類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者罹患椎體骨折危險(xiǎn)的Meta分析①

夏　燕　向　陽　馮　佳　楊年安　陳安平　代玉芳　袁　林

(湖北民族學(xué)院風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，恩施445000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者罹患椎體骨折危險(xiǎn)的Meta分析①

夏燕向陽馮佳楊年安陳安平代玉芳②袁林

(湖北民族學(xué)院風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，恩施445000)

[摘要]目的：采用Meta分析法系統(tǒng)評價(jià)椎體骨折與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，為椎體骨折的早期預(yù)防提供更好的科學(xué)依據(jù)。方法：電子檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed、SpringerLink和ScineceDirect綜合數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)椎體骨折與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的文獻(xiàn)，由兩位研究者獨(dú)立按照制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取。并使用Stata12.0(Stata Corp,College Station,TX,USA)軟件進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果：共納入研究文獻(xiàn)8篇，涉及研究對象86 741例，其中RA患者2 258例。Meta 分析顯示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者罹患椎體骨折的概率明顯增加，合并后的OR值為3.70，95%CI:2.47~5.55，P<0.000 01。漏斗圖和Egger’s 檢驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，敏感性分析發(fā)現(xiàn)各個(gè)研究對合并效應(yīng)并未有明顯的影響，結(jié)果較為穩(wěn)定。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致椎體骨折發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；椎體骨折；meta分析

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA) 是一種以滑膜炎和侵蝕性關(guān)節(jié)破壞為特征的全身性自身免疫性疾病。RA患者在病情的進(jìn)展和治療過程中由于骨質(zhì)丟失而引發(fā)骨質(zhì)疏松，增加了骨折發(fā)生的概率[1]。椎體骨折是最常見的脆性骨折，由于缺乏骨折的常見癥狀很容易造成誤診和漏診，其一旦發(fā)生會(huì)顯著增加其他骨折發(fā)生的概率，而且新發(fā)骨折的概率隨著椎體骨折的嚴(yán)重程度而顯著增加，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)椎體骨折有利于預(yù)防其他骨折的發(fā)生[2-4]。大量文獻(xiàn)對RA患者椎體骨折發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道，但由于病例相對較少或只研究了RA患者椎體骨折發(fā)生情況。所以為了進(jìn)一步驗(yàn)證類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否能增加椎體骨折發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，本研究通過檢索國內(nèi)外相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，借助Meta分析來評價(jià)RA與椎體骨折的相關(guān)性

1資料與方法

1.1資料

1.1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1) 臨床研究類型：病例對照研究。(2) 研究對象：病例組選擇符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的RA患者，對照組為非RA人群;(3)診斷方法：臨床診斷或形態(tài)定量分析法或SQ法或椎體骨折評估軟件進(jìn)行分析判斷;(3)結(jié)局指標(biāo)：椎體骨折在RA組和對照組中的發(fā)病率。

1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)為椎體骨折發(fā)生頻率的研究；綜述性文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1檢索策略數(shù)據(jù)庫選擇萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、Springlink、PubMed及Elsevier，查找椎體骨折與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究，檢索時(shí)限截止2015年2月。中文檢索詞分別以“骨折”“椎體骨折”、“椎體畸形”、“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”；英文檢索詞為“fracture”“vertebral fracture”“vertebral deformities”“rheumatoid arthritis” “RA” 等為關(guān)鍵詞或主題詞進(jìn)行檢索。查找相關(guān)文獻(xiàn)摘要并下載全文，并對文章內(nèi)相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工檢索。

