• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    核因子-κB信號(hào)通路與缺血性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2016-02-04 10:31:25康品方王洪巨
    中國(guó)老年學(xué)雜志 2016年12期
    關(guān)鍵詞:核因子炎癥反應(yīng)

    李 輝 康品方 宣 玲 張 恒 王洪巨

    (蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科,安徽 蚌埠 233004)

    ?

    核因子-κB信號(hào)通路與缺血性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

    李輝康品方宣玲張恒王洪巨

    (蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科,安徽蚌埠233004)

    〔關(guān)鍵詞〕核因子-κB信號(hào)通路;缺血性心臟??;炎癥反應(yīng)

    缺血性心臟病(IHD)早已被證實(shí)有多重炎性反應(yīng)的有效參與,而核因子(NF)-κB信號(hào)通路又是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生的核心。因此認(rèn)識(shí)NF-κB與IHD的關(guān)系,對(duì)預(yù)防、診斷和治療IHD至關(guān)重要,而NF-κB在其中的調(diào)控作用又十分復(fù)雜,隨著對(duì)NF-κB的深入研究,如何利用調(diào)控其信號(hào)通路從而達(dá)到降低IHD危害的目的是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題,同時(shí)也成為防治IHD的重要靶點(diǎn)。

    1NF-κB的結(jié)構(gòu)與功能

    NF- κB是1986年Sen等〔1〕通過(guò)運(yùn)用凝膠電泳遷移率的檢測(cè)方法在B細(xì)胞核抽提物中首次發(fā)現(xiàn)的一種核蛋白因子。NF- κB 蛋白是由一系列結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成,能夠在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中穿梭,通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)揮生理作用。哺乳動(dòng)物NF- κB/Rel家族共包含五種蛋白質(zhì)分子:p65/RelA,RelB,C-Rel,p50/NF- κB1 ,p 52/NF-κB2。p65、cRel 和RelB 分別含有N端Rel同源區(qū)(RHD)及C端反式激活結(jié)構(gòu)域(TD),其中核定位序列(NLS)位于RHD的C末端,具有與 DNA 結(jié)合、促進(jìn)亞基聚集及發(fā)揮核易位的作用;而TD則與轉(zhuǎn)錄活化相關(guān)。NF-κB以二聚體形式存在,其最常見(jiàn)的形式是 p50/p65 異源二聚體,控制著大多數(shù)NF-κB上調(diào)基因的表達(dá),也是最初的炎性反應(yīng)介質(zhì)〔2〕。NF- κB調(diào)控著大約200個(gè)目標(biāo)基因,其中,大多數(shù)參與調(diào)控炎癥的相關(guān)因子以及在激活炎癥遞質(zhì)反應(yīng)中起重要作用〔3〕。NF- κB 在細(xì)胞質(zhì)中以無(wú)活性的狀態(tài)存在,其抑制單位IκB與NF-κB結(jié)合,覆蓋NLS從而阻滯NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),使NF-κB失活。當(dāng)細(xì)胞受炎性因子、細(xì)胞脂多糖、I/R損傷等因素的作用時(shí),IkB快速發(fā)生泛素化,進(jìn)而從失活的NF-κB中解離下來(lái),暴露出p50亞基及p65亞基的活性位點(diǎn),使其重新表現(xiàn)出活性,發(fā)揮調(diào)控轉(zhuǎn)錄的作用。

    2NF- κB 的相關(guān)分子機(jī)制

    NF-κB為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族,可以被不同的激活因子激活,根據(jù)其作用機(jī)制可以分為3種,包括有經(jīng)典途徑、旁道途徑及前體蛋白p105相關(guān)的活化途徑〔4〕:① 經(jīng)典途徑指由腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β等這類細(xì)胞因子觸發(fā),刺激因子產(chǎn)生的特異性物質(zhì)與其跨膜受體結(jié)合〔5〕,引起這些細(xì)胞因子的空間構(gòu)象發(fā)生了改變,最終將外源性信號(hào)傳遞至 IκB 激酶復(fù)合體。IκB激酶復(fù)合物由此被激活,發(fā)生磷酸、泛素化,經(jīng)此導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)改變后被 26S 蛋白酶依次裂解,然后NF- κB二聚體解離活化,釋放后由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移入核中,在核內(nèi)同多種致活基因的啟動(dòng)子部位緊密結(jié)合,進(jìn)而啟動(dòng)或調(diào)控這些基因的表達(dá)〔6〕。②旁路途徑是指由少數(shù)刺激因子誘導(dǎo)激活,受體和配體結(jié)合激活NIK,然后IKK1直接被激活的NIK激活并磷酸化,NF-κB又被激活的IKK1磷酸化并進(jìn)一步裂解,形成P50,并和RelB以二聚體形式轉(zhuǎn)移到核中對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。③前體蛋白P105相關(guān)的活化途徑是指該途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由p50的前體蛋白 p105介導(dǎo),無(wú)關(guān)IkBα、IkBβ、IkBγ。該通路p105的活化主要依賴IKK復(fù)合體的誘導(dǎo),在此過(guò)程中p105通過(guò)泛素化成功降解釋放具有活性的P50二聚體,然后移位至核內(nèi)對(duì)這些基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。在IHD中,眾多的刺激因素,如缺氧、活性氧(ROS)、前炎性因子、細(xì)胞因子等共同作用于這三種活化途徑,從而誘發(fā)病變區(qū)域內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

