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    中藥遠志對阿爾茨海默病的病理作用機制

    2016-02-01 04:07:39劉瑜琦九江學院醫(yī)學部醫(yī)學教育研究中心江西九江332000
    中國老年學雜志 2016年2期
    關鍵詞:阿爾茨海默病凋亡遠志

    王 琦 劉瑜琦(九江學院醫(yī)學部醫(yī)學教育研究中心,江西 九江 332000)

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    中藥遠志對阿爾茨海默病的病理作用機制

    王琦劉瑜琦1(九江學院醫(yī)學部醫(yī)學教育研究中心,江西九江332000)

    〔關鍵詞〕遠志;阿爾茨海默病;神經(jīng)遞質; Tau蛋白;氧化應激;凋亡;神經(jīng)干細胞

    1九江學院生命科學學院實驗中心

    第一作者:王琦( 1962-),男,教授,主要從事神經(jīng)系統(tǒng)退行性病病理機制研究。

    阿爾茨海默病( AD)是一種以大腦皮層、海馬等部位出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白( Aβ)沉積形成的老年斑( SP)、Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結( NFTs)和神經(jīng)元丟失等為主要病理特征,以進行性記憶減退為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病。目前盡管AD發(fā)病機制還不完全清楚,但其病理發(fā)生與多種因素有關,如自由基損傷、神經(jīng)細胞凋亡、中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能失調、腦內炎癥反應等。

    遠志系遠志科多年生草本植物細葉遠志或卵葉遠志的干燥根,其性溫,味苦、辛,具有安神益智、祛痰和消腫的功能,被視為養(yǎng)命要藥。研究表明,遠志富含皂苷、寡糖酯類等化合物,具有抗炎、抗氧化衰老、調整神經(jīng)遞質水平、抑制Tau蛋白磷酸化和神經(jīng)細胞凋亡及改善認知功能等多種神經(jīng)生物學功能〔1,2〕。遠志對AD等神經(jīng)退行性疾病具有良好的神經(jīng)保護效應,本文就遠志對AD病理發(fā)生機制的可能作用作一綜述。

    1中藥遠志概況

    遠志是重要的常用中藥,始記于《神農本草經(jīng)》,研究表明,遠志中的化學成分主要包括三萜皂苷類、苯并色原酮類、糖酯類等,還有少量生物堿、木質素、香豆素等。皂苷類化合物是遠志屬植物的主要成分之一,現(xiàn)已分離出的皂苷成分有90余種,遠志屬植物所含的皂苷類成分均為五環(huán)三萜型。遠志含有26種不同的寡糖酯類化合物,數(shù)量占本科植物的25%。寡糖酯類化合物也是該屬植物所含成分中較多的一類,其結構主要以蔗糖為共同的母核。目前已從該屬植物中分離出苯并色原酮類化合物100多種,其中簡單酮類化合物的母核有8個可取代的位置,取代基只有甲氧基、羥基、亞甲二氧基。遠志還含有生物堿、樹脂、脂肪油、3,4,5-三甲氯基桂皮酸、乙酰酚酮苷、丁二酸、對羥基苯甲酸、醋酸、己酸、苯乙酸、硬脂酸及無機物Fe、K、Ca、Mg等〔3,4〕。

    2中藥遠志干預AD的病理作用機制

    2. 1調整神經(jīng)遞質水平,改善突觸結構功能中樞膽堿能系統(tǒng)活性下降是AD發(fā)病的原因之一,主要包括大腦皮質和海馬區(qū)膽堿能神經(jīng)元和乙酰膽堿受體( AChR)數(shù)目減少,膽堿乙酰轉移酶( ChAT)活性下降、突觸效能下降等。