1.2.2文獻(xiàn)篩選、質(zhì)料提取與質(zhì)量評價(jià)由兩名研究者根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的檢索策略獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，對檢索的結(jié)果使用EndNote X7文獻(xiàn)管理軟件去重。閱讀每篇檢索出來的文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要及關(guān)鍵詞等，根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別剔除明顯不合格的文獻(xiàn)。逐篇閱讀、分析初篩后的文獻(xiàn)全文，保留提供有線索的文獻(xiàn)，剔除不合格的文獻(xiàn)。然后提取相關(guān)信息，對所有納入的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行提取與交叉核對。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理依據(jù)提取的納入數(shù)據(jù)，本系統(tǒng)評價(jià)所納入的研究測量指標(biāo)均為二分類變量，異質(zhì)性檢驗(yàn)通過P值和I2值進(jìn)行評價(jià)；若P<0.05,表明文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，反之采用固定模型；I2值越高表示異質(zhì)性越大。效應(yīng)量采用OR值及其95%CI進(jìn)行描述，以PZ<0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義再逐個(gè)排除各個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，觀察各個(gè)研究對合并效應(yīng)量的影響程度；最后通過漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，并用Begg’s檢驗(yàn)評價(jià)漏斗圖的對稱性，P> 0.1時(shí)，表明漏斗對稱。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況檢索獲得的文獻(xiàn)，經(jīng)初篩后共60篇文獻(xiàn)，除1篇為中文發(fā)表，其余均為外文發(fā)表。獲取初篩出的50篇文獻(xiàn)的全文后，復(fù)核排除了42篇，最終納入文獻(xiàn)為8篇，共納入研究對象86 741例，其中RA患者2 258例，對照組84 483例(其中Ghazi、Peel、Orstavik的對照人群為普通人群，Wright選擇的對照人群為非關(guān)節(jié)炎人群，其余研究均為健康人群)。納入文獻(xiàn)研究情況見表1。

表1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與椎體骨折病例對照研究文獻(xiàn)及其特征

Tab.1Characteristics of five case-control studies of RA and vertebral fracture/deformities risk

2.2統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1Meta分析結(jié)果8篇病例對照研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=19.54，P=0.007<0.05,I2=64.2%, 表明納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)分析。將兩組人群中椎體骨折發(fā)病人數(shù)及總?cè)藬?shù)輸入Stata12.0軟件，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究的OR進(jìn)行合并。結(jié)果合并OR值為3.70，95%的可信區(qū)間為2.47~5.55，表明RA患者椎體骨折發(fā)生率明顯高于對照組，總體效應(yīng)檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.33,P<0.000 01)，說明椎體骨折與RA具有顯著相關(guān)性，見圖1。

2.2.2敏感性分析和發(fā)表偏倚估計(jì)對納入合并分析的8篇文獻(xiàn)逐一排除，進(jìn)行敏感性分析，表明各研究對合并的OR值及95%CI并未有明顯的影響如圖2所示，說明結(jié)果較為穩(wěn)定。Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)所得P= 0.902， Egger線性回歸所得P=0.189，均提示納入研究的8篇文獻(xiàn)分布基本對稱，無發(fā)表偏倚，表明結(jié)果可信度較高，如圖3所示。

3討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種進(jìn)行性的可導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)破壞的自身免疫性疾病，其發(fā)病率約為0.5%~1%,且在女性中的發(fā)生率明顯高于男性[13,14]。由于在RA的病情進(jìn)展和治療過程中易引發(fā)骨質(zhì)丟失，骨質(zhì)疏松已經(jīng)成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)常見并發(fā)癥，進(jìn)而增加了RA患者骨折的發(fā)生率[15,16]。Kim等[17]對不同年齡不同性別的47 034例RA患者進(jìn)行跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，RA患者是非RA患者(235 170例)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的1.5倍。椎體骨折是最常見的脆性骨折，其一旦發(fā)生就會(huì)顯著增加新的椎體骨折和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因此及早發(fā)現(xiàn)有助于提高骨質(zhì)疏松性骨折的診斷率和治療率，但由于其發(fā)病初期癥狀不明顯，臨床漏診率高，因而失去了早期治療和預(yù)防其他骨折發(fā)生的機(jī)會(huì)。

