生物學(xué)標(biāo)志物在心力衰竭早期診斷中作用的研究進(jìn)展

張輝，周曉慧，范慧敏 ,2，劉中民,

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心外科， 上?！?00120； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院，心衰研究所， 上?！?00120)

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研究進(jìn)展

生物學(xué)標(biāo)志物在心力衰竭早期診斷中作用的研究進(jìn)展

張輝1，周曉慧2*，范慧敏1,2，劉中民1,2*

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心外科， 上海200120； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院，心衰研究所， 上海200120)

【摘要】心力衰竭是各種心臟疾病的最后階段，心力衰竭早期階段選取適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)標(biāo)志物，對(duì)心衰識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和患者管理都具有重要的臨床意義。本文主要對(duì)近年文獻(xiàn)報(bào)道的心肌應(yīng)激標(biāo)志物、心肌損傷相關(guān)的標(biāo)志物、細(xì)胞外基質(zhì)、循環(huán)中的微小RNA和炎癥因子等在心衰的早期診斷中的重要作用做一綜述，并評(píng)價(jià)了這些標(biāo)志物在早期心衰診斷，預(yù)防和患者管理中的價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；生物學(xué)標(biāo)志物; 診斷；預(yù)后

心血管疾病目前是發(fā)達(dá)國(guó)家人口最主要的死亡原因，其中心力衰竭(HF)是各種心臟疾病的最后階段。在美國(guó)，目前有近600萬人患有心臟衰竭[1]，在大于65歲的患者中，急性心臟衰竭(AHF)是住院治療的首要原因[2]。美國(guó)每年與心衰相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用約為209億美元[3]。這種復(fù)雜的綜合癥正在成為一個(gè)公共健康問題，尤其是在老齡化人口中。要建立診斷、治療和預(yù)后策略，可靠的識(shí)別心衰的生物標(biāo)志物是必要的。理想的標(biāo)志物應(yīng)滿足一定的標(biāo)準(zhǔn)：1)非侵入性的樣品采集途徑，2)高度的敏感性和特異性，3)可用于檢測(cè)該疾病的早期階段，4)能靈敏地反應(yīng)病情變化，5)樣品內(nèi)長(zhǎng)半衰期，6)滿足臨床需要的快速測(cè)量系統(tǒng)，7)較低的成本。

近年的研究發(fā)現(xiàn)：心肌應(yīng)激標(biāo)志物、心肌損傷標(biāo)志物和細(xì)胞外基質(zhì)循環(huán)中的微小RNA等在心衰的早期診斷中發(fā)揮重要作用。

1心肌應(yīng)激標(biāo)志物

1.1B型利鈉肽

B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，是一種心臟激素，被確認(rèn)為利鈉肽家族的第二復(fù)合物，主要在心室機(jī)械收縮負(fù)荷過重時(shí)分泌，擴(kuò)張血管，減少腎素和醛固酮分泌。心功能逐漸下降時(shí)，心室壁壓的升高和神經(jīng)內(nèi)分泌的激活促進(jìn)了心室肌細(xì)胞對(duì)BNP的分泌。

血清BNP水平可以提供預(yù)后信息。 Burke 等[4]指出，對(duì)于不同病因引起的和不同左室收縮功能障礙程度的患者，BNP血清濃度的測(cè)定已被證明是用于識(shí)別各種心臟疾病患者的一個(gè)非常有效的篩選技術(shù)，而左室收縮功能障礙具有發(fā)展成可證實(shí)性心臟衰竭和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在二尖瓣關(guān)閉不全的患者中，無論瓣膜返流的程度如何，BNP水平的升高均與心源性死亡和充血性心臟衰竭的發(fā)生相關(guān)，血BNP水平診斷癥狀性、無癥狀性和舒張性心衰時(shí)的分界值分別為大于100、大于75、大于300 pg/mL。至今，有研究已經(jīng)報(bào)道了BNP在心衰診斷和預(yù)后判斷中的作用[5]。Sonoda[6]認(rèn)為，BNP作為一種行之有效的診斷標(biāo)記物，可用于充血性心衰危險(xiǎn)分層、預(yù)后以及治療。

除了血清BNP水平的預(yù)后價(jià)值，BNP濃度的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可能有利于進(jìn)一步的危險(xiǎn)分層。在纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)(Val-HeFT)中[7，8]，有4305例患者參與其中，研究結(jié)果顯示BNP的動(dòng)態(tài)變化與患者的死亡率和發(fā)病率有關(guān)，血清BNP水平從基線至第4和12個(gè)月下降百分比最大的患者，首次事件發(fā)生率和死亡率也最低；而BNP增加百分比最大的患者死亡率和首次發(fā)病事件最高。這些結(jié)果對(duì)臨床治療的潛在性幫助，可能會(huì)激發(fā)臨床醫(yī)生對(duì)BNP連續(xù)測(cè)量的興趣，以引導(dǎo)和改善心臟衰竭的治療。雖然已經(jīng)有心衰患者監(jiān)測(cè)BNP水平的相關(guān)報(bào)道[9]，但是利鈉肽連續(xù)測(cè)量是否有益于心衰患者的健康管理，仍然存有爭(zhēng)議。