    采用Morris水迷宮試驗,陳慶林等〔2,5〕發(fā)現(xiàn)經(jīng)遠志皂苷干預,AD模型鼠逃逸潛伏期明顯縮短、穿越平臺次數(shù)增多、進入盲端次數(shù)減少,腦組織勻漿中ChAT活性增強,乙酰膽堿酯酶( AchE)活性降低,ChAT陽性表達細胞數(shù)量明顯增加,海馬錐體神經(jīng)元數(shù)量增多,細胞層結構緊密性明顯改善,空泡樣變性減少〔4〕。

    煙堿型乙酰膽堿受體( nAChR)表達減少是AD常見的現(xiàn)象之一。nAChRα4、nAChRα7是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最為廣泛nAChRs的亞單位,主要分布于海馬、大腦皮層、皮層下基底節(jié)等與學習、記憶密切相關的腦區(qū)〔6〕。實驗證實,遠志皂苷可上調D-半乳糖致衰基底前腦Meynert核損毀的AD模型鼠海馬區(qū)nAChRα7、海馬CA1區(qū)nAChRα4的表達水平〔7,8〕,大鼠定位航行和空間探索水迷宮試驗顯示平均逃避潛伏期明顯縮短、跨越平臺次數(shù)增多、原平臺象限停留時間延長〔7〕,提示遠志皂苷能改善其中樞膽堿能系統(tǒng),提高AD模型鼠的學習記憶能力。

    海馬長時程增強( LTP)被認為是突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式之一。實驗顯示,經(jīng)遠志干預后,D-半乳糖致衰AD模型大鼠海馬CA1區(qū)興奮性突觸后電位( fEPSP)的幅度值顯著升高,說明遠志能通過減輕AD模型鼠海馬CA1區(qū)LTP的抑制,提高海馬突觸傳遞的效能〔9,10〕。

    N-甲基-D-天門冬氨酸鹽( NMDA) A型受體,特別是2A亞基( NR2A)對LTP的誘導有重要作用,其機制可能為N-甲基-D-天冬氨酸受體( NMDAR)門控突觸電流引起鈣離子( Ca2+)流入樹突棘,Ca2+通過突觸后R型Ca2+通道的方式進行〔11〕。NR2A的特異性阻斷劑幾乎能完全阻斷LTP的形成,而遠志皂苷可能使AD模型鼠海馬NR2A表達增加和CA1區(qū)LTP升高,改善AD大鼠突觸可塑性〔12〕。

    突觸后密度蛋白( PSD)屬于突觸后致密區(qū)核心構架蛋白,具有調節(jié)、聚合受體,穩(wěn)定突觸連接結構,傳導膜受體信號作用。通過觀察進行行為學訓練的遠志皂苷灌胃小鼠海馬神經(jīng)元超微結構,發(fā)現(xiàn)遠志皂苷影響小鼠海馬CA3區(qū)突觸數(shù)目與相關的形態(tài)特征,小鼠海馬CA3區(qū)穿孔突觸比例明顯提高、突觸數(shù)密度增加、活性帶增長、突觸間隙變窄、PSD明顯增厚,同時小鼠的行為習得能力明顯提高〔8,13〕,說明遠志通過增加突觸數(shù)量、改善突觸結構來增強學習記憶能力。

    部分去甲腎上腺素( NE)和5-羥色胺( 5-HT)能纖維直接投射到膽堿能基底核、皮質和海馬等與學習記憶密切相關部位。NE系統(tǒng)通過調節(jié)注意改善學習狀態(tài),5-HT系統(tǒng)通過情緒影響自發(fā)學習積極性〔14〕。遠志可顯著提高快速腦老化( SAM-P/8)小鼠腦海馬內5-HT、NE、5-羥吲哚乙酸( 5-HIAA)、多巴胺( DA)單胺類神經(jīng)遞質水平,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產生煙堿性膽堿能作用,增強試驗動物的學習記憶能力〔15,16〕。

