血管平滑肌細(xì)胞在血管中膜鈣化中的作用研究進(jìn)展

羅智環(huán)　陳　俊　閔新文湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院心內(nèi)科，湖北十堰　442000

血管平滑肌細(xì)胞在血管中膜鈣化中的作用研究進(jìn)展

羅智環(huán)陳俊閔新文
湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院心內(nèi)科，湖北十堰442000

近年動(dòng)脈鈣化（VCs）的研究比較廣泛，人們對動(dòng)脈鈣化的認(rèn)識(shí)也有了進(jìn)一步的提升，明確其是一種通過多種分子信號(hào)通路啟動(dòng)和調(diào)節(jié)的主動(dòng)過程。在動(dòng)脈中膜鈣化過程中，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）在鈣化的啟動(dòng)、進(jìn)展及調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，本文回顧了血管平滑肌細(xì)胞在血管中膜鈣化中的相關(guān)作用研究，并指出平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為骨樣細(xì)胞的動(dòng)力研究以及如何通過控制平滑肌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)化來逆轉(zhuǎn)鈣化將是未來可能的研究方向。

中膜鈣化；平滑肌細(xì)胞；轉(zhuǎn)錄因子；基質(zhì)囊泡；鈣化調(diào)節(jié)

血管鈣化是一種伴隨著羥基磷灰石結(jié)晶在細(xì)胞外基質(zhì)和動(dòng)脈壁細(xì)胞上蓄積的病理過程，是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變的共同病理表現(xiàn)?，F(xiàn)已明確血管鈣化是一種通過多種分子信號(hào)通路啟動(dòng)和調(diào)節(jié)的主動(dòng)過程，根據(jù)鈣化在血管發(fā)生部位的不同，將其分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化，內(nèi)膜鈣化的鈣化部位與粥樣硬化斑塊一致，呈點(diǎn)灶狀或斑片狀；中膜鈣化的鈣化灶則沿著血管中膜和內(nèi)彈性膜呈線狀蓄積，病變常常定位于與彈性層緊密聯(lián)系的圓周[1]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜鈣化常與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，其發(fā)生發(fā)展很大程度上與脂蛋白和細(xì)胞因子參與的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)；中膜鈣化則與全身或局部的鈣磷酸鹽代謝紊亂、糖代謝紊亂以及彈力蛋白變性有關(guān)。

在此過程中，血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）通過成骨相關(guān)基因的表達(dá)決定并調(diào)節(jié)VSMCs轉(zhuǎn)化為骨樣細(xì)胞，VSMCs釋放的基質(zhì)囊泡以及凋亡后產(chǎn)生的凋亡小體啟動(dòng)鈣化過程，miRNA、鈣化相關(guān)蛋白、促鈣化物質(zhì)則在VSMCs骨化過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。本文將重點(diǎn)回顧已知的血管平滑肌細(xì)胞在血管中膜鈣化中所發(fā)揮的作用以及未來可能的研究方向。

1　成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)決定并調(diào)節(jié)VSMCs轉(zhuǎn)化為骨樣細(xì)胞

在血管壁中，VSMCs表現(xiàn)出了分化成骨樣細(xì)胞的潛能，并且在這一過程中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。在鈣化的血管壁，骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如Msx2、Runx2（也稱為Cbfa1）、Osterix和Sox9等的表達(dá)決定了細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞[2-3]。促骨化因子如骨形態(tài)蛋白（BMP）和炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子α（TNF-α）能激活Msx2和Wnt信號(hào)通路，Msx2可通過上調(diào)Wnt3a、Wnt7a和堿性磷酸酶來促進(jìn)鈣化[3-4]。Msx2和Wnt信號(hào)通路還可以上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Runx2和osterix的表達(dá)，相應(yīng)的使得骨相關(guān)蛋白如骨鈣素、骨硬化蛋白以及RANKL受體激活劑的表達(dá)增加[3，5]。Runx2的下游信號(hào)Osterix則可以使骨涎蛋白和堿性磷酸酶等其他骨相關(guān)蛋白的表達(dá)量增加[6]。