    3NF- κB與血管粥樣斑塊的形成

    3.1NF- κB與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷受到各種刺激因子作用的血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)在動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期,以急性滲出性炎癥為主,血管產(chǎn)生了局部炎癥反應(yīng)。導(dǎo)致其細(xì)胞內(nèi)NF-κB通路的激活,調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄,使細(xì)胞黏附因子(ICAM)-1、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1,趨化因子〔單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、IL-8、干擾素γ誘導(dǎo)蛋白(IP)-10〕,生長(zhǎng)因子及凋亡相關(guān)蛋白等表達(dá)增強(qiáng),誘發(fā)并放大了炎性反應(yīng)〔7,8〕;其中ICAM-1在白細(xì)胞對(duì)管壁內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過(guò)程中起到關(guān)鍵作用,隨后造成血管壁的損傷和功能障礙;同型半胱氨酸在循環(huán)血液中升高,通過(guò)激活NF-κB促進(jìn)C反應(yīng)蛋白、IL等炎性細(xì)胞因子的分泌,加重了單核細(xì)胞在早期粥樣斑塊內(nèi)浸潤(rùn),有助于斑塊的形成〔9〕;循環(huán)血液中的低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及其氧化物ox-LDL具有致炎作用,Yurdagul等〔10〕證實(shí)ox-LDL可以誘發(fā)NF-κB活性、促炎基因的表達(dá)和單核細(xì)胞在早期斑塊內(nèi)的積聚,加速斑塊的形成,同時(shí)參與動(dòng)脈斑塊下一步的炎性反應(yīng);成小鳳等〔11〕通過(guò)用阿托伐他汀鈣抑制巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL減少了泡沫細(xì)胞的形成,而其作用機(jī)制被證實(shí)是通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路的活性程度實(shí)現(xiàn)的。

    血管粥樣斑塊的形成又是一個(gè)慢性增生性炎性反應(yīng)過(guò)程,NF-κB信號(hào)通路的大量激活,加速了斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)的進(jìn)程,致使血管中層平滑肌細(xì)胞(VSMCs)大量增生及細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度合成,導(dǎo)致血管壁上粥樣斑塊突向管腔,造成血流的降低。

    3.2NF- κB與粥樣斑塊的穩(wěn)定性急性冠脈綜合征(ACS)的危險(xiǎn)因素主要取決于粥樣斑塊的穩(wěn)定程度;斑塊內(nèi)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是粥樣斑塊不穩(wěn)定的顯著因素,功能紊亂的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞所釋放的趨化因子(MCP-1、IL-8、IP-10),使包括單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞被召集,并且促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶類,這些因素都導(dǎo)致了粥樣斑塊的不穩(wěn)定性,既往的研究證實(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是導(dǎo)致粥樣斑塊破裂的關(guān)鍵因素,其主要機(jī)制是裂解粥樣斑塊表面的基質(zhì)纖維帽,導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的形成〔12,13〕。近期有研究發(fā)現(xiàn),溶血磷脂酸(LPA)可以通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性,進(jìn)而上調(diào)MMP-9的表達(dá),加重了粥樣斑塊的不穩(wěn)定性。高靈利等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定軟斑組血清中 NF-κB 比穩(wěn)定性硬斑組明顯增高,且隨著人體頸動(dòng)脈斑塊的從無(wú)到有,從硬斑到軟斑,NF-κB含量逐漸遞增。而這一作用可能與 NF-κB 能與靶基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子 κB 位點(diǎn)結(jié)合、誘發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān),活化的 NF-κB 誘導(dǎo)大量炎癥因子過(guò)度表達(dá),促進(jìn)斑塊纖維帽中平滑肌細(xì)胞大量凋亡。Liu等〔15〕研究證實(shí)在 NF-κB信號(hào)通路基因表達(dá)活動(dòng)中,CARM-1在急性冠脈綜合征病理過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用,并可以誘發(fā)粥樣斑塊的不穩(wěn)定性;CARM-1作為一個(gè)輔助激活蛋白促進(jìn) NF-κB從屬性基因的表達(dá),誘發(fā)一些趨化因子,如IP-10、MCP-1、IL-8等使粥樣斑塊的不穩(wěn)定性增加;而在其隨后的研究中還發(fā)現(xiàn),橄欖油中的抗氧化劑多酚類物質(zhì)羥基酪醇(HT)可以通過(guò)抑制 NF-κB信號(hào)的轉(zhuǎn)錄,減少M(fèi)MP-9的釋放及單核細(xì)胞在斑塊內(nèi)的侵襲,從而起到穩(wěn)定斑塊、保護(hù)心肌的作用〔16〕。