    2. 2消除氧自由基,拮抗神經(jīng)炎癥氧化損傷與AD發(fā)生密切相關。腦組織對氧的高度依賴性及富含不飽和脂肪酸,使其成為最易遭受自由基毒性作用的部位??焖倮匣∈? SAMP10)海馬神經(jīng)元線粒體超氧化物歧化酶( SOD)活性明顯降低,丙二醛( MDA)含量則高于正常小鼠〔17〕。而經(jīng)遠志皂苷處理后的Aβ1~42致AD模型小鼠海馬組織的活性氧簇( ROS)、8-羥基脫氧鳥苷( 8-OHdG)、3-硝基酪氨酸( 3-NT)氧化應激指標含量均有明顯減少〔18〕。

    SOD和谷胱甘肽過氧化物酶( GSH-Px)是體內廣泛存在的兩種抗氧化酶,具有清除氧自由基、脂質過氧化物的能力。AD模型鼠經(jīng)遠志干預后,腦組織SOD和GSH-Px的活力明顯升高、MDA含量顯著降低,說明遠志可能是通過調節(jié)過氧化氫酶( CAT)、GSH-Px的活性有效抗自由基,增加抗超氧陰離子和總抗氧化活性能力,從而提高對腦內過量自由基的清除〔19,20〕,并能有效抑制大強度運動引起的血液紅細胞計數(shù)和血紅蛋白改變〔21〕。

    AD患者腦內存在神經(jīng)炎性反應。Aβ沉積可激活小膠質細胞和星形細胞分泌一系列促炎因子,如白細胞介素( IL)-1、腫瘤壞死因子( TNF)-α、誘導型一氧化氮合酶( iNOS)等,這些因子通過多種途徑介導神經(jīng)元死亡。實驗表明,遠志根的水提液對P物質和脂多糖( LPS)刺激大鼠星形膠質細胞分泌TNF-α和IL-1有明顯抑制作用,產生對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎活性〔22〕。遠志在提高腦細胞抗氧化能力的同時,還能減少腦組織炎癥因子IL-1B和IL-6的表達,降低氧化損傷所致炎癥因子含量的升高〔23〕。

    細胞核因子( NF)-κB信號轉導通路與神經(jīng)炎癥關系密切。實驗發(fā)現(xiàn)〔24〕,經(jīng)遠志處理后的Aβ25~35致AD模型鼠海馬區(qū)NF-κB蛋白陽性細胞數(shù)均顯著減少,NF-κB抑制因子( IκB)蛋白陽性細胞數(shù)顯著增加,顯示遠志能抑制AD模型大鼠海馬區(qū)NF-κB p65活化,下調IL-1B和IL-6的表達,從而抑制炎癥反應,這種作用主要是抑制IκBα磷酸化降解而不是通過刺激IκBα蛋白合成增加實現(xiàn)的。

    2. 3抑制Tau蛋白過度磷酸化過度磷酸化的Tau蛋白是形成NFTs的主要成分。實驗證明〔25〕,AD模型鼠服用遠志醇提取物后,小鼠海馬區(qū)大腦皮層的NFTs和SP顯著減少、Aβ水平明顯下降。

    采用大鼠海馬區(qū)注射Aβ1~40與載脂蛋白E4模擬AD病理學改變,給予遠志干預后,大鼠海馬CA1區(qū)磷酸化Tau蛋白表達的平均灰度值明顯升高,海馬神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化程度減輕,說明遠志對大鼠模型海馬CA1區(qū)神經(jīng)細胞內Tau蛋白過度磷酸化有明顯改善作用〔26〕。

    Tau蛋白除被磷酸化修飾外,也被O位N-乙酰葡萄糖胺( O-GlcNAc)糖基化修飾,其修飾位點常與磷酸化位點相同或相鄰,O-GlcNAc修飾與Tau蛋白磷酸化相互作用共同參與AD的發(fā)病〔27〕。應用低糖培養(yǎng)大鼠腎上腺髓質嗜鉻瘤分化細胞株( PC12)細胞模擬O-GlcNAc糖基化水平下降,發(fā)現(xiàn)經(jīng)遠志皂苷處理的PC12細胞并未發(fā)生O-GlcNAc糖基化表達降低和Tau蛋白過度磷酸化,說明遠志皂苷處理后Tau蛋白磷酸化在某些位點受到O-GlcNAc糖基化修飾的負性調節(jié),從而一定程度上升高O-GlcNAc糖基化表達,降低Tau蛋白磷酸化水平〔28〕。