血管平滑肌細(xì)胞分化成骨樣細(xì)胞并表達(dá)成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和成骨相關(guān)蛋白的能力已經(jīng)在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。模擬慢性腎臟疾病患者，將VSMCs暴露于可促鈣化的磷酸鹽水平，發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞可收縮蛋白SM22α和SMα-actin水平降低，而成骨標(biāo)志物Runx2、骨橋蛋白、骨鈣蛋白和堿性磷酸酶水平升高[7]。最終證實(shí)SMCs在體內(nèi)遵循這一過程的實(shí)驗(yàn)是對基質(zhì)Gla蛋白（MGP）基因敲除小鼠的譜系追蹤研究，這類小鼠因?yàn)槿狈︹}化抑制因子MGP所以在早期就表現(xiàn)出了嚴(yán)重的血管鈣化。在這個(gè)研究中，心肌素（myocardio）的下調(diào)及Msx2表達(dá)的增高被證明是發(fā)生在血管鈣化之前。這就證明了是Msx2而不是其下游信號(hào)或者成骨相關(guān)蛋白導(dǎo)致了VSMCs發(fā)生了成骨樣改變，與此同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了是VSMCs而不是骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在血管鈣化中發(fā)生作用[8]。

2　凋亡小體和基質(zhì)囊泡的產(chǎn)生啟動(dòng)VSMCs的鈣化過程

在一般情況下，生物礦化被認(rèn)定為組織表達(dá)I型膠原和堿性磷酸酶，這些蛋白的共表達(dá)足以引起異位鈣化。I型膠原和堿性磷酸酶在鈣化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中與礦物沉積分布部位相同，并且這兩種物質(zhì)可以通過血管細(xì)胞體外培養(yǎng)而產(chǎn)生[9]。中膜鈣化常與彈性蛋白而非I型膠原蛋白有關(guān)。在鈣化早期階段，晶體形成源于外膜囊泡，如基質(zhì)小泡或凋亡小體，它們?yōu)殁}化的發(fā)生提供了一個(gè)高鈣、高磷的微觀環(huán)境以及具有膜結(jié)合能力的堿性磷酸酶[10]。

血管壁內(nèi)形成的磷酸鈣晶體被VSMCs內(nèi)吞后，在溶酶體的作用下降解，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，高鈣環(huán)境可以誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞死亡，并產(chǎn)生凋亡小體；VSMCs也通過形成細(xì)胞外囊泡參與磷酸鈣晶體成核的過程。這些基質(zhì)囊泡是由受損的活的或即將死亡的VSMCs中的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞釋放的。這些基質(zhì)囊泡含有堿性磷酸酶活性，并含有大量的鈣和磷，形成易于堿性鈣磷沉積的微環(huán)境。除此之外，在SMC源性的基質(zhì)小泡內(nèi)還包含已確定的79種蛋白質(zhì)，包括與鈣化相關(guān)的蛋白質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和鈣通道蛋白，基質(zhì)的生物合成、運(yùn)輸及細(xì)胞骨架蛋白，氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白以及其他血清蛋白[11]。

由血管平滑肌細(xì)胞釋放的基質(zhì)囊泡以及降解產(chǎn)生的凋亡小體可作為晶體在主動(dòng)脈壁沉積的成核劑。血管平滑肌細(xì)胞凋亡還與鈣化和中膜變性有關(guān)。通過電子顯微鏡可觀察到這種結(jié)晶基質(zhì)囊泡在鈣化斑塊內(nèi)往往很接近凋亡的平滑肌細(xì)胞，并且，當(dāng)其分離后仍保留集中鈣與磷酸鹽以及啟動(dòng)新晶體形成的能力?；|(zhì)小泡可能是用于胞內(nèi)通訊的胞膜囊泡的某種特定形式，而凋亡小體可能是這一病理生理過程中物質(zhì)的代表[11-12]。

3　VSMCs鈣化的調(diào)控因子

VSMCs鈣化相關(guān)的調(diào)控因子主要與發(fā)育、炎癥和代謝等因素相關(guān)。其中促進(jìn)血管鈣化的調(diào)控因子有高磷、維生素D（Vitamin D，VD）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、腫瘤壞死因子（TNF）、氧化應(yīng)激等。鈣化的抑制因子主要有微小RNA、基質(zhì)Gla蛋白和胎球蛋白A等。

3.1促進(jìn)因子

3.1.1高磷除了化學(xué)因素促進(jìn)晶體形成外，高磷血癥在體外可以增加平滑肌細(xì)胞骨軟骨化基因表達(dá)。在生理濃度的磷酸鹽（＜1 mmol/L Pi）條件下，鈣化只有在特定基因表達(dá)的條件下或者在長期暴露在危險(xiǎn)因素的情況下才會(huì)發(fā)生。在高磷酸血癥條件下（＞2 mmol/L Pi），磷酸鹽的沉積非常迅速且很容易被觀察到[13]。血清磷酸鹽水平通過磷酸本身來進(jìn)行調(diào)節(jié)，甲狀旁腺激素，和VD，以及成纖維細(xì)胞生長因子23，這些是從骨細(xì)胞中釋放并通過激活其在腎臟的共受體Klotho，來控制磷酸鹽的消除[14]。

