納米炭在甲狀腺癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

洪 洋，付言濤，孫 輝

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科 吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吉林省甲狀腺疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春130033)

?

*通訊作者

納米炭在甲狀腺癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

洪 洋，付言濤，孫 輝*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科 吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吉林省甲狀腺疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春130033)

手術(shù)是治療甲狀腺惡性腫瘤的重要手段之一。甲狀腺癌手術(shù)成功的標(biāo)志是在腫瘤徹底根除的同時(shí)，做到甲狀旁腺及喉返神經(jīng)等重要組織的功能保全。這一直是臨床上的難題。納米炭是一種新型的淋巴示蹤劑，具有染色迅速、示蹤清晰、無毒副作用和不易外滲等優(yōu)點(diǎn)。近年在胃腸道腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤的淋巴結(jié)清掃過程中已被廣泛應(yīng)用，但在甲狀腺癌手術(shù)中報(bào)道較少。本文就納米炭在甲狀腺癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用及其進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 納米炭的作用機(jī)制

納米炭平均直徑約150 nm[1]，毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為500 nm且基膜發(fā)育不全，而毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為30-50 nm，故納米炭很容易進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，但難以進(jìn)入毛細(xì)血管，這是納米炭顆粒被動(dòng)移動(dòng)機(jī)制。納米炭還可以被巨噬細(xì)胞吞噬后進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，滯留、聚集在淋巴結(jié)，從而使甲狀腺及引流區(qū)域淋巴結(jié)按照甲狀腺淋巴引流順序依次迅速黑染[2]。這是其主動(dòng)移動(dòng)機(jī)制。納米炭就是通過以上兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)了淋巴系統(tǒng)趨向性這一特點(diǎn)。注射納米炭后，有豐富淋巴管的甲狀腺組織及周圍淋巴結(jié)黑染，但甲狀旁腺及喉返神經(jīng)等沒有與之相交通的淋巴管，故不染色，便于術(shù)中辨認(rèn)。另外值得一提的是，納米炭顆粒直徑小于光鏡檢查范圍，因此對黑染組織的病理檢查無影響[3，4]。

2 納米炭在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用

2.1 納米炭在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用

1977年Cabana[5]首先提出前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)的概念，此后SLN 活檢術(shù)逐漸應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診治。Wierzbicka 等[6]研究認(rèn)為甲狀腺癌前哨淋巴結(jié)為Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)。術(shù)中使用納米炭便可協(xié)助定位SLN從而進(jìn)行SLN活檢[3]。也有研究認(rèn)為[7]，甲狀腺癌淋巴引流規(guī)律可能與原發(fā)灶位置有一定關(guān)系，僅以VI區(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移來評估局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況并不全面。

Youzhi Zhu[8]等對162例患者進(jìn)行了對照研究，結(jié)果顯示納米炭可以指導(dǎo)甲狀腺癌手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍，有助于提高淋巴結(jié)清掃徹底性，從而更好地實(shí)現(xiàn)根治性頸部淋巴結(jié)清掃。Zhang C等[9]對116例分化型甲狀腺癌再次手術(shù)行淋巴結(jié)清掃的患者進(jìn)行對照研究，結(jié)果顯示納米炭有利于中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。

綜上，納米炭在甲狀腺癌前哨淋巴結(jié)檢測中的應(yīng)用尚存在很多爭議，但初次及再次手術(shù)中應(yīng)用納米炭，均可以指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃的范圍，提高淋巴結(jié)檢出率，有助于為患者進(jìn)行精確的臨床分期，制定規(guī)范化、個(gè)體化的治療方案，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量，具有較大的臨床意義。

2.2 納米炭在甲狀旁腺保護(hù)中的應(yīng)用

甲狀旁腺具有數(shù)目不等，位置變異大，血供脆弱，與周圍組織難以區(qū)分等特點(diǎn)[10，11]。正是由于甲狀旁腺的解剖特點(diǎn)、變異的常見及術(shù)中辨認(rèn)困難導(dǎo)致甲狀腺癌手術(shù)中極易發(fā)生甲狀旁腺的誤切、誤傷或其血供受損，進(jìn)而導(dǎo)致暫時(shí)性或永久性甲狀旁腺功能低下。Giordano D[12]等的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在甲狀腺全切除術(shù)后，加做單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后及加做雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后，暫時(shí)性及永久性甲狀旁腺功能低下發(fā)生率分別為27.7%及6.3%，36.1%及7.0%，51.9%及16.2%。