    4NF-κB與ACS的形成

    炎性過(guò)程在ACS形成過(guò)程中起關(guān)鍵性的作用,斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞、炎性物質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂或糜爛,成為誘發(fā)閉塞性血栓形成的促發(fā)因素〔17〕。VCAM-1 誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞可以作用于已成形的粥樣硬化斑塊中除泡沫細(xì)胞外的其他細(xì)胞及間質(zhì)成分,增加了斑塊的不穩(wěn)定性而誘發(fā)斑塊破裂〔18〕。 同時(shí)血漿中sVCAM-1可能通過(guò)促進(jìn)NF-κB的活化而導(dǎo)致各種促粥樣硬化的細(xì)胞因子和趨化因子的生成,最終促進(jìn)了ACS的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),與正常人相比,ACS患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞中TLR2,NF-κB 及 IL-6這些與炎癥活動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)的信號(hào)通路或細(xì)胞因子的mRNA水平明顯偏高〔19〕;值得注意的是NF-κB通路的活化可以促進(jìn) TNF-α,ICAM-1、VCAM-1、MCP-1、IL-8、IP-10、ICAM等的產(chǎn)生,同時(shí)TNF-α、IL-1等又通過(guò)刺激NF-κB通路活化,形成聯(lián)級(jí)放大效應(yīng),加重了斑塊區(qū)域的炎性反應(yīng),誘發(fā)ACS的形成。Zeng等〔20〕在復(fù)制家兔心肌缺血/復(fù)氧模型的實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到在缺血再灌注損傷心肌區(qū)域,產(chǎn)生大量活性氧ROS,從而激活NF-κB信號(hào)通路,通過(guò)增強(qiáng)自噬基因介導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬作用,加重心肌損傷。Cirillo等〔21〕研究證實(shí)血管活性因子Apelin-13可能通過(guò)激活G蛋白轉(zhuǎn)錄因子NF-κB軸,從而提高組織因子的mRNA轉(zhuǎn)錄水平,增加組織因子對(duì)ACS的效應(yīng);既往研究表明,組織因子可以通過(guò)促進(jìn)受損冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的血栓形成參與ACS一系列的反應(yīng)過(guò)程,但其分子機(jī)制尚未完全清楚。當(dāng)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞收到缺血、缺氧時(shí),通過(guò)激活NF-κB通路,促進(jìn)趨化因子CXCL10基因轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)炎癥、參與心肌梗死的病理過(guò)程〔22〕。

    眾所周知,NF-κB 參與促炎、抗凋亡過(guò)程,同時(shí)NF-κB還具有抗壞死的作用,最近研究證實(shí)胰島素正是通過(guò)降低IκB的水平、促進(jìn)P65亞基的磷酸化、增加P65的轉(zhuǎn)錄等一系列調(diào)控NF-κB通路的方式,在缺血性心肌細(xì)胞中發(fā)揮抗心肌壞死作用,而當(dāng)加入NF-κB抑制劑BAY 11-7082 后,上述效應(yīng)消失〔23〕。在復(fù)制大鼠持續(xù)性冠脈阻滯模型中,研究者檢測(cè)到共有656個(gè)基因發(fā)生變異性調(diào)節(jié),其中由NF-κB依賴基因有254個(gè),134個(gè)基因表現(xiàn)為上調(diào)、120個(gè)基因表現(xiàn)為下調(diào)。而NF-κB的調(diào)節(jié)水平在2 h后開(kāi)始,3~4 h達(dá)峰。NF-κB通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白70.1在最初的冠脈阻滯模型中,起到保護(hù)心肌細(xì)胞、抗細(xì)胞凋亡的作用〔24〕。編碼P50亞基的NF-κB1基因調(diào)控著體內(nèi)重要的抗炎蛋白P50,P50蛋白通過(guò)抑制前炎性趨化因子TNF-α、IL-12,刺激抗感染趨化因子IL10的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗感染作用,在對(duì)1140漢族患有冠心病的成年人研究中,發(fā)現(xiàn)當(dāng)NF-κB基因起始區(qū)域發(fā)生突變時(shí)(NFKB1-94 ins/del ATTG),不僅影響P50蛋白的合成,同時(shí)會(huì)增加人體發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)〔25〕。

    當(dāng)對(duì)IHD恢復(fù)血流灌注或心臟移植后,仍然不能避免心肌細(xì)胞的損傷,此過(guò)程稱之為缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注損傷的分子機(jī)制是由于缺血的心肌細(xì)胞恢復(fù)血流后發(fā)生的氧化應(yīng)激通過(guò)一系列信號(hào)途徑激活NF-κB,使心肌細(xì)胞的過(guò)度炎性反應(yīng),導(dǎo)致循環(huán)血液中中性粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞在受損的心肌細(xì)胞內(nèi)募集,促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的大量分泌。有研究者也證實(shí)運(yùn)用內(nèi)源性PPAR-γ配體及環(huán)格列酮干預(yù)缺血再灌注損傷模型,可以降低心肌炎性面積、減輕心肌損傷程度,該過(guò)程是抑制NF-κB活性,減少了中性粒細(xì)胞的滲出及炎性因子IL-6、IL-1β的產(chǎn)生,從而減輕了相應(yīng)心肌的炎性反應(yīng)〔26〕。近期的研究還發(fā)現(xiàn),在缺乏TLR-3的大鼠模型體內(nèi),缺血再灌注損傷并未誘導(dǎo)使NF-κB活性增加。TLR-3在急性心肌梗死及缺血再灌注損傷中扮演重要角色,其分子機(jī)制可能與激活了NF-κB信號(hào)通路及細(xì)胞凋亡信號(hào)有關(guān),而調(diào)整TLR-3可能成為改善心臟病人心肌損傷的有效途徑〔27〕。三七皂甙R1同樣可以通過(guò)抑制P65蛋白及其前提蛋白的水平,起到抗心肌缺血再灌注損傷的效果〔28〕。

