干細(xì)胞衰老機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略的研究進(jìn)展

汪文婧，陳旭昕，韓志海

干細(xì)胞衰老機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略的研究進(jìn)展

汪文婧，陳旭昕，韓志海

干細(xì)胞是理想的種子細(xì)胞，具有組織修復(fù)能力強(qiáng)、自我更新能力強(qiáng)及多向分化等特征，可對(duì)多種器官損傷進(jìn)行組織修復(fù)及替代治療。而干細(xì)胞同其他體細(xì)胞一樣存在衰老與凋亡的問(wèn)題，會(huì)影響疾病的治療效果，因此解決其衰老與凋亡的問(wèn)題是目前亟待研究的課題。作者主要從端粒酶系統(tǒng)、Wnt/β-鏈蛋白信號(hào)通路、氧化應(yīng)激等方面對(duì)干細(xì)胞的衰老機(jī)制作一綜述，并思考應(yīng)對(duì)干細(xì)胞衰老的策略，以達(dá)到延緩干細(xì)胞衰老甚至逆轉(zhuǎn)其衰老的目標(biāo)。

干細(xì)胞；衰老；機(jī)制；延緩衰老

［Abstract］Self-renewal and multilineage differentiation of stem cell are thought to be the ideal seed cell，with strong repair capacity for injured tissues.However，such as any other somatic cells，stem cell is aging upon a long-term culture，then it will affect the treatment of disease.So，in order to ensure the best treatment of stem cell for disease，it is necessary to understand stem cell aging mechanisms.This review discuss the aging mechanisms of stem cell mainly from the telomerase system，Wnt/β-catenin signaling pathways，oxidative stress and so on，then we want to find the solution in order to achieve the goal of delaying stem cell senescence and even reversing the aging.

［Key words］Stem cell；Aging；Mechanisms；Anti-aging

干細(xì)胞具有自我更新、組織損傷修復(fù)及多向分化的能力，可分化成為中胚層的所有種類(lèi)細(xì)胞，經(jīng)誘導(dǎo)還可以向神經(jīng)外胚層分化，因此可對(duì)多種器官損傷進(jìn)行修復(fù)，是細(xì)胞移植中的理想種子細(xì)胞，干細(xì)胞移植已成為臨床疾病治療的重要手段［1-2］。但干細(xì)胞和其他體細(xì)胞一樣，會(huì)衰老、凋亡，其損傷修復(fù)及更新、分化的功能會(huì)隨著細(xì)胞的衰老而遞減，甚至出現(xiàn)功能失調(diào)［3］。有研究表明，干細(xì)胞衰老會(huì)導(dǎo)致其再生能力降低，且會(huì)減少體細(xì)胞的數(shù)量，最終導(dǎo)致機(jī)體的衰老［4-5］。目前對(duì)于干細(xì)胞衰老的機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)研究主要集中在端粒酶系統(tǒng)、Wnt/β-鏈蛋白（β-catenin）信號(hào)通路、氧化應(yīng)激等方面。對(duì)抗干細(xì)胞衰老的方法可以從延緩干細(xì)胞衰老、提高衰老干細(xì)胞活性甚至逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞的衰老等方面著手，為保證離體干細(xì)胞的功能提供了新思路。作者就近年發(fā)表的有關(guān)干細(xì)胞衰老機(jī)制及應(yīng)對(duì)干細(xì)胞衰老策略的相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

1 干細(xì)胞衰老機(jī)制的分析

1.1端粒與干細(xì)胞衰老 端粒是線性染色體末端的DNA重復(fù)序列，作用是保護(hù)染色體不被核酸酶降解，使正常染色體端部間不發(fā)生融合，保證每條染色體的完整性。DNA的每次復(fù)制，端粒都會(huì)隨之縮短，隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增多端粒會(huì)逐漸縮短，當(dāng)其縮短到極限程度不再能維持染色體的穩(wěn)定時(shí)就會(huì)觸發(fā)細(xì)胞復(fù)制的衰亡，細(xì)胞分裂停滯喪失復(fù)制能力，最終凋亡［6-8］。