    Tau蛋白磷酸化水平受到細胞內蛋白激酶和蛋白磷酸酶的共同調節(jié),蛋白激酶和磷酸酯酶表達平衡對于維持Tau蛋白正常磷酸化具有重要意義。各種原因導致蛋白激酶活性升高和(或)磷酸酯酶活性下降均會引起Tau蛋白過度磷酸化。在眾多蛋白激酶中,細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶( CDK)-5和糖原合酶激酶( GSK)-3β對Tau蛋白的磷酸化效率最高。磷酸酯酶的作用是催化Tau蛋白脫磷酸基,其中活性最強的是蛋白磷酸酶( PP)-2A和PP-1。實驗顯示〔29,30〕,經(jīng)遠志皂苷處理后的AD模型大鼠海馬GSK-3β和CDK-5表達明顯降低,PP-1和PP-2A表達明顯升高,大鼠皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元中Tau、p-tau ( Ser396)及蛋白激酶A( PKA)陽性細胞數(shù)明顯減少,PP-2A陽性細胞數(shù)明顯增多。大腦神經(jīng)元中總Tau蛋白含量、Tau蛋白Ser396位點磷酸化水平和PKA蛋白表達水平下降明顯,而PP-2A蛋白表達水平顯著升高,說明遠志皂苷可能是通過下調PKA蛋白表達量,上調PP-2A蛋白表達量,減輕AD大鼠腦神經(jīng)元中Tau蛋白Ser396位點的過度磷酸化,使神經(jīng)細胞免遭Aβ1~40的毒害。

    2. 4抑制神經(jīng)細胞凋亡神經(jīng)細胞凋亡是AD發(fā)生的一個重要機制,遠志能有效地減少AD鼠海馬和皮質神經(jīng)細胞凋亡。通過遠志皂苷對Aβ1~40誘導的AD細胞模型干預實驗〔31,32〕,發(fā)現(xiàn)遠志可抑制Aβ1~40誘導的皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡,基底核Meynert內Aβ沉積斑塊明顯減輕,斑塊周邊神經(jīng)元數(shù)量增加,細胞核雙層膜結構基本完整,染色質分布均勻,內質網(wǎng)和線粒體腫脹好轉。同時,大鼠海馬區(qū)凋亡抑制基因Bcl-2染色陽性細胞表達增加,促凋亡基因Bax染色陽性細胞數(shù)降低〔32〕。

    AD神經(jīng)細胞凋亡與Bcl-2基因家族關系密切,Bax是凋亡促進基因,可通過自身形成的Bax同源二聚體促進細胞凋亡; Bcl-2是凋亡抑制基因,Bcl-2蛋白過表達與Bax形成異源二聚體時可抑制細胞凋亡,兩者是功能上互相對立的細胞凋亡調控基因〔33〕。實驗證明〔34〕,遠志皂苷能抑制聚集狀的Aβ1~40誘導PC12細胞凋亡,提高細胞存活率。同時,細胞凋亡基因Bcl-2陽性表達細胞率升高、Bax和細胞色素( Cyt) c陽性表達細胞率分別降低,Bcl-2/Bax比值上升。遠志皂苷Aβ1~40誘導的PC12細胞凋亡機制可能是通過抑制Bax和Cytc表達,增加Bcl-2表達和Bcl-2 /Bax比值,從而抑制Bax二聚體的形成,進而防止Cytc外漏,保護線粒體結構,最終抑制PC12神經(jīng)細胞凋亡,阻斷內源性細胞凋亡通路。