1.2氨基末端B型利鈉肽

氨基末端B型利鈉肽(amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)，在心肌細(xì)胞受機(jī)械拉伸刺激時(shí)合成和分泌增多。在分泌過程中，前肽被拆分為具有生物活性的BNP，和激素原NT-proBNP。

衰竭的心臟中，心室的NT-proBNP合成顯著增加。根據(jù)Yancy CW等的報(bào)道，用于管理心衰患者的2013年ACC/AHA指南就建議，把NT-proBNP作為診斷和建立慢性心臟衰竭預(yù)后的Ⅰ類指標(biāo)，和指導(dǎo)循癥治療的IIa級(jí)指標(biāo)[10]。紐約心功能分級(jí) (NYHA) Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)的患者 NT-proBNP 分別為 (102±50)、(380±110)、(800±230)、(1350±415) pg/mL(P<0.05), NT-proBNP與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 此外，考慮到心衰患者病因及左室收縮功能障礙程度的不確定性，諸如PRIDE(急診科呼吸困難病人的ProBNP水平調(diào)查)等研究，建議把NT-proBNP對(duì)心臟衰竭的診斷設(shè)定在最高級(jí)別。Keiichi Hirono等[11]則指出，相對(duì)于BNP的短半衰期，NT-BNP前體在體外環(huán)境中較穩(wěn)定，因此認(rèn)為NT-BNP前體在評(píng)價(jià)心臟衰竭時(shí)比BNP更有價(jià)值。值得提出的是，一項(xiàng)PRIDE的子研究表明，在同時(shí)診斷為心衰和腎衰的患者中，NT- proBNP的靈敏性和特異性都有下降[47]。與BNP相比，NT- proBNP在血清中的濃度也更容易受到腎功能的影響。

1.3ST2

ST2是白細(xì)胞介素 (IL-1)受體家族的成員，包括跨膜型(ST2L)和可溶型(sST2)。多項(xiàng)臨床研究表明[12]，高濃度的sST2與患者發(fā)生急性心肌梗死，HF[13-17]和呼吸困難[18,19]等不良事件的發(fā)生率相關(guān)聯(lián)。此外，Bayes-Genis[20]研究表明，ST2在CHF中的遠(yuǎn)期獨(dú)立預(yù)后價(jià)值超過了多種傳統(tǒng)因子，與其他標(biāo)志物如BNP和NT-proBNP 相比, sST2不受年齡、腎功能或者體質(zhì)量指數(shù)的影響。Weinberg[21]發(fā)現(xiàn)，早期急性心肌梗死患者的血清中可檢測(cè)到一過性sST2，且ST2的水平與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。此外，在體外實(shí)驗(yàn)中，生物力學(xué)的刺激可以誘導(dǎo)ST2的產(chǎn)生，這與機(jī)械收縮可以刺激BNP的產(chǎn)生相類似[21]。雖然ST2還沒有廣泛用于臨床，但例如Damien 等[48]在對(duì)布魯塞爾137位收縮性心力衰竭患者進(jìn)行 追蹤隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn), sST2中位數(shù)在心力衰竭患者中是43.8 ng/mL, 而在紐約心功能Ⅱ級(jí)患者36.5 ng/mL, 在心功能Ⅲ級(jí)患者是54.3 ng/mL,心功能IV級(jí)患者是 72.2 ng/ mL,證實(shí)了sST2與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.4Galectin-3

半乳凝素3，是半乳糖凝集素家族的一個(gè)成員，參與炎癥和纖維化等多種生理和病理過程，并在HF進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。多項(xiàng)研究已評(píng)估了galectin-3及其預(yù)后價(jià)值。van Kimmenade等[23]發(fā)現(xiàn)，在240例穩(wěn)定的慢性心衰患者中，血漿galectin-3水平與預(yù)后密切相關(guān)。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，Savarese等[24]對(duì)599例急診科呼吸困難患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了受試者處理特征分析。結(jié)果顯示，具有較高的血漿半乳凝素-3水平的患者，與NT-proBNP組相比，在2個(gè)月內(nèi)間的死亡率也更高。Lok等[22]發(fā)現(xiàn)，galectin-3水平可以直接反應(yīng)心肌纖維化的程度，不會(huì)因?yàn)樾乃サ氖Т鷥敹l(fā)生急劇變化。大多數(shù)情況下，血清galectin-3一旦升高就會(huì)保持在高水平，并不會(huì)受到醫(yī)療處理的影響。檢測(cè)血清galectin-3水平有助于心衰患者的預(yù)后、危險(xiǎn)分層和管理。

