乳腺癌的靶向治療藥物研究進(jìn)展

彭　芳

(廣西北海市人民醫(yī)院，廣西 北海 536000)

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綜述

乳腺癌的靶向治療藥物研究進(jìn)展

彭芳

(廣西北海市人民醫(yī)院，廣西 北海 536000)

[關(guān)鍵詞]乳腺癌；靶向治療；藥物

近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，據(jù)我國(guó)癌癥中心2014年公布的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病合計(jì)為42.55/10萬(wàn)，高居女性惡性腫瘤的第1位。盡管乳腺癌發(fā)病率逐年升高，但是其病死率卻在下降。這其中最重要的原因就是靶向治療研究的不斷深入,使乳腺癌復(fù)發(fā)率降低,生存期延長(zhǎng)。如赫賽汀，一經(jīng)上市就給HER-2陽(yáng)性的患者帶來(lái)了較高的生存收益[1-2]。乳腺癌的靶向治療是指在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)乳腺癌調(diào)控分子通路的靶點(diǎn)研究有針對(duì)性的治療藥物，和調(diào)節(jié)分子或受體相結(jié)合，對(duì)下游基因的活化以及相關(guān)受體的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，使腫瘤細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)抑制或者抑制腫瘤新生血管形成。靶向治療因其定位精準(zhǔn)，高效低毒，成為繼手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療之外的一種重要的腫瘤治療手段?，F(xiàn)對(duì)近幾年乳腺癌靶向治療藥物簡(jiǎn)要作一綜述。

1針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的靶向藥物

在細(xì)胞表面酪氨酸激酶(RTK)受體中，EGFR是研究的較多的一種，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、黏附、發(fā)育、成熟、退化等重要作用。它屬于ErbB家族成員之一，主要包含EGFR、HER-2、HER-3和HER-4，分別由原癌基因c-erbB 1-4編碼。許多研究顯示，EGFR在多種腫瘤中均存在不同程度的過(guò)表達(dá)。EGFR和配體進(jìn)行結(jié)合能夠觸發(fā)下游胞內(nèi)信號(hào)通路具體涉及增殖通路[3-4]。通過(guò)促進(jìn)凋亡和生長(zhǎng)停滯可解除對(duì)信號(hào)通路的控制[5]。

1.1HER-2HER-2是原癌基因c-erbB-2的表達(dá)產(chǎn)物。20%～30%的乳腺癌患者存在HER-2過(guò)表達(dá)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2基因過(guò)表達(dá)時(shí)則預(yù)示乳腺癌患者預(yù)后不良。該類乳腺癌侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，化療緩解期縮短，預(yù)后生存期差，對(duì)三苯氧胺治療反應(yīng)差。

1.1.1曲妥珠單抗該藥是乳腺癌治療領(lǐng)域第一個(gè)靶向藥物。曲妥珠單抗(赫賽汀)為人源化重組抗 HER-2單克隆抗體,選擇性的與HER-2胞外Ⅳ區(qū)結(jié)合，抑制PI3K/AKT通路，下調(diào)HER-2表達(dá)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。但是曲妥珠單抗單藥治療有效率低，一般多與化療藥物聯(lián)用。BCIRG 006試驗(yàn)一共選取了3 222例高危但淋巴結(jié)陰性與淋巴結(jié)陽(yáng)性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，采取隨機(jī)分組的方式，分成3組，AC-T組給予多柔比星60 mg/m2加環(huán)磷酰胺600 mg/m24療程序貫多西紫杉醇100 mg/m24療程化療，AC-TH組給予AC-T方案同時(shí)曲妥珠單抗1年治療，TCH組給予多西紫杉醇75 mg/m2加卡鉑6療程，同時(shí)曲妥珠單抗1年治療。結(jié)果顯示無(wú)論是5年無(wú)病生存率還是5年總生存率，同時(shí)使用曲妥珠單抗1年的2組均改善十分明顯[6]。這一結(jié)果對(duì)另一項(xiàng)HERA 試驗(yàn)得出的研究結(jié)果給予了有力的支持[7]。新近一項(xiàng)研究顯示，多西紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗可將患者預(yù)后生存期延長(zhǎng)1～3個(gè)月，而且在原化療藥物治療無(wú)效后，繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗，患者仍可獲益[8]。也有研究提示，聯(lián)合使用曲妥珠單抗組更易發(fā)生3～4 級(jí)的左心功能下降和LVEF下降，充分證明聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗，會(huì)使得心臟毒副反應(yīng)顯著提高[6]。曲妥珠單抗治療乳腺癌客觀有效率低，且大多數(shù)初始接受曲妥珠單抗治療顯效的患者一般在一年內(nèi)能夠產(chǎn)生耐藥[9]。故尋找耐藥機(jī)制并采取相應(yīng)的干預(yù)手段將是該藥的研究方向。