    5NF-κB對(duì)IHD治療的影響

    近年來(lái)關(guān)于阻斷 NF-κB通路保護(hù)心肌細(xì)胞的研究得到關(guān)注;目前對(duì) IκB 的蛋白酶體降解的特異性抑制劑治療已顯示了良好的效果,可以有效阻止NF-κB的激活。此外,如吡咯烷二硫代氨基甲酸抗氧化劑、維生素C、E或阿司匹林已廣泛用于心臟損傷的研究。

    在缺血后藥物處理,發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑與他汀類藥物成為近期研究的熱點(diǎn)之一,其主要機(jī)制可能通過(guò)NF-κB的減少在心臟疾病中表現(xiàn)出有益的效果。替米沙坦可以通過(guò)NF-κB和TGFβ信號(hào)通路調(diào)控急性心肌缺血的炎性反應(yīng)和后期預(yù)防梗死后心肌的纖維化〔29,30〕;Cao等〔31〕運(yùn)用AGEs抑制劑吡哆胺干預(yù)的MI組可以顯著降低大鼠心肌梗死邊界區(qū)域心肌細(xì)胞的NF-κB活性,降低其炎性因子的分泌水平,進(jìn)而減少心肌梗死面積;心肌梗死中,心肌細(xì)胞的自噬作用是重要的抑制心肌重塑的機(jī)制,其通過(guò)自噬作用增強(qiáng)劑抑制NF-κB的活動(dòng)、減輕了心肌梗死區(qū)域的炎性反應(yīng)〔32〕。這些結(jié)果均提示NF-κB信號(hào)通路在ACS的治療中起到重要作用。

    在中藥抗心肌缺血治療中,植物人參提取物人參皂甙Rb3具有保護(hù)心肌細(xì)胞,抗IHD的作用。其具體機(jī)制可能是通過(guò)阻滯p65亞單位轉(zhuǎn)錄及IκB的磷酸化,抑制NF-κB信號(hào)途徑,從而減低炎性因子IL-6,TNF-α,MCP-1,MMP-2 和 MMP-9等的表達(dá)有關(guān)〔33〕。有研究者復(fù)制冠心病大鼠模型時(shí),運(yùn)用丹芪滴丸干預(yù)的冠心病組比單純冠心病組,NF-κB活性明顯降低,前炎性反應(yīng)因子及游離的活性脂質(zhì)物質(zhì)含量也下調(diào),最終達(dá)到改善冠心病遠(yuǎn)期預(yù)后的目的〔34〕。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的模型中,運(yùn)用蒽貝素及鼠尾草酸預(yù)先處理后,可以下調(diào)NF-κB活性水平,抑制細(xì)胞凋亡,發(fā)揮心肌保護(hù)作用〔35〕。

    目前,IHD的藥物治療,存在著聯(lián)合用藥、藥物副反應(yīng)等眾多問(wèn)題,有鑒于此,基因治療IHD在心肌血運(yùn)重建、抗心肌纖維化、抗心肌凋亡方面,提供一種更好的選擇。NO是擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌細(xì)胞的信號(hào)分子,其有效作用機(jī)制是內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的產(chǎn)生,有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)增強(qiáng)eNOS基因的轉(zhuǎn)錄水平,可以降低TGF-β1,p27 及NF-κB蛋白,抑制細(xì)胞凋亡、縮小心肌細(xì)胞纖維化的范圍〔36〕。

    6參考文獻(xiàn)

    1Sen R,Baltimore D.Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences〔J〕.Cell,1986;46:705-16.

    2Carter MJ,Jones S,Camp NJ,etal.Functional correlates of theinterleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in the colonic mucosa in ulcerative colitis〔J〕.Gnen Immun,2004;5(1):8-15.

    3Pahl HL.Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors〔J〕.Oncogene,1999;18(49):6853-66.

    4Beinke S,Ley S.Functions of NF-kappaB1 and NF-kappaB2 in immune cell biology〔J〕.Biochem,2004;382(2):393-409.

    5Hayden MS,Ghosh S.Signaling to NF-kappaB〔J〕.Genens Dev,2004;18(18):2195-224.

    6Andresen L,Jorgensen VL,Perner A,etal.Activation of nuclear factor kappaB colonic mycosa frome patients with collagenous and ulcerative colitis〔J〕.Gut,2005;54:503-9.

    7Cherneva ZV,Denchev SV,Gospodinova MV,etal.Inflammatory cyto-kines at admission-independent prognostic markers in patients with acute coronary syndromeand hyperglycaemia〔J〕.Acute Card Care,2012;14(1):13-9.

    8Chandrasekar B,Streitmen JE,Colston JT,etal.Inhibition of nuclear factorkappaB aRenuatsproinflammatory cytokineand inducible nitric—oxidesynthase expressiomin postisehemie myocardium〔J〕.Biochim Biophys Acta,1998;1406(1):91-106.

    9Zanin RF,Bergamin LS,Morrone FB,etal.Pathological concentrations of homocysteine increases IL-1β production in macrophages in a P2X7,NF-κB,and erk-dependent manner〔J〕.Purinergic Signal,2015;11(4):463-70.

    10Yurdagul A Jr,Green J,Albert P,etal.α5β1 integrin signaling mediates oxidized low-density lipoprotein-induced inflammation and early atherosclerosis〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014;34(7):1362-73.