2心肌損傷標(biāo)志物

2.1肌鈣蛋白

心臟特異性肌鈣蛋白I和T是心肌細(xì)胞收縮裝置的一部分，在心肌損傷后被釋放到循環(huán)系統(tǒng)中[25]，心臟衰竭的進(jìn)程與心肌細(xì)胞的逐漸喪失有關(guān)，臨床上表現(xiàn)為不斷增加的血清肌鈣蛋白水平。全美急性失代償性心衰登記(Acute Decompensated Heart Failure National Registry, ADHERE)[26]顯示，67 924例因急性失代償而入院的心衰患者，其中4240例(6.2%)在入院時(shí)肌鈣蛋白呈陽性，包括肌鈣蛋白T或I。以人群為基礎(chǔ)的達(dá)拉斯心臟研究(The Dallas Heart Study)[27-30]，使用更為靈敏的檢測(cè)手段，結(jié)果顯示在25%的大體人群中，肌鈣蛋白T是可檢測(cè)的，而肌鈣蛋白T陽性多與左心室肥厚及收縮功能障礙，以及高度全因死亡率或心血管死亡率相關(guān)。

2.2心型脂肪酸結(jié)合蛋白(Heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)

H-FABP是低相對(duì)分子質(zhì)量(14×103～15×103)的非酶蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)中，可以轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)，H-FABP被迅速釋放到循環(huán)系統(tǒng)中[31]。已經(jīng)證明，晚期心衰患者的血清H-FABP水平增加，H-FABP為心肌細(xì)胞損傷和慢性心衰預(yù)后的標(biāo)志物[32]。 Niizeki等[33]連續(xù)檢測(cè)了126個(gè)心衰患者入院時(shí)的血清H-FABP和肌鈣蛋白T水平，表明HFABP在確定高風(fēng)險(xiǎn)患者比肌鈣蛋白T具有更大的預(yù)測(cè)能力。

但是，應(yīng)該指出的是，大樣本實(shí)驗(yàn)(n=2,099)顯示，H-FABP的水平受到年齡、性別、肥胖和腎功能的影響[34]。因此，在合理評(píng)估H-FABP的參考價(jià)值時(shí)，應(yīng)該考慮到這些因素的影響。

3細(xì)胞外基質(zhì)

血漿中的基質(zhì)金屬蛋白酶(metalloproteinases，MMP)是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵因素，在心臟衰竭時(shí)升高。根據(jù)作用底物以及片斷同源性，將MMPs分為6類，為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。

MMPs家族已分離鑒別出26個(gè)成員，編號(hào)分別為MMP1～26。其中，F(xiàn)ramingham心臟研究(The Framingham Heart Study)[35]發(fā)現(xiàn)，血漿MMP-9水平與左室舒張末期內(nèi)徑和心室壁厚度的增加相關(guān)，這表明血漿MMP-9的水平可能為心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解和左室重構(gòu)的標(biāo)志物。Radauceanu等[36]則測(cè)定了1009名參加“依那西普細(xì)胞因子拮抗在心室功能障礙中的作用(RECOVER)”試驗(yàn)的患者血清中III型膠原的氨基末端肽、MMP-1和白細(xì)胞介素水平，表明過多的細(xì)胞外基質(zhì)降解與心臟重構(gòu)、心功能惡化和較差的心臟衰竭預(yù)后有關(guān)。

4循環(huán)中的微小RNA

已經(jīng)有報(bào)道指出[37]，微小RNA(miRNA)在心衰患者中的表達(dá)有差異性，對(duì)心臟所必需的各種細(xì)胞過程具有調(diào)控作用。另一方面，也有文獻(xiàn)指出，miRNA可在血漿中穩(wěn)定存在[38]。因?yàn)樗鼈兛稍谘h(huán)中被識(shí)別，miRNA作為心血管疾病的新型生物標(biāo)志物，引起了學(xué)者們的廣泛興趣[39]。

Tijsen等[40]指出，在心衰患者血液中，miR423-5p的濃度較高，并且與心臟衰竭的診斷和嚴(yán)重程度有關(guān)。Goren等[41]細(xì)致檢測(cè)了186個(gè)miRNAs的表達(dá)水平后指出，miR423-5p、miR320a、miR22和miR92b在心臟衰竭病人血循環(huán)中的水平明顯增加。另外一些miRNA如miR195等也被發(fā)現(xiàn)與心衰的診斷有關(guān)。Ellis等[42]則證實(shí)，miRNA可診斷性應(yīng)用于鑒別診斷心臟衰竭和非心臟衰竭性呼吸困難的病人。但對(duì)于心衰患者血液中上述miRNA具體濃度與心衰嚴(yán)重程度分級(jí)的關(guān)系，還有待研究測(cè)定。