端粒長(zhǎng)度主要依賴于端粒酶的活性來(lái)維持，端粒酶活性增強(qiáng)，可維持端粒的長(zhǎng)度不縮短，端粒酶活性的缺失和端粒的縮短會(huì)抑制、影響干細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致生物體功能的異常［9-10］。端粒酶活性和機(jī)體的年齡有一定關(guān)系，有研究對(duì)來(lái)自不同人體的干細(xì)胞進(jìn)行年齡分組實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明隨年齡的增長(zhǎng)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)的端粒酶活性降低［11］。另外，黎佼等［12］證實(shí)微小RNA-486-5p可通過(guò)抑制小分子干擾RNA研究沉默信息調(diào)節(jié)因子-1，減少人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞端粒酶的活性，導(dǎo)致干細(xì)胞衰老。

有研究表明，端粒的磨損可降低衰老干細(xì)胞的功能，而端粒的磨損可激活p53，并通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子-1α/β來(lái)調(diào)節(jié)線粒體代謝，導(dǎo)致干細(xì)胞的線粒體功能失調(diào)［13］。線粒體功能的失調(diào)會(huì)使細(xì)胞內(nèi)的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）累積，過(guò)多的ROS可氧化破壞細(xì)胞核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，引起組織損傷，從而促進(jìn)干細(xì)胞的衰老。

1.2Wnt/β-catenin信號(hào)通路與干細(xì)胞衰老 Wnt/ β-catenin信號(hào)通路為Wnt信號(hào)通路中的經(jīng)典通路，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)發(fā)育、凋亡及控制胚胎中細(xì)胞的定位等過(guò)程［14］。研究表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的過(guò)度激活可以通過(guò)DNA損傷反應(yīng)和p53/p21途徑造成骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老，并且Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活在老年干細(xì)胞微環(huán)境所導(dǎo)致的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老和失功能化中發(fā)揮著重要的作用［15］。一項(xiàng)關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究結(jié)果顯示，Wnt/βcatenin信號(hào)通路通過(guò)p53/p21途徑促進(jìn)干細(xì)胞的衰老［16］。

同時(shí)，也有研究表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞ROS的產(chǎn)生來(lái)誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老［17］。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是間充質(zhì)干細(xì)胞中ROS生成的主要催化劑，清除ROS會(huì)使Wnt/β-catenin信號(hào)通路誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的能力變?nèi)?，并且減少DNA的損傷反應(yīng)及p16INK4A、p53、p21基因的表達(dá)。

另外，F(xiàn)lorian等［18］研究表明，非經(jīng)典的Wnt5a信號(hào)通路的激活在干細(xì)胞的衰老中發(fā)揮重要作用。Wnt5a信號(hào)通路會(huì)誘導(dǎo)造血干細(xì)胞中與衰老相關(guān)的成分，通過(guò)激活細(xì)胞分裂周期42蛋白激酶來(lái)降低造血干細(xì)胞的增殖和分化能力。相對(duì)地，Wnt5a表達(dá)不足可延緩干細(xì)胞衰老，而降低Wnt5a的表達(dá)可以恢復(fù)衰老干細(xì)胞的功能。

1.3p53與干細(xì)胞衰老 p53是腫瘤抑制因子，在防止腫瘤發(fā)生中有十分重要的作用，能選擇性地調(diào)節(jié)靶基因及啟動(dòng)一系列的應(yīng)激反應(yīng)，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、凋亡和衰老［19］。有相關(guān)研究總結(jié)，衰老的干細(xì)胞增殖分化能力下降，p53表達(dá)上調(diào)，干細(xì)胞凋亡增多［20］。Yang等［21］證明衰老的干細(xì)胞中 p53、p21、p16INK4A表達(dá)上調(diào)，p16INK4A可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞分裂，并且可清除衰老的干細(xì)胞，而p16INK4A分子的增加與p53的表達(dá)及端粒的縮短相關(guān)。賀澤斌等［22］則運(yùn)用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)并比較了早、晚期人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中p53、p21、p15的表達(dá)水平，結(jié)果顯示其晚期的水平均較早期升高，認(rèn)為人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老和活力降低可能與p53及其相關(guān)基因p21、p15的激活有關(guān)，并且實(shí)驗(yàn)證實(shí)了應(yīng)用p53抑制劑Pifithrin-α可以增強(qiáng)晚期人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞抗氧化應(yīng)激損傷的能力。