    11成小鳳,劉小燕,宋凌鯤,等.阿托伐他汀鈣調(diào)節(jié)PPARγ和NF-κB活性參與巨噬細(xì)胞泡沫化的形成〔J〕.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014;34(6):896-900.

    12Zayani Y,Allal-Elasmi M,Jacob MP,etal.Peripheral blood levels of matrix and inflammatory mediators are elevated in Tunisian patients with acute coronary syndromes〔J〕.Clin Lab,2013;59(1-2):169-75.

    13Guzel SO,Serin EC,Guzel B,etal.Interleukin-33,matrix metalloproteinase-9,and tissue inhibitor〔corrected〕of matrix metalloproteinase-1 in myocardial infarction〔J〕.Korean J Intern Med,2013;28(2):165-73.

    14高靈利,王建平,劉田田,等.高遷移率蛋白1、核因子-κB與人頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性關(guān)系的研究〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2014;31(5):415-8.

    15Liu X,Wang L,Li H,etal.Coactivator-associated arginine methyltransferase 1 targeted by miR-15a regulates inflammation in acute coronary syndrome〔J〕.Atherosclerosis,2014;233(2):349-56.

    16Scoditti E,Nestola A,Massaro M,etal.Hydroxytyrosol suppresses MMP-9 and COX-2 activity and expression in activated human monocytes via PKCα and PKCβ1 inhibition〔J〕.Atherosclerosis,2014;232(1):17-24.

    17Baker RG,Hayden MS,Ghosh S,etal.NF-κB inflammation and metabolic disease〔J〕.Cell Metab,2011;13(1):11-22.

    18Shah PK.Mechanisms of plaque vulnerability and rupture〔J〕.J Am Coll Cardiol,2003;41(4 Suppl S):15S-22S.

    19Kong X,Swn J,Cni M,etal.The serum from dialysis patients with acute coronary syndrome up-regulates the expression of TLR2 and its downstream effectors in human renal glomerular endothelial cells〔J〕.Ren Fail,2014;36(5):785-9.

    20Zeng M,Wei X,Wu Z,etal.NF-κB-mediated induction of autophagy in cardiac ischemia/reperfusion injury〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2013;436(2):180-5.

    21Cirillo P,Ziviello F,Pellegrino G,etal.The adipokine apelin-13 induces expression of prothrombotic tissue factor〔J〕.Thromb Haemost,2015;113(2):363-72.

    22Xia JB,Liu GH,Chen ZY.etal.Hypoxia/ischemia promotes CXCL10 expression in cardiac microvascular endothelial cells by NFkB activation〔J〕.Cytokine,2016;81:63-70.

    23Díaz A,Humeres C,González V.etal.Insulin/NFκB protects against ischemia-induced necrotic cardiomyocyte death〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2015;467(2):451-7.

    24Wilhide ME,Tranter M,Ren X,etal.Identification of a NF-κB cardioprotective gene program:NF-κB regulation of Hsp70.1 contributes to cardioprotection after permanent coronary occlusion〔J〕.J Mol Cell Cardiol,2011;51(1):82-89.

    25Lai H,Chen Q,Li X,etal.Association between genetic polymorphism in NFKB1 and NFKBIA and coronary artery disease in a Chinese Han population〔J〕.Int J Clin Exp Med,2015;8(11):21487-96.

    26Hobson MJ,Hake PW,O′Connor M,etal.Conditional deletion of cardiomyocyte peroxisome proliferator-activated receptor-γ enhances myocardial ischemia-reperfusion injury in mice〔J〕.Shock,2014;41(1):40-7.

    27Lu C,Ren D,Wang X,etal.Toll-like receptor 3 plays a role in myocardial infarction and ischemia/reperfusion injury〔J〕.Biochim Biophys Acta,2014;1842(1):22-31.

    28Xia KP,Ca HM,Shao CZ.etal.Protective effect of notoginsenoside R1 in a rat model of myocardial ischemia reperfusion injury by regulation of Vitamin D3 upregulated protein 1/NF-κB pathway〔J〕.Pharmazie,2015;70(11):740-4.

    29宋占春,白靜慧,張麗莉,等.替米沙坦對(duì)大鼠急性心肌梗死后炎病反應(yīng)及纖維化的干預(yù)機(jī)制〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志,2014;94(33):2628-33.

    30史曉靜,等.阿托伐他汀通過(guò)抑制NF-KB對(duì)抗大鼠缺血再灌注心肌炎癥反應(yīng)和凋亡的機(jī)制〔J〕.臨床心血管病雜志,2015;31(7):788-90.

    31Cao W,Chen J,Chen Y,etal.Advanced glycation end products induced immune maturation of dendritic cells controls heart failure through NF-κB signaling pathway〔J〕.Arch Biochem Biophys,2015;580:112-20.

    32Wu X,He L,Chen F,etal.Impaired autophagy contributes to adverse cardiac remodeling in acute myocardial infarction〔J〕.PLoS One,2014;9(11):e112891.

    33Ma L,Liu H,Xei Z,etal.Ginsenoside Rb3 protects cardiomyocytes against ischemia-reperfusion injury via the inhibition of JNK-mediated NF-κB pathway:a mouse cardiomyocyte model〔J〕.PLoS One,2014;9(8):e103628.