納米炭用于甲狀旁腺保護(hù)的原理在于其可使甲狀腺組織及周圍淋巴結(jié)黑染而甲狀旁腺保持不染色，故稱之為“甲狀旁腺負(fù)顯影辨認(rèn)保護(hù)技術(shù)”。在極少數(shù)情況下，納米炭常規(guī)注射后，甲狀旁腺與甲狀腺表面未被染色的小結(jié)節(jié)仍難以區(qū)分。此時(shí)可采用追加注射法，即在結(jié)節(jié)附近未黑染的甲狀腺組織內(nèi)緩慢注射少許納米炭，黑染者為甲狀腺結(jié)節(jié)，否則極可能為甲狀旁腺[10]。

白云城等[13]對121例甲狀腺乳頭狀癌患者進(jìn)行對照研究，顯示納米炭組較對照組每人平均顯露甲狀旁腺數(shù)更高，甲狀旁腺誤切率及術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率降低。Bin Wang[14]等對55例符合條件的行腔鏡下甲狀腺癌手術(shù)的患者進(jìn)行對照研究顯示，與對照組相比，納米炭組患者術(shù)后低血鈣和PTH下降減少，意外切除甲狀旁腺率下降。Zhang C等[9]對116例甲狀腺癌行甲狀腺再次手術(shù)的患者進(jìn)行研究顯示，納米炭組較對照組甲狀旁腺識別準(zhǔn)確率更高，3枚以上旁腺檢出率更高，且第二次手術(shù)與第一次手術(shù)相比，術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能低下發(fā)生率降低。這表明納米炭在甲狀腺癌初次開放手術(shù)、二次開放手術(shù)及腔鏡手術(shù)中均有較大優(yōu)勢。

2.3 納米炭在喉返神經(jīng)保護(hù)中的應(yīng)用

在甲狀腺癌開放及腔鏡手術(shù)中應(yīng)用納米炭，甲狀腺及中央?yún)^(qū)脂肪組織中的淋巴管、淋巴結(jié)被黑染。我們觀察到，除了納米炭意外滲漏污染術(shù)野的情況外，喉返神經(jīng)不會(huì)被黑染。這樣，在行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時(shí)，呈銀白色條索狀的喉返神經(jīng)與周圍黑染組織區(qū)分明顯，有利于安全游離喉返神經(jīng)[15]。

2.4 納米炭在甲狀腺癌手術(shù)中使用方法的爭議與經(jīng)驗(yàn)

2.4.1 關(guān)于注射方法

朱精強(qiáng)[15]等認(rèn)為應(yīng)于腫瘤組織周圍(上、下)推注0.1-0.3 ml/側(cè)。這樣操作較為簡單，但單點(diǎn)推注量多有外溢污染術(shù)野可能。許堅(jiān)、孟憲瑛[16，17]等認(rèn)為應(yīng)在患側(cè)甲狀腺選取3-5個(gè)點(diǎn)行多點(diǎn)注射，每個(gè)點(diǎn)注射0.1 ml。這樣可以避免單點(diǎn)注射量大導(dǎo)致的納米炭外溢，但操作較為復(fù)雜。王平[18]等認(rèn)為在腔鏡手術(shù)中應(yīng)分別于甲狀腺兩側(cè)葉中部推注0.1 ml/側(cè)。我們的經(jīng)驗(yàn)是在腺葉上、下兩點(diǎn)各緩慢推注0.1 ml，操作相對簡單，且緩慢注射有效降低了外溢的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.2 關(guān)于納米炭注射后的等待時(shí)間

朱精強(qiáng)[15]等認(rèn)為注射后應(yīng)等待3-5 min后，先行對側(cè)甲狀腺切除，再行患側(cè)甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。這樣做既有效縮短了手術(shù)時(shí)間又達(dá)到了患側(cè)充分染色的目的。許堅(jiān)[16]等認(rèn)為應(yīng)于等待30 min后，待甲狀腺及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)完全染色再行甲狀腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。這樣染色效果較好，但延長手術(shù)時(shí)間?！皩＜夜沧R”[10]則推薦甲狀腺手術(shù)前需等待5 min,若需行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃則等待20 min。王平[18]等認(rèn)為腔鏡手術(shù)中應(yīng)于注射后20 min進(jìn)行手術(shù)。我們的經(jīng)驗(yàn)是在進(jìn)行腺體切除前等待5-10 min，在進(jìn)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃前等待20 min以上。

2.4.3 關(guān)于納米炭注射的時(shí)機(jī)