    體外實驗發(fā)現(xiàn),遠志對過氧化氫( H2O2)誘導的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡有一定保護作用。遠志皂苷能夠上調Bcl-2 mRNA表達、增加Bcl-2蛋白表達水平和下調Bax mRNA表達、降低Bax蛋白表達水平〔35〕。腦組織內SOD活性升高,MDA含量下降,說明遠志皂苷通過增強海馬神經(jīng)元抗氧化能力、調節(jié)神經(jīng)細胞凋亡相關蛋白來抑制凋亡。

    從凋亡前列腺腫瘤細胞中分離出來的前列腺凋亡反應蛋白( Par-4)與細胞凋亡關系極為密切〔36〕。隨著凋亡的產生,可在神經(jīng)突觸末端檢測到Par-4轉錄水平及蛋白水平增高。Par- 4水平增高導致天冬氨酸蛋白水解酶( Caspase)-8裂解而被激活,Caspase-8激活后,繼而引發(fā)Caspase級聯(lián)反應,最終使Caspase-3活化而引起細胞凋亡。Par-4的表達能在翻譯水平被誘導上調,并先于Caspase-3激活和線粒體功能障礙〔37〕。通過遠志總皂苷作用于體外共孵育的Aβ致傷神經(jīng)干細胞( NSCs)后〔38〕,Caspase-3陽性細胞率及Par-4的表達明顯降低,說明遠志總皂苷能夠抑制Aβ致傷NSCs內細胞凋亡基因Par-4及Caspase-3的高表達,進而抑制Aβ誘導的NSCs凋亡。

    2. 5促進誘導NSCs分化NSCs具有自我增殖、分化、遷移形成成熟神經(jīng)元或神經(jīng)膠質細胞的功能。海馬齒狀回顆粒下層( SGZ)和側腦室的腦室下區(qū)是目前公認的成年哺乳動物個體NSCs最為集中的地方。經(jīng)體外實驗證明〔39〕,遠志中有效活性成分能促進新生大鼠海馬神經(jīng)前體細胞增殖、調控腦內源性NSCs分化的作用,促進功能性神經(jīng)再生。遠志總皂苷還能抑制Aβ致小鼠海馬NSCs的突起損傷,增加NSCs神經(jīng)突起的數(shù)目及長度〔40〕,對NSCs具有保護作用。

    經(jīng)遠志干預治療后,D-半乳糖聯(lián)合亞硝酸鈉致AD模型鼠海馬SGZ內5-溴脫氧尿嘧啶( BrdU)染色標記的陽性細胞數(shù)目和新生神經(jīng)元數(shù)量顯著增加,且BrdU染色標記的陽性細胞數(shù)與學習記憶能力提升呈正比,同時伴有海馬和大腦皮質區(qū)NFTs和SP顯著減少〔25,41〕。經(jīng)遠志總皂苷誘導后,原代與傳代培養(yǎng)的新生大鼠海馬區(qū)NSCs均可持續(xù)分裂增殖形成懸浮生長的神經(jīng)球,其中神經(jīng)元特異性烯醇化酶( NSE)陽性神經(jīng)元數(shù)量明顯升高,NSE表達量增加,說明遠志總皂苷對海馬NSCs向神經(jīng)元分化有促進作用〔42〕。

    Mash1屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋( bHLH)轉錄調控因子家族,對于神經(jīng)前體細胞的產生及促進這些多潛能前體細胞向不同神經(jīng)元類型分化、抑制向星形膠質細胞分化具有非常重要的作用。經(jīng)遠志總皂苷誘導干預后,體外培養(yǎng)的海馬NSCs中NSE 及ChAT陽性細胞比率明顯升高,Mash1表達增加,說明遠志總皂苷能啟動Mash1轉錄調控,促進海馬NSCs向神經(jīng)元及膽堿能神經(jīng)元定向分化〔43〕。