    34Chang H,Wang Q,Shi T,etal.Effect of DanQi Pill on PPARα,lipid disorders and arachidonic acid pathway in rat model of coronary heart disease〔J〕.BMC Complement Altern Med,2016;16(1):103.

    35Kocak C,Kocak FE,Akcilar R.etal.Molecular and biochemical evidence on the protective effects of embelin and carnosic acid in isoproterenol-induced acute myocardial injury in rats〔J〕.Life Sciences,2016;147:15-23.

    36Lavu M,Gundewar S,David J,etal.Gene therapy for ischemic heart disease〔J〕.J Molecular Cell Cardiol,2011;50(5):742-50.

    〔2015-10-20修回〕

    (編輯滕欣航)

    基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81550036);蚌埠醫(yī)學(xué)院科技發(fā)展基金(Bykf 13A16);蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新課題(Byycxz1503)

    通訊作者:王洪巨(1966-),男,博士,碩士生導(dǎo)師,主要從事心血管疾病臨床研究。

    〔中圖分類號(hào)〕R363.2

    〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

    〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)12-3051-04;

    doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.107

    第一作者:李輝(1989-),男,在讀碩士,主要從事心血管疾病的臨床及基礎(chǔ)研究。

    猜你喜歡
    核因子炎癥反應(yīng)
    枸杞多糖對(duì)小鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其抑制NF—κB,TNF—α,IL—6 和 IL—1β表達(dá)的機(jī)制
    瑞舒伐他汀冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后腎功能損害的保護(hù)作用及其機(jī)制
    中藥方劑對(duì)缺血性卒中患者血小板活化、內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)的影響研究
    益氣扶正法在膿毒癥患者中的治療及對(duì)血清核因子—κB活性變化的影響研究
    右美托咪定對(duì)膿毒癥患者圍術(shù)期血漿中細(xì)胞因子的影響
    中西醫(yī)結(jié)合治療重度燒傷膿毒癥的效果研究
    研究谷氨酰胺對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者炎癥反應(yīng)以及免疫功能的影響
    核因子—κBp65對(duì)肝門靜脈海綿樣變性大鼠門靜脈及其周圍組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子—α、內(nèi)皮素表達(dá)的影響
    瑞舒伐他汀對(duì)肥胖大鼠心肌NF—κB表達(dá)的影響
    芍藥湯對(duì)胃腸濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜核因子—κB DNA結(jié)合活性的影響
    亚洲伊人色综图| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美日韩乱码在线| 黄色女人牲交| 99精品在免费线老司机午夜| 极品教师在线免费播放| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 日本在线视频免费播放| 久久香蕉国产精品| 成人国产一区最新在线观看| 久久精品91蜜桃| 又紧又爽又黄一区二区| 国产熟女xx| 女性被躁到高潮视频| 人人澡人人妻人| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产成人精品在线电影| 欧美精品亚洲一区二区| 精品日产1卡2卡| 国产三级在线视频| 久久 成人 亚洲| 久久久国产成人免费| 黄色视频不卡| 波多野结衣av一区二区av| 激情在线观看视频在线高清| xxx96com| 久久草成人影院| 黄色视频不卡| 妹子高潮喷水视频| 窝窝影院91人妻| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产成人影院久久av| 午夜免费观看网址| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三| 黄色女人牲交| 欧美黄色片欧美黄色片| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产一区在线观看成人免费| 在线观看免费视频网站a站| 国产真人三级小视频在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 激情视频va一区二区三区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 视频在线观看一区二区三区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 88av欧美| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲自拍偷在线| 美女国产高潮福利片在线看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产伦一二天堂av在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 真人做人爱边吃奶动态| 国产激情欧美一区二区| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲欧美精品综合久久99| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品一区二区免费欧美| 午夜免费鲁丝| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 久久草成人影院| 国产精品二区激情视频| 嫩草影视91久久| xxx96com| 亚洲人成电影观看| 51午夜福利影视在线观看| 91成人精品电影| 中文字幕av电影在线播放| 禁无遮挡网站| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品九九99| 天天添夜夜摸| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 两性夫妻黄色片| 国产精华一区二区三区| 日韩大码丰满熟妇| 后天国语完整版免费观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 午夜免费激情av| 久9热在线精品视频| 久久性视频一级片| 日韩欧美三级三区| 悠悠久久av| 国产精品永久免费网站| 黑丝袜美女国产一区| 国产又爽黄色视频| 999精品在线视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久 成人 亚洲| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲欧美精品综合久久99| 黄色片一级片一级黄色片| 桃红色精品国产亚洲av| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲中文av在线| 亚洲精华国产精华精| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久热在线av| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 少妇粗大呻吟视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产精品九九99| 高清黄色对白视频在线免费看| av福利片在线| 狂野欧美激情性xxxx| 这个男人来自地球电影免费观看| a在线观看视频网站| 少妇的丰满在线观看| 成人欧美大片| 亚洲最大成人中文| 久久香蕉精品热| 亚洲伊人色综图| 国产欧美日韩精品亚洲av| 十八禁人妻一区二区| bbb黄色大片| av天堂久久9| 波多野结衣巨乳人妻| 日本三级黄在线观看| e午夜精品久久久久久久| svipshipincom国产片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 丁香欧美五月| 久久久水蜜桃国产精品网| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 伦理电影免费视频| 精品久久久精品久久久| 欧美乱码精品一区二区三区| 曰老女人黄片| 亚洲全国av大片| 日韩欧美三级三区| 国产高清有码在线观看视频 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 