大多數(shù)學(xué)者傾向于術(shù)中注射納米炭，這樣可以避免皮膚黑染且直視下操作更容易，不易損傷頸部血管，但稍延長手術(shù)時(shí)間。少數(shù)學(xué)者尤其是腔鏡手術(shù)術(shù)者傾向于術(shù)前超聲引導(dǎo)下注射，這樣可以縮短手術(shù)等待時(shí)間，但有可能出現(xiàn)試劑漏出污染術(shù)野、皮膚染色及頸部血管受損等情況[10，18]。我們的經(jīng)驗(yàn)是更傾向于術(shù)中注射，操作視野清晰，且可完全避免皮膚黑染。

2.4.4 腔鏡手術(shù)注射納米炭需注意的幾個(gè)問題

①納米炭可以在術(shù)前超聲引導(dǎo)下注射，也可在術(shù)中腔鏡直視下注射。②無論術(shù)中注射還是術(shù)前注射，都經(jīng)過皮膚，進(jìn)針前用紗布擦拭針體外部并吸出針尖內(nèi)納米炭混懸液，以免皮膚黑染。③術(shù)中注射進(jìn)針前明確超聲刀頭長度，進(jìn)針后依據(jù)超聲刀頭長度標(biāo)記針體以便估計(jì)進(jìn)針深度，避免進(jìn)針過深。④拔針時(shí)針尖在頸前肌或胸鎖乳突肌表面停留數(shù)秒，以清除針體表面納米炭，并抽空針體內(nèi)的納米炭，以免納米炭外溢造成皮膚黑染。

2.4.5 納米炭在甲狀腺再次手術(shù)中的使用方法及注意事項(xiàng)

甲狀腺再次手術(shù)中，因甲狀旁腺本身解剖特點(diǎn)以及首次手術(shù)的瘢痕牽拉等因素，甲狀旁腺的術(shù)中定位顯得更為困難。

再次手術(shù)中使用納米炭時(shí)多采用多點(diǎn)注射法，有殘余腺體的在殘余腺體和/或?qū)?cè)腺體上選取，無殘余腺體的在周圍腫大淋巴結(jié)上選取2-3個(gè)點(diǎn)注射至甲狀腺真被膜下或淋巴結(jié)中，每點(diǎn)推注0.1 ml。等待1-3分鐘后可以開始手術(shù)。注意注射前回抽，防止誤入血管。注射時(shí)要盡量緩慢，拔針后要按壓1 min，以免納米炭外溢污染術(shù)野[9，19]。

3 納米炭其他相關(guān)臨床研究進(jìn)展

近年有諸多文獻(xiàn)報(bào)道納米炭攜帶抗腫瘤藥物進(jìn)入淋巴系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向化療[20,21]。其中胃腸道、乳腺及宮頸腫瘤的研究較多。納米炭與化療藥物可逆性結(jié)合從而使其吸附的抗癌藥與組織中游離的抗癌藥之間保持動(dòng)態(tài)平衡，并緩慢釋放藥物[22]。這種功能性緩釋特性使納米炭有別于其他化療藥物載體。

國內(nèi)有研究者[23]受到納米炭靶向化療啟發(fā)，試圖將其與放射性元素I131相結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)I131淋巴結(jié)靶向放療，以此減少甲狀腺癌患者I131放射治療的并發(fā)癥并提高放射治療的精確度和強(qiáng)度。然而遺憾的是，納米炭僅通過物理吸附不能攜帶足量放射性核素實(shí)現(xiàn)靶向淋巴結(jié)放療。如何增加納米炭對放射性元素I131的吸附率，實(shí)現(xiàn)淋巴結(jié)靶向放療有待國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)與展望

在甲狀腺癌手術(shù)中，甲狀旁腺、喉返神經(jīng)的保護(hù)及淋巴結(jié)的徹底清掃是手術(shù)成功的標(biāo)志，而納米炭作為新型淋巴示蹤劑，能夠在無毒副作用的情況下，降低甲狀旁腺、喉返神經(jīng)的損傷率，提高淋巴結(jié)清掃的徹底性及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率，從而逐漸成為一項(xiàng)極具實(shí)用性的臨床應(yīng)用技術(shù)。近年來其在甲狀腺癌腔鏡手術(shù)、Micolli手術(shù)及再次手術(shù)中的多種作用也一一得到證實(shí)。其具體使用方法還存在一些爭議，何種方式最科學(xué)有效還有待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，使用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況選擇恰當(dāng)?shù)姆绞健Ｓ捎谄渚哂辛馨拖到y(tǒng)趨向性的特點(diǎn)，在甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究中可能具有一定的價(jià)值，這對于指導(dǎo)甲狀腺癌的診斷、治療具有重要意義，有待國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)一步探索。

[1]Yang F,Jin C,Yang D,et al.Magnetic functionalised carbon nanotubes as drug vehicles for cancer lymph node metastasis treat-ment[J].Eur J Cancer,2011,47(12):1873.

