外周血端粒長(zhǎng)度與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)性的探討

石萬(wàn)萍 李桂香

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外周血端粒長(zhǎng)度與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)性的探討

石萬(wàn)萍 李桂香※

肺癌 非小細(xì)胞肺癌 端粒 端粒長(zhǎng)度 外周血

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均踞首位。在我國(guó)，肺癌每年新發(fā)病例約為60萬(wàn)，死亡病例49萬(wàn),且呈逐年升高趨勢(shì)[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占全部肺癌總數(shù)的80%～85%，而早期非小細(xì)胞肺癌僅占肺癌病例的20%～30%，大約75%的非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已為Ⅲ～Ⅳ期，為晚期階段，已無(wú)法行根治性手術(shù)治療[2]，且大部分非小細(xì)胞肺癌對(duì)放化療不敏感，治療效果差，死亡率高；因此，肺癌的早期診斷、合理治療是目前提高非小細(xì)胞肺癌生存率，減少死亡率的最有效措施。

隨著基因工程、分子生物學(xué)的發(fā)展以及Q-PCR技術(shù)的不斷改進(jìn)，相對(duì)端粒長(zhǎng)度的測(cè)定技術(shù)已逐步成熟，已廣泛用于遺傳學(xué)、老年病學(xué)等研究領(lǐng)域[3，4]。近年來(lái)，已有許多文獻(xiàn)報(bào)道，端粒長(zhǎng)度與非小細(xì)胞肺癌密切相關(guān)，是非小細(xì)胞肺癌早期診斷的生物標(biāo)志物[5]，同時(shí)，外周血DNA相對(duì)端粒長(zhǎng)度(relative telomere length，RTL)與NSCLC的預(yù)后息息相關(guān)。本文就外周血端粒長(zhǎng)度與非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)性做一簡(jiǎn)要綜述。

1.端粒的概念

端粒是真核細(xì)胞染色體末端的一段特殊的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，它主要由TTAGG反復(fù)串聯(lián)而成，不同物種端粒的序列亦不同，其主要功能是保護(hù)染色體的完整性和穩(wěn)定性，防止染色體發(fā)生丟失、重組、末端融合和被酶消化降解等[6]。隨著機(jī)體年齡的不斷增大，氧化應(yīng)激、慢性炎癥的反復(fù)刺激，端粒長(zhǎng)度逐漸縮短[7，8]。端粒長(zhǎng)度受特定的端粒酶保護(hù)，隨著機(jī)體DNA端粒長(zhǎng)度的不斷縮短，端粒酶的活性逐漸增強(qiáng)[9]。大量研究表明：端粒長(zhǎng)度與呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、代謝性疾病、老年性疾病、腫瘤等密切相關(guān)[7，10，11]。

2.相對(duì)端粒長(zhǎng)度與NSCLC的診斷

在臨床實(shí)踐中，雖然已經(jīng)有很多腫瘤標(biāo)志物及精確的影像設(shè)備被用于臨床(如SCC，CA125，CA153，CA199，CEA，AFP，PET-CT等)，腫瘤的早期診斷率逐年升高，但是腫瘤發(fā)生的機(jī)制極其復(fù)雜，機(jī)體各組織的敏感性和特異性不同，通過(guò)以上腫瘤標(biāo)志物及精確的影像設(shè)備，大部分NSCLC仍無(wú)法早期診斷，大約70%的NSCLC患者在確診時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[12]，導(dǎo)致NSCLC的生存率降低，死亡率升高，所以發(fā)現(xiàn)一種無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的診療手段對(duì)NSCLC的早期診斷、早期治療以及預(yù)后及其重要，而外周血相對(duì)端粒長(zhǎng)度的測(cè)定有望實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

譚善娟等[5]用Q-PCR法檢測(cè)145例肺癌患者、145例正常對(duì)照和145例焦?fàn)t工人外周血基因組DNA相對(duì)端粒長(zhǎng)度，肺癌組端粒長(zhǎng)度明顯短于對(duì)照組、職業(yè)暴露組相對(duì)端粒長(zhǎng)度明顯短于肺癌組和對(duì)照組，隨著端粒的縮短，肺癌的危險(xiǎn)性增加，所以說(shuō)外周血DNA相對(duì)端粒長(zhǎng)度的縮短可能是肺癌早期形成過(guò)程中的一項(xiàng)重要的生物學(xué)標(biāo)志物。閆振富等[13]等研究提示：端粒長(zhǎng)度的縮短與NSCLC密切相關(guān)，同時(shí)與肺癌的臨床分期有關(guān)，分期越晚，端粒長(zhǎng)度縮短越明顯，考慮外周血相對(duì)端粒長(zhǎng)度與肺癌的病情進(jìn)展有關(guān)，且各種病理類型之間端粒長(zhǎng)度存在差異。

機(jī)體DNA的相對(duì)端粒長(zhǎng)度受特定的端粒酶保護(hù)，隨著端粒長(zhǎng)度的逐漸縮短，端粒酶的活性逐漸增強(qiáng)。端粒酶的活性增強(qiáng)主要存在于大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中，而在正常體細(xì)胞中不存在，它是目前已知的最具廣譜和腫瘤特異性的腫瘤標(biāo)志物[14]。端粒酶活化陽(yáng)性表達(dá)在肺部良性疾病患者及相應(yīng)的肺周圍正常組織中并不存在[15]。黃小琪等[15]通過(guò)對(duì)70例肺癌手術(shù)患者癌組織中的端粒酶活性檢測(cè)，并與70例肺部良性疾病患者對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示端粒酶活性在NSCLC患者的肺癌組織中明顯表達(dá),而在肺部良性病變組表達(dá)不明顯，端粒酶活性檢測(cè)對(duì)肺部良惡性疾病的鑒別具有重要意義。通過(guò)對(duì)外周血DNA相對(duì)端粒長(zhǎng)度及端粒酶活性的檢測(cè)是否能夠早期發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌，早期治療，從而提高非小細(xì)胞肺癌的早期診斷率，提高治愈率及無(wú)進(jìn)展生存率，減少死亡率，還需大樣本的觀察、研究。

