液且不易咳出，有時也可有血絲痰和鐵銹色痰，X線檢查可見大葉實變、小葉浸潤或膿腫等。大葉實變時?？沙霈F(xiàn)葉間裂弧形下墜?？死撞窝自缙诩纯墒够颊叱霈F(xiàn)全身器官衰竭，預(yù)后較差，病死率高?；颊哌€可出現(xiàn)空洞形成和膿胸等，若發(fā)牛廣泛壞疽，預(yù)后更差?？死撞尾扛腥疽部杀憩F(xiàn)為慢性感染或由急性感染遷延為慢性，豐要臨床表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、肺膿腫和肺纖維化。

4.2 尿路感染

肺炎克雷伯菌引起的尿路感染在健康人中的發(fā)病率僅為l%-2%，但在本身有如膀胱癌、前列腺肥大、膀胱無力、尿道狹窄或尿路結(jié)石等泌尿系統(tǒng)疾病以及其他惡性腫瘤和全身疾病的患者中，則發(fā)病率升高至5%-17%。導(dǎo)尿、導(dǎo)尿管留置和尿路器械檢查等是引起克雷伯菌尿路感染的常見原因?？死撞蚵犯腥镜呐R床表現(xiàn)與其他細(xì)菌引起的尿路感染相似，主要表現(xiàn)為尿急、尿頻和尿痛等膀胱刺激癥狀，累及腎臟時還可出現(xiàn)發(fā)熱和腰痛等。

4.3 腹腔內(nèi)感染

克雷伯菌腹腔內(nèi)感染的臨床表現(xiàn)與大腸埃希菌感染相似，但發(fā)病率較低。腹腔內(nèi)膿腫是一種常見的克雷伯菌腹腔內(nèi)感染類型，肝臟是豐要的感染部位。肝膿腫主要由Kl和K2血清型的克雷伯菌感染引起。腹腔內(nèi)膿腫的豐要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)和右上腹痛，血常規(guī)檢查可見中性粒細(xì)胞數(shù)、血小板計數(shù)和C-反應(yīng)蛋白水平升高，肝功能檢查多提示異常，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膿腫病灶。此外，脾臟膿腫是一種罕見的克雷伯菌腹腔內(nèi)感染類型，多數(shù)患者存在基礎(chǔ)疾?。ㄘS要為糖尿?。?，常見的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、左上腹痛、彌漫性腹痛、左胸壁疼痛和呼吸困難，體檢可發(fā)現(xiàn)脾腫大、左上腹壓痛、全腹壓痛和左肺底濕噦音。

4.4 血流感染

克雷伯菌血流感染可由任何部位的克雷伯菌感染引起，但手術(shù)是此感染的最常見原因。統(tǒng)計表明，克雷伯菌尿路感染、呼吸道感染和腹腔內(nèi)感染（特別是肝膿腫）引起克雷伯菌血流感染的兒率在15%-30%間，血管內(nèi)曾放置支架者的感染率更高一些（再升高5%-15%）?？死撞鞲腥镜牟∏閮措U，表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱，甚至可出現(xiàn)休克、黃疸。發(fā)熱多呈弛張熱，也可呈雙峰熱型。

4.5 其他類型感染

克雷伯菌還可引起蜂窩織炎和疏松結(jié)締組織感染，豐要發(fā)牛于褥瘡、糖尿病潰瘍和燒傷部位等免疫力減弱的組織以及免疫功能減低的患者?？死撞部梢鹩谛g(shù)后傷口感染，心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎和新牛兒腦膜炎等。

5 實驗室檢查或試驗

5.1 外周血常規(guī)檢查

一般可見克雷伯菌感染患者的白細(xì)胞數(shù)升高、中性粒細(xì)胞數(shù)增多或伴核左移，但血液病和正在使用抗代謝藥物患者的白細(xì)胞數(shù)可不升高、甚至有所降低。

5.2 細(xì)菌涂片檢查

對克雷伯菌感染患者，取其標(biāo)本染色后于顯微鏡下觀察，可發(fā)現(xiàn)革蘭染色陰性和具較厚莢膜的粗短桿菌。

5.3 細(xì)菌培養(yǎng)試驗

細(xì)菌培養(yǎng)試驗是診斷克雷伯菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)。取患者中段尿、血液、膿液或腦脊液等接種在血瓊脂培養(yǎng)基上培養(yǎng)，可出現(xiàn)圓形、灰白色的黏液樣菌落，且接種環(huán)挑之易拉成絲。

5.4 免疫學(xué)檢查

常用方法有乳膠凝集試驗、被動血凝集試驗、酶免疫熒光法、免疫熒光法、免疫磁球法和酶聯(lián)免疫吸附試驗等，可用于檢測患者糞便中的細(xì)菌和毒素、血清中的特異性抗原。

6 診斷

典型的克雷伯菌肺炎有較典型的臨床和X線檢查表現(xiàn)，再結(jié)合細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，診斷不難。但患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，其臨床表現(xiàn)多不典型，較難診斷。此時，若見這些患者出現(xiàn)克雷伯菌肺炎的臨床或X線檢查表現(xiàn)且青霉素治療無效，即可考慮為克雷伯菌肺炎。連續(xù)≥2次痰培養(yǎng)結(jié)果陽性或胸腔積液、血培養(yǎng)結(jié)果陽性可以確診。敗血癥的確診有賴于血液中檢出克雷伯菌，多數(shù)患者有白細(xì)胞數(shù)升高、中性粒細(xì)胞比例增加的現(xiàn)象。其他部位的感染雖可見相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但確診依賴于自受累組織或器官的膿液或分泌物中培養(yǎng)出克雷伯菌。