5炎癥因子

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)炎性系統(tǒng)的激活在心臟衰竭的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，心衰患者血漿中升高的TNF-α和IL與心臟功能的下降有關(guān)，并可以對(duì)患者的發(fā)病率和死亡率提供重要的預(yù)測(cè)信息[43,44]。CRP是其中之一，肝臟CRP的產(chǎn)生過程受多種細(xì)胞因子的影響，其中最主要的刺激因子為IL-6。已經(jīng)有報(bào)道指出，高靈敏度的CRP檢測(cè)對(duì)心臟衰竭患者的預(yù)后具有獨(dú)立的診斷價(jià)值。Kamioka等[45]曾探究過，心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy, CRT)植入前，高靈敏度的CRP檢測(cè)方式能夠預(yù)測(cè)患者對(duì)CRT的反應(yīng)和嚴(yán)重心臟衰竭的心源性死亡率，與對(duì)CRT有反應(yīng)的患者相比，未應(yīng)答者的CRP水平顯著升高(P<0.01)。

在心力衰竭早期階段選取適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)標(biāo)志物，對(duì)診斷疾病，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，以及管理患者都具有重要的臨床意義。本文介紹了一些傳統(tǒng)的標(biāo)志物，和某些反映心肌應(yīng)激，心肌損傷，以及細(xì)胞外基質(zhì)和microRNAs變化的新興標(biāo)志物。隨著這些新興的生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，新穎的檢測(cè)策略對(duì)于確保心衰患者獲得及時(shí)診斷和有效治療，以及進(jìn)行合理的疾病管理均具有重要的臨床意義。比如sST2 在 心力衰竭的診斷應(yīng)用中,尤其是預(yù)后方面，聯(lián)合NT-proBNP有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值,有助于提高其危險(xiǎn)分層。但目前對(duì)生物學(xué)標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)和了解仍有局限性，比如NT-proBNP在血清中的濃度很容易受到腎功能的影響，心衰患者血液中某些miRNA具體濃度與心衰嚴(yán)重程度分級(jí)的關(guān)系也不甚明了，這一定程度上限制了臨床工作中更高效的使用這些心衰標(biāo)志物。此外，隨著心衰機(jī)制研究的免疫學(xué)發(fā)展，T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在左室重構(gòu)和心衰進(jìn)展中的作用也開始被逐漸重視[46]，因此一些特異性的細(xì)胞，細(xì)胞因子或者趨化因子等的標(biāo)志物也可能會(huì)體現(xiàn)出一定的臨床研究和應(yīng)用價(jià)值，從而豐富和補(bǔ)充心衰標(biāo)志物的種類，幫助心衰患者的診療管理。

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Research progress of the role of biological markers in early diagnosis of heart failure

ZHANG hui1， ZHOU Xiao-hui2*， FAN Hui-min1,2， LIU Zhong-min1,2*

(1. Department of Cardiac Surgery, 2. Research Institute of Heart Failure, East Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200120, China)

【Abstract】Heart failure (HF) is the final stage of various cardiac diseases. It’s important to use appropriate biomarkers for identifying heart failure in the early stage, managing patients, and optimizing risk stratification in clinical setting. This review summarizes the important roles of markers related to cardiac stress, myocardial injury, extracellular matrix, micro RNA and inflammatory factors which were reported in literatures in recent years, and assessed their clinical value in the early diagnosis and prevention of heart failure.

【Key words】Heart failure; Biomarkers; Diagnosis; Prognosis

[收稿日期]2015-08-11

Corresponding author:LIU Zhong-min, E-mail: liu.zhongmin@#edu.cn or ZHOU Xiao-hui, E-mail: xhzhou100@hotmail.com

Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2016.01.018

【中圖分類號(hào)】Q95-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1005-4847(2016) 01-0102-05

[作者簡(jiǎn)介]張輝(1988-)，男，住院醫(yī)師，碩士研究生，研究方向：糖尿病的心肌保護(hù)。。[通訊作者]劉中民E-mail: liu.zhongmin@#edu.cn；周曉慧E-mail： xhzhou100@hotmail.com

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金(81170084，81470393；81370434，81400363，81170084)；上海市領(lǐng)軍人才(2012053)；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)(PWZxq2014-01)；上海市浦東新區(qū)科委(Pkj2013-z3)。