1.4ROS與干細(xì)胞衰老 需氧細(xì)胞在代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一系列活性氧簇——ROS，中、高濃度的ROS可通過(guò)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死。研究表明，ROS的升高與造血干細(xì)胞的衰老密切相關(guān)，在ROS介導(dǎo)下多種信號(hào)分子如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變（ataxia telangiectasia-mutated，ATM）蛋白、哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白、結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物、蛋白激酶B在造血干細(xì)胞衰老過(guò)程中扮演了重要角色，最終通過(guò)p53/p21、p16/Rb通路使造血系統(tǒng)應(yīng)激能力下降導(dǎo)致干細(xì)胞衰老［23］。ROS作為細(xì)胞的代謝副產(chǎn)物，在衰老的干細(xì)胞中表達(dá)增加，高濃度的ROS有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用及誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的能力；而低濃度的ROS是細(xì)胞周期的必要條件，在細(xì)胞增殖、自我更新及分化中有重要作用，并且可作為細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子。

Yang等［21］研究表明，p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）是細(xì)胞對(duì)抗包括氧化應(yīng)激在內(nèi)的一切外界刺激的重要媒介，在衰老的干細(xì)胞中，γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α炎性刺激會(huì)促進(jìn)p38MAPK的磷酸化，這種磷酸化與環(huán)氧酶2/前列腺素E2的下調(diào)相關(guān)，同時(shí)可降低干細(xì)胞的免疫功能，而p53被認(rèn)為是p38MAPK細(xì)胞衰老分子機(jī)制中ROS相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要中介，p38會(huì)介導(dǎo)p53的磷酸化。Li等［24］的實(shí)驗(yàn)證明，粒細(xì)胞集落刺激因子會(huì)顯著降低造血干細(xì)胞的移植成功率，而造血干細(xì)胞損傷的增加與胞內(nèi)的ROS的增多有關(guān)，通過(guò)ROS-p38-p16通路促進(jìn)造血干細(xì)胞的衰老。另外，Chen等［25］研究顯示，ROS通過(guò)影響c-Maf基因頻率來(lái)調(diào)控多能干細(xì)胞的生物過(guò)程，包括增殖分化、自我更新及復(fù)制衰老。

1.5年齡增長(zhǎng)與干細(xì)胞衰老 干細(xì)胞具有保持長(zhǎng)期自我更新的獨(dú)特能力，但同時(shí)也伴隨著內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn):當(dāng)干細(xì)胞是生物體中生存期最長(zhǎng)的細(xì)胞時(shí)，其獲取基因損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加；干細(xì)胞中年齡相關(guān)性的DNA損傷的積累會(huì)降低干細(xì)胞功能，并可導(dǎo)致干細(xì)胞的衰老［26］。Wang等［11］依據(jù)年齡對(duì)來(lái)自不同人體的干細(xì)胞進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明年輕組的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖能力、分化潛能都強(qiáng)于中年組及老年組，堿性磷酸酶、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-2、鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子Osterix和骨鈣素的信使RNA表達(dá)水平均高于中年組及老年組，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的倍增時(shí)間與年齡成正相關(guān)。Beerman等［27］發(fā)現(xiàn)與年齡因素相關(guān)的造血干細(xì)胞的衰退、復(fù)制限制和DNA甲基化，在很大程度上與造血干細(xì)胞的增殖相關(guān)，似乎與端粒長(zhǎng)度并無(wú)關(guān)聯(lián)。Kowalczyk等［28］研究結(jié)果表明，年齡影響造血干細(xì)胞的細(xì)胞周期及自我更新，可能導(dǎo)致衰老的造血干細(xì)胞功能的減退。此外，有研究對(duì)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果表明人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量和增殖隨年齡的增長(zhǎng)而降低；體外培養(yǎng)的早代齡老年人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞出現(xiàn)衰老征象，伴隨氧化應(yīng)激而增高，提示供體年齡可影響人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老［29］。