    綜上,遠志屬植物含有多種生物活性的化學成分,擁有多個生物靶位和多重細胞效應,具有抗氧化、抑制Tau蛋白磷酸化和神經(jīng)細胞凋亡、調整神經(jīng)遞質水平、改善突觸功能及提升認知記憶能力等藥理作用,使其可以針對AD的多種病理機制、致病原因發(fā)生作用。盡管目前國內外對遠志干預AD發(fā)病機制的研究取得一定進展,但在許多方面仍存在一些不足之處,如遠志抑制Aβ生成的途徑、對抗Aβ產生神經(jīng)損傷機制方面的研究尚處空白。遠志能改善中樞膽堿能系統(tǒng)功能,增加海馬區(qū)nAChR的表達水平,減輕海馬CA1區(qū)LTP的抑制,提高海馬突觸傳遞效能,但遠志上調AD大鼠海馬CA1區(qū)nAChR表達機制尚不完全清楚。LTP的形成是突觸前后機制共同作用的結果,與突觸前神經(jīng)遞質的釋放、突觸后相關受體通道的開放、蛋白激酶等關系密切,遠志究竟是通過何種環(huán)節(jié)對LTP產生的作用尚有待深入研究。目前,應用傳統(tǒng)中藥干預NSCs,促進功能性神經(jīng)再生的研究雖取得一定的進展,但遠志促進NSCs增殖、遷移及誘導其定向分化的調控機制、如何干預神經(jīng)元微環(huán)境中各種抑制因素的研究較少,這將是今后需加以關注和研究的領域之一。目前,許多學者認為Aβ沉積激活小膠質細胞引起的炎癥反應是AD的核心病理機制,但遠志通過何種方式阻斷膠質細胞分泌促炎因子、抑制炎癥反應,還有待進一步探討。

    3參考文獻

    1 Liang Z,Shi F,Wang Y,et al.Neuroprotective effects of tenuigenin in a SH-SY5Y cell model with 6-OHDA-induced injury〔J〕.Neurosci Lett,2011; 497( 2) : 104-9.

    2陳慶林,陳勤,金蓓蓓,等.遠志皂苷對AD小鼠學習記憶能力及中樞膽堿能系統(tǒng)標志酶活性的影響〔J〕.中藥藥理與臨床,2011; 27 ( 3) : 33-6.

    3倪受東,朱勁松,黃鵬.中國遠志屬植物的分布、分類與藥用資源分析〔J〕.現(xiàn)代中藥研究與實踐,2010; 24( 5) : 21-4.

    4魏紅國,關扎根,王玉龍,等.遠志的研究與開發(fā)利用〔J〕.安徽農業(yè)科學,2012; 40( 11) : 6439-43.

    5曾輝,鄧冰湘,嚴杰,等.遠志總皂苷對AD模型大鼠學習記憶及海馬AchE、ChAT活性的影響〔J〕.湖南中醫(yī)藥大學學報,2009; 29 ( 3) : 30-2.

    6 Takada-Takatori Y,Kume T,Izumi Y,et al.Roles of nicotinic receptors in acetylcholinesterase inhibitor-induced neuroprotection and nicotinic receptor up-regulation〔J〕.Biol Pharm Bull,2009; 32( 3) : 318-24.

    7趙大鵬,李曉峰,陳樹沙,等.遠志總皂苷對AD模型大鼠學習記憶及海馬nAChRα7亞基的影響〔J〕.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2012; 19( 5) : 349-53.

    8李曉峰,趙大鵬,陳樹沙,等.遠志總皂苷對AD模型大鼠海馬nAChRα4及PSD-95表達的影響〔J〕.神經(jīng)藥理學報,2011; 1( 3) : 16-9.

    9曹杜娟,李新毅,郭芬,等.遠志對阿爾茨海默病模型大鼠學習記憶及在體海馬LTP的影響〔J〕.世界中西醫(yī)結合雜志,2010; 5( 8) : 661-3.

    10郭宇飛,李新毅,郭芬,等.中藥遠志對D-半乳糖致衰大鼠學習記憶及海馬長時程增強的影響〔J〕.中國老年學雜志,2011; 31( 4) : 632-5.