3.1.2維生素D高劑量的膳食VD可以誘導(dǎo)中膜鈣化；這經(jīng)常被用于制作血管鈣化動(dòng)物模型[14]。通過紫外線照射產(chǎn)生的VD與其結(jié)合蛋白結(jié)合后存在于機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)，膳食VD經(jīng)由乳糜微粒及脂蛋白顆粒的流通被運(yùn)送到循環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)脂蛋白顆粒在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊沉積時(shí)，它們攜帶的VD可能被血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)的1-α-羥化酶轉(zhuǎn)化為活性形式。這預(yù)示著潛在的VD可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化鈣化以及心血管風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的時(shí)間。流行病學(xué)顯示，VD無論是過量還是不足均可以增加心血管危險(xiǎn)因素的發(fā)生率[15]。

3.1.3骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）BMP2和BMP4是從牛骨中分離的有效的成骨分化相關(guān)因子，它們可以在體內(nèi)誘導(dǎo)肌肉組織的異位骨化以及在體外誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的礦化。BMP2是通過Runx2來發(fā)揮作用的，它可以誘導(dǎo)I型膠原和堿性磷酸酶的表達(dá)[16]。BMP2可以被noggin、chordin和MGP（基質(zhì) Gla蛋白）拮抗[17]。BMP4在大鼠平滑肌細(xì)胞內(nèi)被腫瘤壞死因子配體超家族成員11（也被譽(yù)為核因子κB-B配體或RANKL的受體激活劑）誘發(fā)[18]。

3.1.4腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子誘導(dǎo) Msx2的Wnt-β-catenin信號(hào)通路，這樣會(huì)加劇氧化應(yīng)激和高磷血癥[19]。TNF在體外還通過降低抗凋亡的Gas6的表達(dá)，以及通過蛋白激酶A信號(hào)誘導(dǎo)堿性磷酸酶活化促進(jìn)鈣化[20]。TNF也可通過NADPH介導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生和誘導(dǎo)Msx2的表達(dá)作用于堿性磷酸酶[21]。在體內(nèi)，平滑肌細(xì)胞靶向腫瘤壞死因子的過度表達(dá)增強(qiáng)了Msx2-Wnt信號(hào)誘導(dǎo)LDL-受體敲除小鼠鈣化的程度，臨床上常使用TNF的單克隆抗體-英夫利昔單抗來抑制這些小鼠Wnt信號(hào)的激活和鈣化[21]。

3.1.5氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是促進(jìn)血管細(xì)胞鈣化的獨(dú)立因子，并且可以解釋炎性細(xì)胞因子、氧化脂質(zhì)和某些氧固醇的促鈣化效應(yīng)。過氧化氫通過上調(diào)Runx2促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的骨軟骨化過程?；钚匝醯乃皆谌梭w瓣膜鈣化位點(diǎn)是增加的[22]。脂質(zhì)氧化的產(chǎn)物，如最低限度修飾的LDL和氧化磷脂，誘導(dǎo)成骨和細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的血管細(xì)胞的鈣化。TNF和過氧化氫誘導(dǎo)的成骨分化是由胰島素樣生長因子1抑制[23]。

氧化應(yīng)激還可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是另外一種促進(jìn)平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為成骨細(xì)胞的機(jī)制，在人體的SMC中，骨形態(tài)蛋白-2可以通過增強(qiáng)NADPH氧化酶的活性以及產(chǎn)生活性氧來激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[24]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以激活轉(zhuǎn)化因子XBP-1的表達(dá)，XBP-1常與Runx2的啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)VSMCs的骨轉(zhuǎn)化；在主動(dòng)脈鈣化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校瑑?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白可以活化轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4），從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞鈣化[25]。

3.2抑制因子

3.2.1微小RNA（mi RNAs）微小RNA（miRs）通過在促鈣化的條件下調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，已經(jīng)成為SMCs分化為成骨細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。例如，在鈣化情況下，miR-143/145可以調(diào)節(jié)SMC分化標(biāo)志物的表達(dá)并下調(diào)Kruppel樣因子4的表達(dá)。其他的研究表明，平滑肌細(xì)胞中miR-204、miR-205、miR-133a或miR-30b的表達(dá)減少發(fā)生在鈣化和Runx2的表達(dá)上調(diào)之前[26]。將平滑肌細(xì)胞暴露于促成骨介質(zhì)21 d后，靶基因?yàn)镋TS1和Osterix的miRNA-125b發(fā)生了明顯下調(diào)[27].