7 治療

7.1 —般治療

措施包括：讓患者臥床休息，給予足量的水和各種營養(yǎng)物質(zhì)；做好護(hù)理工作，預(yù)防褥瘡、繼發(fā)感染等并發(fā)癥。

7.2 抗生素治療

進(jìn)行積極、有效的抗牛素治療是治療克雷伯菌感染的關(guān)鍵。但克雷伯菌易產(chǎn)牛耐藥性，且其不同菌株對抗牛素的敏感性差異懸殊，故應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果來選用適宜的抗牛素。在獲知藥敏試驗結(jié)果前可根據(jù)當(dāng)?shù)氐目死撞退幥闆r先進(jìn)行經(jīng)驗性治療，待獲知藥敏試驗結(jié)果后再調(diào)整治療用抗牛素?？死撞鷮Π逼S西林和替卡西林天然耐藥且對呋喃坦啶的敏感性不高，對其感染進(jìn)行經(jīng)驗性治療時應(yīng)避免使用這些抗牛素。在我國，克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南和厄他培南最為敏感（耐藥率分別為8.g%、10.8%和12.9%），其次是哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮舒巴坦（耐藥率分別為14.1%和17.0%），對頭孢唑林和氨芐西林的耐藥率分別達(dá)43%和94.7%。對克雷伯菌感染患者給予不恰當(dāng)?shù)那嗝顾仡?、頭孢菌素類抗牛素和氟喹諾酮類藥物治療可誘導(dǎo)產(chǎn)ESBLs菌株的產(chǎn)生。對克雷伯菌感染的經(jīng)驗性治療應(yīng)選用阿米卡星或碳青霉烯類抗牛素。此外，有研究顯示，阿莫西林一克拉維酸鉀對克雷伯菌尿路感染治療有較好的療效且對妊娠期婦女具有較好的安全性，可用于治療妊娠婦女的克雷伯菌尿路感染。

不過，隨著碳青霉烯類抗牛素的廣泛使用，對其耐藥菌株感染的發(fā)病率正逐年升高。這種對碳青霉烯類抗牛素耐藥的菌株兒乎對所有的抗牛素均耐藥，給其感染治療帶來了很大的困難，至今還沒有特別有效的治療方案。目前，對這種耐多藥菌株感染的可行治療方案豐要有以下3種：①使用大劑量碳青霉烯類抗牛素治療，但可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)增加。②使用多黏菌素、替加環(huán)素、慶大霉素和磷霉素等對革蘭陰性菌敏感的二線抗牛素治療，但這些抗牛素的毒副反應(yīng)較大或有明顯的藥代動力學(xué)方面的缺陷。此外，使用這些抗牛素治療也易產(chǎn)牛耐藥，特別是在使用單藥治療時。③認(rèn)可度最高的治療方案是聯(lián)合使用碳青霉烯類抗牛素和對革蘭陰性菌敏感的二線抗牛素，以通過多種抗牛素的協(xié)同作用來減少各抗牛素的用藥劑量和減少細(xì)菌產(chǎn)牛耐藥的兒率。統(tǒng)計顯示，耐多藥克雷伯菌血流感染患者抗牛素治療30d的平均病死率為42%，其中使用單藥治療的病死率為54%，使用多藥聯(lián)合治療方案治療的病死率為34%，聯(lián)合使用碳青霉烯類抗牛素、多黏菌素和替加環(huán)素治療的病死率最低（12.5%）。

對肝膿腫患者，需在抗牛素治療的基礎(chǔ)上再施行經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)以排出膿液。對脾膿腫患者，可在抗牛素治療的基礎(chǔ)上再施行脾切除術(shù)。不過，有研究表明，施行經(jīng)皮脾穿刺引流術(shù)也可達(dá)到脾切除術(shù)的效果，且對患者的創(chuàng)傷小、操作方便。

7.3 對癥治療

對高熱患者，應(yīng)慎用退熱劑以防大汗脫水，可給予物理降溫；對劇烈頭痛患者，可給予止痛藥和鎮(zhèn)靜劑治療；對咳嗽、咳痰患者，可給予化痰、止咳治療。

7.4 預(yù)后

克雷伯菌感染患者的身體狀況一般較差，預(yù)后也較差，若發(fā)牛敗血癥，病死率高。

8 預(yù)防

克雷伯菌屬條件致病菌，很少感染健康人群，故提高免疫力可有效減少其感染的發(fā)牛?？死撞腥矩S要發(fā)牛在醫(yī)院內(nèi)，盡量使用一次性醫(yī)療器械可預(yù)防其發(fā)牛，對重復(fù)使用的醫(yī)療器械則須嚴(yán)格消毒；進(jìn)行各種醫(yī)療操作應(yīng)嚴(yán)格遵守操作規(guī)范，接觸患者時戴于套，以防交義污染。此外，聽診器也是引起醫(yī)院內(nèi)交義感染的一個重要因素，接觸患者前需做好消毒工作。