女警被强在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 日日爽夜夜爽网站| 国产99白浆流出| 啦啦啦免费观看视频1| 少妇 在线观看| 在线国产一区二区在线| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 丁香六月欧美| 看黄色毛片网站| 9191精品国产免费久久| 又黄又粗又硬又大视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 好男人电影高清在线观看| av在线播放免费不卡| 国产三级黄色录像| 免费人成视频x8x8入口观看| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲色图综合在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产亚洲精品av在线| 一二三四在线观看免费中文在| 午夜免费成人在线视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 欧美黄色片欧美黄色片| av在线天堂中文字幕| 麻豆av在线久日| 欧美黄色淫秽网站| xxx96com| 色婷婷久久久亚洲欧美| 身体一侧抽搐| 国产精品久久久久久精品电影 | 乱人伦中国视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 51午夜福利影视在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 精品高清国产在线一区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 97碰自拍视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲av熟女| 两性夫妻黄色片| 90打野战视频偷拍视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 久久天堂一区二区三区四区| 国产av在哪里看| 亚洲少妇的诱惑av| 免费无遮挡裸体视频| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 中文字幕人成人乱码亚洲影| 男女午夜视频在线观看| 波多野结衣高清无吗| av视频免费观看在线观看| 极品教师在线免费播放| 波多野结衣一区麻豆| 国产高清videossex| 一本大道久久a久久精品| 精品电影一区二区在线| av视频免费观看在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久久国产成人免费| 日本在线视频免费播放| 美国免费a级毛片| 亚洲 国产 在线| 岛国视频午夜一区免费看| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲成a人片在线一区二区| 精品久久蜜臀av无| 中文字幕色久视频| 欧美黄色淫秽网站| 黄色片一级片一级黄色片| a在线观看视频网站| 免费搜索国产男女视频| 午夜福利在线观看吧| 亚洲国产欧美一区二区综合| 色精品久久人妻99蜜桃| 一边摸一边抽搐一进一小说| 青草久久国产| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲免费av在线视频| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美成人免费av一区二区三区| www.熟女人妻精品国产| 精品国产乱子伦一区二区三区| 一级毛片精品| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产片内射在线| 日日爽夜夜爽网站| 日本黄色视频三级网站网址| 国产精品免费一区二区三区在线| 母亲3免费完整高清在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲午夜理论影院| 老司机深夜福利视频在线观看| 精品国产亚洲在线| 午夜免费成人在线视频| 国产真人三级小视频在线观看| 国产成人精品在线电影| 国产精品久久视频播放| 国产亚洲av嫩草精品影院| 在线av久久热| 国产精品电影一区二区三区| 国产乱人伦免费视频| 亚洲国产精品999在线| 99热只有精品国产| 久久人妻福利社区极品人妻图片| tocl精华| 久久久久久久久免费视频了| 中文亚洲av片在线观看爽| 1024香蕉在线观看| 一夜夜www| 亚洲人成伊人成综合网2020| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | ponron亚洲| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区久久 | 999精品在线视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 在线观看午夜福利视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品1区2区在线观看.| 一a级毛片在线观看| 午夜福利18| 成人免费观看视频高清| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 免费看美女性在线毛片视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久久久久精品吃奶| 操出白浆在线播放| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 久久青草综合色| 手机成人av网站| ponron亚洲| 女性生殖器流出的白浆| 操出白浆在线播放| 波多野结衣巨乳人妻| 日本五十路高清| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| avwww免费| 一本久久中文字幕| 看免费av毛片| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久香蕉国产精品| 操美女的视频在线观看| 超碰成人久久| 美女大奶头视频| 午夜福利在线观看吧| 亚洲第一电影网av| 日韩中文字幕欧美一区二区| 91精品三级在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 禁无遮挡网站| 首页视频小说图片口味搜索| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 精品久久久久久,| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一级作爱视频免费观看| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲av片天天在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲片人在线观看| 国产av精品麻豆| 国产欧美日韩一区二区精品| 中出人妻视频一区二区| 日日夜夜操网爽| 18禁观看日本| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲七黄色美女视频| aaaaa片日本免费| 一级毛片精品| 午夜激情av网站| 男女午夜视频在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 丝袜人妻中文字幕| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产av精品麻豆| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 成人欧美大片| 一级a爱片免费观看的视频| 中亚洲国语对白在线视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 在线观看66精品国产| 美女高潮到喷水免费观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 脱女人内裤的视频| 91字幕亚洲| 久久久久久久精品吃奶| 最近最新中文字幕大全电影3 | 天堂√8在线中文| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久久国产成人精品二区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 色综合亚洲欧美另类图片| 一级片免费观看大全| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲第一青青草原| a级毛片在线看网站| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 午夜免费成人在线视频| 高清黄色对白视频在线免费看| av天堂久久9| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久香蕉国产精品| 亚洲成a人片在线一区二区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 香蕉国产在线看| 看黄色毛片网站| 国产真人三级小视频在线观看| 中国美女看黄片| 真人做人爱边吃奶动态| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 亚洲激情在线av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 一本综合久久免费| 国产精品免费一区二区三区在线| 99久久精品国产亚洲精品| 91精品国产国语对白视频| 久久精品国产综合久久久| 在线观看免费视频日本深夜| 91麻豆精品激情在线观看国产| 