1.1.2帕妥珠單抗帕妥珠單抗也是以HER-2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，它與HER-2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成。Baselga等[10]采用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療，CR+PR率達(dá)到了24.2%?？梢允谷橄侔o(wú)進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)8.6周，只有1例患者的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降。因曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結(jié)合HER-2胞外結(jié)構(gòu)域的不同區(qū)，兩者抑制二聚體形成的機(jī)制不同，所以聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。對(duì)曾使用過(guò)曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗使用時(shí)臨床獲益率達(dá)到40%，同時(shí)也可降低藥物的毒副反應(yīng)[10-11]。帕妥珠單抗與多西他賽聯(lián)合運(yùn)用于HER-2陽(yáng)性的患者時(shí)，研究組生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)5.8個(gè)月。2014年英國(guó)癌癥協(xié)會(huì)將多西他賽、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗列為HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[12]。

1.1.3T-DM1由于前述的曲妥珠單抗耐藥情況，目前研制出一些針對(duì)性強(qiáng)的干預(yù)藥物，如T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑制劑(美坦辛)耦聯(lián)在一起的靶向藥物。其特點(diǎn)在于既有對(duì)HER-2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞的靶向性，又增加了協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。通過(guò)曲妥珠單抗與腫瘤細(xì)胞表面的HER-2受體結(jié)合，從而使美坦辛進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷腫瘤細(xì)胞功能。T-DM1通過(guò)細(xì)胞毒作用將乳腺癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)發(fā)生水解。在曲妥珠單抗治療的HER-2陽(yáng)性進(jìn)展的乳腺癌患者中，給予T-DMl單藥治療有效，且HER-2表達(dá)水平越高，效果越好[13]。還有研究顯示T-DM1可作用于曲妥珠單抗和紫杉類治療無(wú)效HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者[14]。T-DMI單藥治療較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和OS均有顯著延長(zhǎng)[15]。

1.1.4拉帕替尼拉帕替尼為HER-1/HER-2雙重抑制劑，可顯著減少異二聚體形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的下游MAPK和PI3K-AKT信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。而且拉帕替尼分子量小，可以進(jìn)入血腦屏障，因此對(duì)治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有療效。目前拉帕替尼主要用于聯(lián)合卡培他濱治療HER-2過(guò)表達(dá)患者。此外拉帕替尼與來(lái)曲唑聯(lián)合，也能夠?qū)^經(jīng)后激素受體陽(yáng)性HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著提高[16]，但是在與化療聯(lián)合新輔助治療乳腺癌時(shí)，拉帕替尼療效要低于赫賽汀[17]。

1.2HER-1靶向藥物HER-1(EGFR)與其相應(yīng)配體結(jié)合致酪氨酸磷酸化，參與到細(xì)胞增殖、分化等生理過(guò)程。有研究顯示ER、PR及HER-2表達(dá)均陰性的乳腺癌患者中幾乎都存在EGFR過(guò)表達(dá)，因此對(duì)這類患者EGFR有望成為新的治療靶點(diǎn)。

1.2.1西妥昔單抗為人化鼠源IgG單克隆抗體，與EGFR有高度親和性，通過(guò)干擾配體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。西妥昔單抗在臨床中的研究報(bào)道不一，國(guó)外學(xué)者指出卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗與單用卡鉑相比，能提高患者的客觀緩解率。但也有研究顯示西妥昔單抗使用后并不能增加患者的總生存期[18]。

1.2.2吉非替尼和厄洛替尼這兩種藥物均為選擇性EGFR-TKIs，通過(guò)抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶磷酸化，阻斷下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前他們主要用于治療非小細(xì)胞肺癌，治療效果非常顯著，但是這兩種藥物對(duì)乳腺癌效果不是很明顯，推測(cè)可能與患者EGFR的表達(dá)有關(guān)。吉非替尼在體外對(duì)動(dòng)物乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用，但Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其關(guān)于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效不佳。一項(xiàng)29例HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者前瞻性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，接受吉非替尼+曲妥珠單克隆抗體+多西他賽治療，中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.7個(gè)月，臨床完全緩解率達(dá)到18%，部分緩解率達(dá)到46%，疾病穩(wěn)定率達(dá)到29%[19]。

2雷帕霉素靶蛋白(mToR)靶向藥物

PI3K/Akt/mTOR通路與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，能激活細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄與翻譯，對(duì)細(xì)胞自G1期向S期順利過(guò)渡具有促進(jìn)作用。對(duì)450例乳腺癌患者進(jìn)行PI3K/Akt/mTOR通路檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)25%～45%的患者中存在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路高度活化。坦西莫司是首個(gè)mTOR抑制劑，在其聯(lián)合來(lái)曲唑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，92例患者的臨床獲益率(CR+PR+SD≥8周)具體分別為82%，83%和79%[20]。