3.端粒長(zhǎng)度與NSCLC的治療

早期非小細(xì)胞肺癌的治療以手術(shù)為主，Ⅰ期、Ⅱ期病例的5年生存率為40%，但是大部分NSCLC發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，中晚期肺癌的治療以同步放化療為主，但是目前的治療效果不盡如人意，晚期非小細(xì)胞肺癌的中位生存期僅為9個(gè)月，2年生存期為10%～15%，5年生存期為5%[16]。發(fā)現(xiàn)治療NSCLC的新藥物是當(dāng)前腫瘤學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，易瑞沙、特羅凱、凱美納等分子靶向藥物的臨床使用為NSCLC患者燃起了希望。研究發(fā)現(xiàn)：目前已用于臨床的分子靶向藥物僅對(duì)一些優(yōu)勢(shì)人群有效(如：亞裔、女性、不吸煙或少量吸煙、腺癌、低分化、EGFR突變?nèi)巳篬17])，而EGFR基因外顯子19缺失和外顯子21的L858突變是吉非替尼等分子靶向藥物治療有效的原因[18，19]，且在臨床使用過(guò)程中，存在原發(fā)與繼發(fā)耐藥[20],馮連杰等報(bào)道，吉非替尼一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率僅為31%[21]。除少數(shù)優(yōu)勢(shì)人群外，對(duì)于大部分晚期非小細(xì)胞肺癌患者，分子靶向治療有效率更低。

端粒與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，外周血相對(duì)端粒長(zhǎng)度的測(cè)定或端粒酶活性過(guò)度表達(dá)可能成為非小細(xì)胞肺癌治療的新靶點(diǎn)。通過(guò)有效機(jī)制延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度或增加機(jī)體端粒酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，阻斷腫瘤細(xì)胞的無(wú)序性生長(zhǎng)[22]。外周血DNA端粒長(zhǎng)度的縮短主要是通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)及降低端粒酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，Ouellette等[23]曾提出，在腫瘤細(xì)胞株中，通過(guò)增加端粒酶的活性可以提高端粒的穩(wěn)定性，從而減少凋亡及無(wú)序性生長(zhǎng)。通過(guò)對(duì)人群端粒長(zhǎng)度及端粒酶活性的研究，能否發(fā)現(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的新靶點(diǎn)或新方法，還有待進(jìn)一步研究。

4.端粒長(zhǎng)度與NSCLC的預(yù)后

端粒長(zhǎng)度與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后是否相關(guān)，目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，Eric S.Kim，MD等[24]通過(guò)對(duì)432例早期(I期、II期)術(shù)后非小細(xì)胞肺癌隨訪61個(gè)月，發(fā)現(xiàn)151例(32%)患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者的相對(duì)端粒長(zhǎng)度較未復(fù)發(fā)患者的相對(duì)端粒長(zhǎng)度略長(zhǎng)，其中在復(fù)發(fā)患者中女性、腺癌患者相對(duì)端粒長(zhǎng)度表現(xiàn)更明顯。對(duì)于晚期、術(shù)后或放化療后復(fù)發(fā)的NSCLC患者可以通過(guò)輔助放化療來(lái)提高無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，提高生活質(zhì)量，減少死亡率。通過(guò)對(duì)端粒長(zhǎng)度的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可以將傳統(tǒng)方法(包括手術(shù)、放化療等)治療后患者分為易復(fù)發(fā)組和不易復(fù)發(fā)組，對(duì)易復(fù)發(fā)的高?；颊呒皶r(shí)給予放化療，減少?gòu)?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移概率，提高疾病無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期；而對(duì)于不易復(fù)發(fā)患者，則不采用輔助放化療，從而減少放化療帶來(lái)的毒副反應(yīng)，也可以減少治療費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療成本，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療模式。

5.小結(jié)

端粒已成為遺傳、衰老及腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，它與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后息息相關(guān)，隨著熒光實(shí)時(shí)定量PCR(Q-PCR)技術(shù)的不斷成熟，目前已可以通過(guò)Q-PCR方法對(duì)外周血DNA進(jìn)行大批量端粒相對(duì)長(zhǎng)度的檢測(cè)[25]。通過(guò)對(duì)NSCLC高危人群RLT的監(jiān)測(cè)可以早期發(fā)現(xiàn)肺癌患者，早期采用有效治療措施，從而提高非小細(xì)胞肺癌的治愈率、生存率，減少死亡率。同時(shí)，通過(guò)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者相對(duì)端粒長(zhǎng)度進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可以預(yù)知病情轉(zhuǎn)歸，盡早給予輔助治療，減少?gòu)?fù)發(fā)率及死亡率。

隨著對(duì)端粒長(zhǎng)度以及非小細(xì)胞肺癌發(fā)生機(jī)制的逐步深入研究，是否可以通過(guò)改變端粒長(zhǎng)度或提高端粒酶的活性，對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行有效治療；同時(shí)，通過(guò)對(duì)端粒的研究，是否可以發(fā)現(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的新靶點(diǎn)、新思路，還有待我們進(jìn)一步研究。

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石萬(wàn)萍，住院醫(yī)師，在讀碩士，研究方向：腫瘤放療與化療。

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 730000

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.05.035

2016-8-29

※為通訊作者