日韩视频一区二区在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 在线播放国产精品三级| 亚洲精品中文字幕在线视频| 午夜福利欧美成人| av视频在线观看入口| 无人区码免费观看不卡| 级片在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 在线观看一区二区三区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美久久黑人一区二区| 好男人电影高清在线观看| 亚洲黑人精品在线| 国产1区2区3区精品| 午夜精品国产一区二区电影| 日本 欧美在线| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 男男h啪啪无遮挡| 色哟哟哟哟哟哟| 午夜免费观看网址| 亚洲国产精品成人综合色| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 制服人妻中文乱码| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产主播在线观看一区二区| 一夜夜www| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产成人系列免费观看| 久久中文看片网| 久久久久久久精品吃奶| 高清毛片免费观看视频网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 人人澡人人妻人| 精品国产亚洲在线| 国产精品日韩av在线免费观看 | 人人澡人人妻人| 免费在线观看影片大全网站| 国产一区二区在线av高清观看| bbb黄色大片| 91九色精品人成在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 一级片免费观看大全| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美一区二区精品小视频在线| 日韩视频一区二区在线观看| 婷婷丁香在线五月| 后天国语完整版免费观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美日本中文国产一区发布| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产一区二区三区综合在线观看| 一区二区三区国产精品乱码| 女同久久另类99精品国产91| 丁香欧美五月| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 精品乱码久久久久久99久播| av在线播放免费不卡| av在线天堂中文字幕| 大型av网站在线播放| 桃红色精品国产亚洲av| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲在线自拍视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 男人舔女人的私密视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 少妇的丰满在线观看| xxx96com| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 精品日产1卡2卡| 免费无遮挡裸体视频| 婷婷六月久久综合丁香| 久久精品91无色码中文字幕| ponron亚洲| 国产又爽黄色视频| 午夜福利免费观看在线| 欧美乱妇无乱码| 我的亚洲天堂| 黄色 视频免费看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 制服人妻中文乱码| 国产一区二区三区视频了| 亚洲久久久国产精品| 免费看十八禁软件| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 欧美激情极品国产一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 色在线成人网| 夜夜爽天天搞| 91大片在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 长腿黑丝高跟| 女人被狂操c到高潮| 亚洲中文字幕日韩| 免费高清在线观看日韩| 校园春色视频在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| АⅤ资源中文在线天堂| 国内精品久久久久久久电影| 9热在线视频观看99| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 精品熟女少妇八av免费久了| 精品国产国语对白av| 美女大奶头视频| 制服诱惑二区| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产av在哪里看| 午夜福利在线观看吧| 日韩大尺度精品在线看网址 | 久久久国产成人免费| 亚洲免费av在线视频| 香蕉久久夜色| 午夜a级毛片| 亚洲人成电影免费在线| 精品欧美一区二区三区在线| 九色亚洲精品在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久久久久大精品| 日本在线视频免费播放| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲五月天丁香| 热re99久久国产66热| 国产精品影院久久| 午夜福利在线观看吧| 亚洲专区字幕在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 精品卡一卡二卡四卡免费| avwww免费| 这个男人来自地球电影免费观看| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲第一青青草原| 亚洲免费av在线视频| 嫩草影视91久久| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲最大成人中文| 嫩草影院精品99| 国产激情欧美一区二区| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 色av中文字幕| 午夜免费成人在线视频| 国产av又大| 老司机在亚洲福利影院| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 可以在线观看毛片的网站| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品久久视频播放| 国产亚洲精品一区二区www| www.999成人在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 悠悠久久av| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 97人妻天天添夜夜摸| 午夜福利免费观看在线| 可以在线观看的亚洲视频| 波多野结衣一区麻豆| 一二三四在线观看免费中文在| 日本免费a在线| 久久热在线av| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲成人久久性| 99在线视频只有这里精品首页| 国产精品1区2区在线观看.| 村上凉子中文字幕在线| 成年版毛片免费区| 国产精品日韩av在线免费观看 | 午夜视频精品福利| 久久亚洲真实| 香蕉久久夜色| 日韩欧美免费精品| netflix在线观看网站| 淫秽高清视频在线观看| 久久热在线av| 久热这里只有精品99| 欧美黄色淫秽网站| 午夜福利高清视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 无限看片的www在线观看| 日本 av在线| 久久这里只有精品19| 12—13女人毛片做爰片一| 午夜精品在线福利| 999久久久精品免费观看国产| 18禁美女被吸乳视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久久久久久午夜电影| 一级毛片女人18水好多| 国产欧美日韩精品亚洲av| 九色国产91popny在线| 国产主播在线观看一区二区| 国产亚洲欧美精品永久| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产区一区二久久| 国产午夜福利久久久久久| 嫁个100分男人电影在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 日本 av在线| 国产单亲对白刺激| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| av片东京热男人的天堂| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲一区高清亚洲精品| 此物有八面人人有两片| av福利片在线| 午夜免费成人在线视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 美女午夜性视频免费| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 精品一区二区三区四区五区乱码| 成人18禁在线播放| 一进一出好大好爽视频| 亚洲在线自拍视频| 国产三级黄色录像| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲黑人精品在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 亚洲国产看品久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲国产中文字幕在线视频| 此物有八面人人有两片| 性少妇av在线| 亚洲精品中文字幕在线视频|