3.2.2基質(zhì)Gl a蛋白（MGP）MGP是一個(gè)BMP抑制劑。MGP在鈣化患者動(dòng)脈中的表達(dá)遠(yuǎn)高于在正常人動(dòng)脈的表達(dá)。這種蛋白在血管鈣化中具有抑制作用的揭示源自于意想不到的關(guān)于MGP缺陷小鼠表型的研究，MGP缺陷小鼠的主動(dòng)脈壁以及大分支血管完全發(fā)生軟骨化[28]。后來的研究表明MGP抑制鈣化的機(jī)制主要有兩種：直接結(jié)合新生晶體，以及直接綁定和抑制BMP2；反過來，MGP可以被熱休克蛋白70以及缺乏維生素K所抑制[29]。MGP發(fā)揮功能取決于維生素K依賴性γ羧化谷氨酸殘基，這一過程可被華法林抑制。因此，長期華法林治療與股動(dòng)脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，華法林療法與其他類型的血管鈣化的聯(lián)系正在研究中。

3.2.3胎球蛋白A胎球蛋白A是一種在肝臟中大量產(chǎn)生的血清蛋白，結(jié)合并和磷酸鈣納米晶體形成絡(luò)合物，從而形成鈣化蛋白顆粒。它還可以阻止磷酸鈣聚集形成不溶性礦物晶體從而抑制其進(jìn)一步的增長。除此之外，胎球蛋白A也促進(jìn)細(xì)胞吸收和清除這一絡(luò)合物[30]。研究者發(fā)現(xiàn)胎球蛋白主要在血管鈣化位點(diǎn)積聚。在體外，由血管平滑肌細(xì)胞攝取胎球蛋白A從而減少其基質(zhì)小泡鈣化的能力[30]。低水平的胎球蛋白A與血管鈣化現(xiàn)象的增加和慢性腎臟疾病患者的死亡相關(guān)[31]。

4　總結(jié)與展望

綜上所述，血管平滑肌細(xì)胞在中膜鈣化的啟動(dòng)調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮了重要作用，尤其是其轉(zhuǎn)分化為骨樣細(xì)胞的能力尤應(yīng)引起研究人員的注意，現(xiàn)階段雖已闡明部分VSMCs分化為骨樣細(xì)胞的機(jī)制，但其轉(zhuǎn)分化的動(dòng)力尚未闡明，VSMCs鈣化的主要監(jiān)管機(jī)制的闡明及如何從二級(jí)現(xiàn)象來區(qū)分它們是現(xiàn)在迫切需要得到解決的問題。在同樣的條件下，為什么有些VSMCs會(huì)發(fā)生凋亡而有些細(xì)胞只發(fā)生了基因表達(dá)的改變？究竟什么樣的特定條件決定了血管壁細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡、壞死以及其他形式的細(xì)胞死亡呢？骨相關(guān)基因的表達(dá)究竟是VCm的原因還是結(jié)果？這些依舊是不清楚的。因此把研究的關(guān)注點(diǎn)放在VCm的早期階段是非常重要的，如何通過調(diào)節(jié)VSMCs成骨基因的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)血管鈣化將是未來研究的熱點(diǎn)。

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Research progress of effect of vascular smooth muscle cell in medial vascular calcification

LUO ZhihuanCHEN JunMIN Xinwen
Department of Cardiology,Dongfeng Hosptial of Hubei University of Medicine,Hubei Province,Shiyan442000,China

In recent years,vascular calcification（VCs）is widely researched.People's understanding of arterial calcification has also been further improved,recent studies illustrate that VC is an active process initiated and regulated via a variety of molecular signalling pathways.In the process of arterial medial calcification,vascular smooth muscle cells (VSMCs)played an important role in the initiate,development and regulation of vascular calcification.This report will review the effect of vascular smooth muscle cell in medial vascular calcification and propose that the original power of VSMCs transformed into an osteo-chondrogenic phenotype and how to reverse calcification through regulating VSMCs trans-differentiate will be the research direction in the future.

Medial calcification;Smooth muscle cell;Transcription factor;Matrix vesicle;Calcium regulation

R714.252

A

1673-7210（2016）04（b）-0031-04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81400288）；湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2012FFA052）。

羅智環(huán)（1991.9-），女，湖北醫(yī)藥學(xué)院心血管內(nèi)科專業(yè)2014級(jí)在讀碩士研究生；研究方向：動(dòng)脈鈣化。

閔新文（1969.11-），男，博士，主任醫(yī)師；研究方向：冠心病和高血壓的臨床和基礎(chǔ)研究。

（2015-12-21本文編輯：趙魯楓）