1.6其他因素與干細(xì)胞衰老 除上所述干細(xì)胞衰老的機(jī)制以外，尚有基本定論的機(jī)制，改變成體干細(xì)胞的表觀遺傳會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞的衰老，衰老的造血干細(xì)胞表觀遺傳的改變包括增殖能力的變化、DNA的損傷與監(jiān)管表觀遺傳關(guān)鍵酶及其復(fù)合物的能力減弱［30］。表觀遺傳調(diào)控可導(dǎo)致細(xì)胞表型的改變，在干細(xì)胞的衰老中有重要作用［31］。DNA的損傷及線粒體的功能障礙也會(huì)引起干細(xì)胞的衰老［7］。另外，環(huán)境毒物的重要靶標(biāo)即為干細(xì)胞，環(huán)境毒物可以通過(guò)細(xì)胞間的作用及分子機(jī)制對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)生不利影響，改變干細(xì)胞的分化方向、減弱干細(xì)胞自我更新的能力和誘導(dǎo)干細(xì)胞的衰老［32］。電離輻射會(huì)增加胞內(nèi)的ROS的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的衰老［24，33］。一些藥物也會(huì)影響干細(xì)胞的衰老，如當(dāng)歸多糖在體外能誘導(dǎo)人急性髓系白血病患者骨髓白血病干細(xì)胞的衰老，其機(jī)制可能與當(dāng)歸多糖調(diào)控p16/Rb信號(hào)通路有關(guān)［34］。

2 應(yīng)對(duì)干細(xì)胞衰老的策略及研究

干細(xì)胞的衰老在其整個(gè)細(xì)胞周期中是不可避免的，為了保證干細(xì)胞的移植治療在臨床工作中的療效，需要在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討抗干細(xì)胞衰老的方法，在減緩干細(xì)胞衰老速度的同時(shí)尋求提高衰老干細(xì)胞活性的方法。

通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)目前應(yīng)對(duì)干細(xì)胞衰老的策略及研究進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，抗干細(xì)胞衰老可以從延緩干細(xì)胞衰老、提高衰老干細(xì)胞的活性甚至逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞的衰老這些方面著手。

2.1減緩干細(xì)胞的衰老速度 Hormoz［35］研究表明，干細(xì)胞通過(guò)異質(zhì)性分裂形成不對(duì)稱的干細(xì)胞群可以減緩干細(xì)胞復(fù)制衰老的速度，可潛在性地降低體細(xì)胞突變的發(fā)生率、減少增殖性疾病的發(fā)生，如癌癥。Botelho和Cavadas［36］研究表明，神經(jīng)肽Y通過(guò)激活Y1受體和Y5受體，維持人類(lèi)胚胎干細(xì)胞自我更新和潛能的多樣性；神經(jīng)肽Y可刺激干細(xì)胞自我更新和增殖，減少干細(xì)胞疲憊，從而延緩干細(xì)胞的衰老。而體外干細(xì)胞的培養(yǎng)方式的改變也可以減緩其衰老速度。有研究表明，與傳統(tǒng)的貼壁細(xì)胞培養(yǎng)方式相比，三維的球面培養(yǎng)方式更適合間充質(zhì)干細(xì)胞的生物特性，能減緩其復(fù)制衰老的速度［37］。

另外，研究表明藥物可以延緩干細(xì)胞的衰老，如蛇床子素具有延緩神經(jīng)干細(xì)胞衰老的作用，其作用機(jī)制可能與調(diào)控p16/Rb信號(hào)通路有關(guān)［38］；人參皂苷可延緩造血干細(xì)胞衰老［39］；西羅莫司能夠減緩人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老［40］。