關(guān)于椎體骨折與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，本研究綜合了目前有關(guān)椎體骨折與RA相關(guān)性的文獻(xiàn)，對其進(jìn)行分析，以探究椎體骨折的發(fā)生與RA之間的聯(lián)系。本研究通過對8篇納入的病例對照研究資料進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其合并OR值為3.70，95%CI為2.47~5.55，表明RA病例組具有較高的椎體骨折患病率，RA患者發(fā)生椎體骨折的危險(xiǎn)性至少是對照人群的3倍，說明RA已經(jīng)成為增加椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素之一，但該結(jié)論尚需進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究加以驗(yàn)證。

在進(jìn)一步探討誘導(dǎo)椎體骨折發(fā)生的原因中，部分研究者認(rèn)為RA患者和非RA患者之間椎體骨折的發(fā)生與骨密度之間無顯著性差異，但也有部分研究認(rèn)為椎體骨折的發(fā)生于骨密度之間呈正相關(guān)性。另外RA患者激素使用也被認(rèn)為是促使椎體骨折發(fā)生的原因，但是Ghazi等認(rèn)為激素的使用與椎體骨折發(fā)生成負(fù)相關(guān)性，可能是由于通過有效控制RA患者病情的進(jìn)展能夠預(yù)防椎體骨折的發(fā)生。也有研究試圖通過把RA的生物診斷指標(biāo)與椎體骨折的發(fā)生之間聯(lián)系起來，探究其相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)度指標(biāo)：類風(fēng)濕因子RF、晨僵、RA的病程長短和疾病的嚴(yán)重程度都可能是增加椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[12,18]。總之，雖然RA患者椎體骨折發(fā)生增加的原因還不清楚，但是RA患者罹患椎體骨折的概率明顯增加，因此RA患者在治療過程中應(yīng)該更加積極預(yù)防椎體骨折的發(fā)生[19]。

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[收稿2015-04-05修回2015-07-15]

(編輯張曉舟)

Relationship between rheumatoid arthritis and risk of vertebral fractures

XIAYan,XIANGYang,FENGJia,YANGNian-An,CHENAn-Ping,DAIYu-Fang,YUANLin.HubeiProvincialKeyLaboratoryofOccurrenceandInterventionofRheumaticDiseasesofHubeiUniversityforNationalities，Enshi445000，China

[Abstract]Objective:To summarize the evidence for the link between rheumatoid arthritis and risk of vertebral fractures or vertebral deformities with a meta-analysis,so as to provide objective proof for early preventing and the development of vertebral deformity and fractures.Methods: Wanfang,CNKI,VIP,PUBMED,Springlink and Elsevier were retrieved for all publications relating to rheumatoid arthritis and vertebral fractures in women.According to inclusion and exclusion criteria,two investigators collected their data individually,then statistical analysis was performed using Stata 12.0 software.Results: Eight case-control studies were enrolled,including 86 741 participants,2 258 of them with RA.The results of Meta-analysis showed that a higher incidence of vertebral fractures in RA,and Odds ratio was 3.70 with a 95% confidence interval(2.47-5.55,P<0.000 1).The publication bias analysis did not reveal any evidence of obvious asymmetry,and the sensitivity analysis showed that omission of any individual study made no significant difference for all comparison models,suggesting that our results were statistically robust.Conclusion: RA may be one of the risk factors for the vertebral fractures.

[Key words]Rheumatoid arthritis;Vertebral fractures/deformities;Meta-analysis

通訊作者及指導(dǎo)教師：袁林(1974年-)，男，博士，主要從事風(fēng)濕病方面的研究，E-mail:linyuanchina@126.com

作者簡介：夏燕(1986年-)，女，碩士，主要從事風(fēng)濕病方面的研究。

中圖分類號(hào)R593.22
①本文為國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81360672)和湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才培養(yǎng)工程專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助。
②湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，恩施445000。

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)02-0226-04