    11 Myoga MH,Regehr WG.Calcium microdomains near R-type calcium channels control the induction of presynaptic long-term potentiation at parallel fiber to purkinje cell synapses〔J〕.J Neurosci,2011; 31( 14) : 5235-43.

    12陳樹沙,李新毅,趙大鵬.遠志總皂苷增強鵝膏蕈氨酸誘導阿爾茨海默病大鼠的突觸可塑性研究〔J〕.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2012; 19( 6) : 449-52.

    13吳伯智,謝珣,趙冬芹,等.遠志皂苷對小鼠行為習得及海馬CA3區(qū)突觸形態(tài)的影響〔J〕.華南師范大學學報(自然科學版),2011; 1: 110-3.

    14繆文麗,高維濱.針刺對單胺類神經(jīng)遞質及相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響〔J〕.針灸臨床雜志,2008; 24( 12) : 47-8.

    15鄭璐,邱蕾,張瑤,等.遠志皂苷對快速腦老化鼠學習記憶能力的改善及對神經(jīng)遞質的影響〔J〕.北京中醫(yī)藥大學學報,2010; 33( 3) : 183-6.

    16 Zhang H,Han T,Zhang L,et al.Effects of tenuifolin extracted from radix polygalae on learning and memory: a behavioral and biochemical study on aged and amnesic mice〔J〕.Phytomedicine,2008; 15( 8) : 587-94.

    17 Ma T,Hoeffer CA,Wong H,et al.Amyloid β-induced impairments in hippocampal synaptic plasticity are rescued by decreasing mitochondrial superoxide〔J〕.J Neurosci,2011; 31( 15) : 5589-95.

    18蔣輝,徐運,姜亞軍.遠志皂苷元對AD模型小鼠學習記憶能力的影響及其機制研究〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2013; 22( 11) : 1153-5.

    19詹海濤,李海燕,曾煦欣,等.香港遠志提取物對擬阿爾茨海默病大鼠學習記憶的影響及機制〔J〕.中風與神經(jīng)疾病雜志,2012; 29 ( 3) : 243-5.

    20石成男,李秀國,許青松,等.遠志水提物對阿爾茨海默病模型小鼠學習記憶的影響〔J〕.中風與神經(jīng)疾病雜志,2011; 28( 7) : 620-2.

    21王丹,張紅英,蘭艷.遠志水提取物對小鼠學習記憶及血液學指標的影響〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2012; 18( 5) : 188-91.

    22 Kim HM,Lee EH,Na HJ,et al.Effect of polygala tenuifolia root extract on the tumor necrosis factor-alpha secretion from mouse astrocytes〔J〕.J Ethnopharmacol,1998; 61( 3) : 201-8.

    23耿志輝,宣兆宇,張麗嬌,等.中藥遠志改善D-半乳糖模型鼠學習記憶能力及其機制研究〔J〕.神經(jīng)解剖學雜志,2010; 26( 2) : 189-91.

    24黃作義,許志剛,吳成吉,等.遠志對Aβ25-35誘導AD模型大鼠海馬區(qū)NF-кB活化研究〔J〕.黑龍江醫(yī)藥科學,2010; 33( 2) : 6-8.

    25姚允怡,孫黎,薛建紅,等.遠志醇提取物改善阿爾茨海默病小鼠病理學的研究〔J〕.山東大學學報(醫(yī)學版),2012; 50( 11) : 11-7.

    26穆俊霞,郭鋒,崔麗霞,等.遠志對阿爾茨海默病大鼠海馬神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化的影響〔J〕.山西中醫(yī)學院學報,2013; 14( 1) : 22-4.

    27 Issad T.O-GlcNAc glycosylation and regulation of cell signaling〔J〕.Med Sci( Paris),2010; 26( 8-9) : 753-9.

    28陳玉靜,黃小波,陳文強,等.遠志皂苷元對PC12細胞Tau蛋白磷酸化和O-GlcNAc糖基化的影響〔J〕.天津中醫(yī)藥,2013; 30( 1) : 40-2.