2.2恢復(fù)衰老干細(xì)胞的活性 目前有一些干細(xì)胞的體外培養(yǎng)研究表明，可以恢復(fù)或增強(qiáng)衰老干細(xì)胞的活性。Wang等［41］的實(shí)驗(yàn)表明，組蛋白去乙酰酶抑制劑可以對(duì)抗人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老，低濃度的組蛋白去乙酰酶抑制劑可以改善人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖能力。Bickford等［42］則通過(guò)給實(shí)驗(yàn)大鼠喂食不同的食物，然后取實(shí)驗(yàn)大鼠的血清培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)觀察干細(xì)胞的活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示年老大鼠的血清相比年輕的大鼠的血清會(huì)減少間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，而喂食NT-020（一種膳食補(bǔ)充劑，含有藍(lán)莓、綠茶、維生素D3）的老年大鼠相比未喂食NT-020的老年對(duì)照組大鼠可增加血清間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖。另有研究表明，維生素C能夠增強(qiáng)衰老個(gè)體來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖能力，可能與升高端粒酶活性有關(guān)［43］。

2.3逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞的衰老 干細(xì)胞的衰老一直被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的，然而目前的一些研究似乎使逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞的衰老成為可能。Geiger等［44］研究表明，可以針對(duì)一些分子途徑復(fù)原造血干細(xì)胞，從而逆轉(zhuǎn)免疫衰老的某些方面，但具體機(jī)制有待研究。Okada等［45］研究顯示，在衰老的干細(xì)胞中，微小RNA-195分子的高度表達(dá)會(huì)通過(guò)抑制端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的活性誘導(dǎo)干細(xì)胞衰老及使其再生能力退化，而清除微小RNA-195可顯著提高端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的活性，使得端粒重新延長(zhǎng)，從而逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞的衰老。

干細(xì)胞衰老的機(jī)制并不單一，因?yàn)檫@些機(jī)制的研究使得減緩干細(xì)胞衰老速度、恢復(fù)衰老干細(xì)胞的活性甚至是逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞的衰老成為可能，當(dāng)然這些抗干細(xì)胞衰老的研究尚屬初級(jí)階段，需要進(jìn)一步的證明與實(shí)踐。且所有這些抗干細(xì)胞衰老的方法都是直接檢測(cè)干細(xì)胞的活性，并沒(méi)有研究移植治療的干細(xì)胞是否可以適用這些方法。而這些方法是否會(huì)影響移植前、后干細(xì)胞的活性及療效均需要進(jìn)一步研究才能有結(jié)論。此外，干細(xì)胞的衰老與機(jī)體的衰老密切相關(guān)，干細(xì)胞的衰老會(huì)加速機(jī)體的衰老，而機(jī)體的衰老也會(huì)影響干細(xì)胞的活性，促使干細(xì)胞的凋亡［46-47］。對(duì)干細(xì)胞衰老的研究，在一定意義上可以為機(jī)體衰老的研究提供資料，成功抗干細(xì)胞衰老后能否延緩機(jī)體的衰老也是一個(gè)值得探究的問(wèn)題，不同組織內(nèi)的干細(xì)胞其衰老的影響因素可能并不一樣，有研究表明機(jī)體的老化并不促使人類(lèi)肌肉干細(xì)胞的衰老［48］，也有相關(guān)研究表明人子宮內(nèi)膜干細(xì)胞會(huì)因?yàn)锳TM/p53/p21/Rb通道的激活發(fā)生氧化應(yīng)答而過(guò)早衰老［49］。這表示不同組織內(nèi)干細(xì)胞衰老的影響因素也各有差別，有待進(jìn)一步總結(jié)。

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The research progress of stem cell aging mechanisms and the solution

WANG Wenjing1，CHEN Xuxin2，HAN Zhihai2
（1.Anhui Medical University，Hefei Anhui 230001，China；2.Department of Respiratory Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Q255；R329

A

2095-3097（2016）04-0253-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.04.019

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81300050），海軍總醫(yī)院創(chuàng)新培育基金（CXPY201417）

230001安徽合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)（汪文婧）；100048北京，海軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科（陳旭昕，韓志海）

韓志海，E-mail:hanzhihai@hotmail.com

［注明］汪文婧，陳旭昕:并列第一作者

（2016-05-19 本文編輯:馮 博）