而另一種mToR抑制劑依維莫司，觀察270例絕經(jīng)期后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者[21]，比較了來(lái)曲唑(2.5 mg/d)單用和來(lái)曲唑聯(lián)用依維莫司10 mg后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的臨床有效率(68.1%)高于單藥組(59.1%)，且聯(lián)合組患者的phospho-S6表達(dá)水平下降。依維莫司聯(lián)合依西美坦可將乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)3～5個(gè)月。此外還有研究發(fā)現(xiàn)依維莫司具有促進(jìn)腫瘤凋亡前體蛋白表達(dá)、抑制腫瘤血管生成的作用。

3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向藥物

腫瘤新生血管是腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)重要因素，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族在腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，從不同途徑阻斷VEGF的生物學(xué)作用可以達(dá)到治療腫瘤的目的。

3.1貝伐珠單抗貝伐珠單抗為重組人源化單克隆抗體，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，并阻斷其介導(dǎo)的生物活性，影響腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。有研究顯示貝伐珠單抗可以提高乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期及客觀緩解率。Robert等[22]研究也顯示貝伐單抗聯(lián)合多西他賽、卡培他濱、吉西他濱、蒽環(huán)類等多種化療藥物，比單一化療藥物有效。

但是目前眾多研究證實(shí)，在沒(méi)有找到貝伐珠單抗的目標(biāo)人群前，無(wú)足夠證據(jù)證明其會(huì)對(duì)進(jìn)展期乳腺癌患者總生存期獲益。而且貝伐珠單抗使用后會(huì)導(dǎo)致胃腸道穿孔、動(dòng)脈血栓栓塞，于是FDA撤銷了其轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療適應(yīng)證，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

3.2重組人血管內(nèi)皮抑制素該藥由我國(guó)科學(xué)家研發(fā)，商品名恩度，是一種以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的藥物，在內(nèi)皮素基礎(chǔ)上改變了氨基酸序列，可使腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，下調(diào)bcl-2從而誘導(dǎo)凋亡。張靜[23]使用恩度聯(lián)合NP治療晚期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌15例，其中可評(píng)價(jià)療效病例13例，獲得完全緩解1例、部分緩解3例、穩(wěn)定7例和疾病進(jìn)展2例?？陀^有效率30.1%，疾病控制率84.6%，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。證實(shí)在晚期乳腺癌患者中，一線治療失敗后改用恩度聯(lián)合NP化療能改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)生存期，安全性好毒副作用低。

3.3其他尚處于臨床研究的藥物如IMC-18F1、IMC-1121B，旨在評(píng)價(jià)二者對(duì)于已經(jīng)接受蒽環(huán)類抗生素和紫杉醇治療的不能手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性的隨機(jī)開(kāi)放多中心研究正在進(jìn)行。

4DNA損傷修復(fù)抑制劑

基因組的完整性依賴于DNA的修復(fù)。有研究顯示EY-1核糖聚合酶是乳腺癌細(xì)胞修復(fù)的重要酶，因此目前學(xué)術(shù)界上引發(fā)了研究PARP抑制劑的熱潮。PARP抑制劑主要通過(guò)影響癌細(xì)胞的自我復(fù)制方式，抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前在進(jìn)行2期臨床研究的藥物主要藥物有BSI-201、AZD2281等[24]。

5其他新型靶向藥物

近年來(lái)，氧化酶-2、熱休克蛋白(HSP)、HMG-CoA還原酶等成為了腫瘤靶向治療的關(guān)注重點(diǎn)，相關(guān)臨床前或臨床研究正在進(jìn)行中。以HSP為例，HER-2是最敏感的HSP90客戶蛋白之一，HSP90抑制劑將有助于提高腫瘤藥物治療的敏感性。

隨著研究的深入，新靶點(diǎn)將不斷被開(kāi)發(fā)，隨之而來(lái)的是不斷涌現(xiàn)的新的靶向治療藥物。但是這些藥物的臨床應(yīng)用時(shí)間畢竟太短，還有許多問(wèn)題有待探索。目前相關(guān)的臨床試驗(yàn)也仍在進(jìn)行中，大多數(shù)靶向治療藥物還只能作為二線或者三線用藥。相信隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究的逐步精化，靶向藥物必將帶領(lǐng)腫瘤治療進(jìn)入個(gè)性化、精準(zhǔn)化時(shí)代。

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[收稿日期]2015-10-26

[中圖分類號(hào)]R737.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)14-1586-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.040

[基金項(xiàng)目]廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2010GXNSFA013132)；北海市科技開(kāi)發(fā)與研究項(xiàng)目(北科合201308002；北科合201203065)