    29陳玉靜,黃小波,陳文強,等.遠志皂苷元調控Tau蛋白磷酸化的實驗研究〔J〕.中國中醫(yī)藥信息雜志,2012; 19( 9) : 45-7.

    30徐柯樂,陳勤,劉偉,等.遠志皂苷減輕Aβ1-40誘導的AD大鼠腦神經(jīng)元Tau蛋白Ser396位點的過度磷酸化〔J〕.中國病理生理雜志,2012; 28( 9) : 1605-9.

    31陳勤,高晨曦,葛禮浩.遠志皂苷對腦定位注射Aβ1-40擬AD大鼠腦內神經(jīng)形態(tài)病理學變化的影響〔J〕.激光生物學報,2006; 15 ( 3) : 294-8.

    32靳憲芳,張沁園.遠志總苷對SD大鼠模型神經(jīng)細胞凋亡調控的影響〔J〕.山東中醫(yī)雜志,2012; 31( 2) : 895-6.

    33 Clementi ME,Pezzotti M,Orsini F,et al.Alzheimer's amyloid beta-peptide( 1-42) induces cell death in human neuroblastoma via bax/bcl-2 ratio increase: an intriguing role for methionine 35〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2006; 342( 1) : 206-13.

    34楊賢志,陳勤,陳慶林,等.遠志皂苷對β淀粉樣蛋白片段1-40誘導PC12細胞凋亡的抑制作用〔J〕.中國藥理學與毒理學雜志,2013; 27( 3) : 379-84.

    35張晶,戚仁斌,汪志剛,等.遠志皂苷元對H2O2誘導的大鼠海馬神經(jīng)元損傷的影響及其機制〔J〕.中國病理生理雜志,2011; 27( 6) : 1059-65.

    36 Mao Y,Zhang M,Tuma RF,et al.Deficiency of PAR4 attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury in mice〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab,2010; 30( 5) : 1044-52.

    37 Liu C,Wu X,Luo C,et al.Antisense oligonucleotide targeting livin induces apoptosis of human bladder cancer cell via a mechanism involving caspase 3〔J〕.J Exp Clin Cancer Res,2010; 29: 63.

    38張曉梅,孫光濤,黃作義,等.遠志總皂苷干預β淀粉樣蛋白致傷神經(jīng)干細胞Caspase-3及Par-4的表達〔J〕.中國組織工程研究與臨床康復,2011; 15( 23) : 4282-6.

    39施振國,尹紅,胡園.3,6'-二芥子?;崽强挂钟糇饔眉皩π律笫蠛qR神經(jīng)前體細胞增殖的影響〔J〕.中國藥業(yè),2009; 18 ( 21) : 11-2.

    40朱曉峰,戚詢中,時晶,等.遠志總皂苷對Aβ致小鼠神經(jīng)干細胞突起損傷的保護作用〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學雜志,2012; 11( 3) : 242-5.

    41溫靜,楊伯寧,薛昌強,等.遠志促AD模型小鼠神經(jīng)發(fā)生的研究〔J〕.神經(jīng)解剖學雜志,2010; 26( 2) : 145-9.

    42黃昕艷,王禹,張曉梅,等.遠志總皂苷對神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化的影響〔J〕.神經(jīng)損傷與功能重建,2011; 6( 2) : 90-3.

    43 Zhu XF,Shi J,Tian JZ,et al.Effect of tenuigenin on the Mash1 expression and directional differentiation of neural stem cells from rats hippocampi in vitro〔J〕.Alzheimers Dementia,2010; 6( 4) : S207-8.

    〔2014-08-01修回〕

    (編輯王一涵)

    〔中圖分類號〕R741. 05

    〔文獻標識碼〕A

    〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0505-05;

    doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 119

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