[2]寧邇玉,康 杰,樊友本.納米碳在分化型甲狀腺癌術(shù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2013(11):5043.

[3]Hao R T,Chen J,Zhao L H,et al.Sentinel lymph node biopsy using carbon nanoparticles for Chinese patients with papillary thyroid microcarcinoma[J].European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology & the British Association of Surgical Oncology,2012,38(8):718.

[4]Huang K,Luo D,Huang M,et al.Protection of parathyroid function using carbon nanoparticles during thyroid surgery[J].Otolaryngology-head and neck surgery:official journal of American.Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2013,149(6):845.

[5]Cabanas R M.An approach for the treatment of penile carcinoma[J].Cancer,1977,39(39):456.

[6]Wierzbicka M,Wa niewska E,Szyfter W.[Management of thyroid cancer metastases in lymph nodes].[J].Otolaryngologia Polska the Polish Otolaryngology,2008,62(3):267.

[7]彭 琛,魏松鋒,鄭向前,等.1401例甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析[J].中國腫瘤臨床,2016(3).

[8]Youzhi Zhu M M,Xiangjin Chen M M,Huihao Zhang M M,et al.Carbon nanoparticle-guided central lymph node dissection in clinically node-negative patients with papillary thyroid carcinoma[J].Head & Neck,2015.

[9]Zhang C,Lei S,Zhang Z,et al.Evaluation of the clinical value of carbon nanoparticles as lymph node tracer in differentiated thyroid carcinoma requiring reoperation[J].International Journal of Clinical Oncology,2016:1.

[10]朱精強(qiáng).甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺保護(hù)專家共識[J].中國實(shí)用外科雜志,2015,7:731.

[11]李文杰,徐海倩,翟立斌.甲狀旁腺微血管解剖與甲狀腺囊內(nèi)切除技術(shù)[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2013,20(1):104.

[12]Giordano D,Valcavi R,Thompson G B,et al.Complications of Central Neck Dissection in Patients with Papillary Thyroid Carcinoma:Results of a Study on 1087 Patients and Review of the Literature[J].Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association,2012,22(9):911.

[13]白云城,程若川,洪文娟,等.甲狀腺淋巴示蹤技術(shù)對甲狀旁腺保護(hù)作用的研究[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48(9):721.

[14]Wang B,Qiu N C,Zhang W,et al.The role of carbon nanoparticles in identifying lymph nodes and preserving parathyroid in total endoscopic surgery of thyroid carcinoma[J].Surgical Endoscopy,2015,29(10):2914.

[15]朱精強(qiáng),汪洵理,魏 濤,等.甲狀旁腺負(fù)顯影辨認(rèn)保護(hù)技術(shù)在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2013,20(9):992.

[16]段緒偉,李真龍,許 堅(jiān).納米碳示蹤劑在甲狀腺癌根治術(shù)中的應(yīng)用[J].中國普通外科雜志,2015,24(5):638.

[17]李 理,王瑤琪,孟憲瑛,等.納米碳標(biāo)記的淋巴導(dǎo)向示蹤技術(shù)在甲狀腺全切術(shù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,41(5):1095.

[18]王 平.腔鏡甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺的保護(hù)技巧[J].腹腔鏡外科雜志,2014(4):252.

[19]Gao B,Tian W,Jiang Y,et al.Application of carbon nanoparticles for parathyroid protection in reoperation of thyroid diseases[J].International Journal of Clinical & Experimental Medicine,2015,8(12):22254.

[20]Partha R,Lackey M,Hirsch A,et al.Self assembly of amphiphilic C60 fullerene derivatives into nanoscale supramolecular structures[J].Journal of Nanobiotechnology,2007,5(5):1.

[21]江國斌,方紅燕,蔡建明.納米碳混懸液示蹤前哨淋巴結(jié)在甲狀腺乳頭狀癌中的應(yīng)用[J].中國癌癥雜志,2010,20(12):938.

[22]Nakase Y,Hagiwara A,Kin S,et al.Intratumoral administration of methotrexate bound to activated carbon particles:antitumor effectiveness against human colon carcinoma xenografts and acute toxicity in mice[J].Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,2004,311(1):382.

[23]陳 敏.納米活性碳對放射性核素P-(32)、I-(131)吸附性能的研究[D].遵義醫(yī)學(xué)院,2014.

1007-4287(2016)11-1965-03

2015-12-21)