不完全川崎病的診斷與治療

孫景輝，　徐陽

130021 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒心血管科

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川崎病專欄

不完全川崎病的診斷與治療

孫景輝，徐陽

130021 長(zhǎng)春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒心血管科

【摘要】目前，對(duì)于川崎病的發(fā)病機(jī)制仍不是很明確，故對(duì)其診斷主要是根據(jù)臨床特點(diǎn)，而并無確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒科醫(yī)生在臨床工作中經(jīng)常遇到一些發(fā)熱患兒，其表現(xiàn)特點(diǎn)與川崎病相似，但并沒有完全符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該類疾病被稱為不完全川崎病。不完全川崎病與典型川崎病具有相似的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方法等。但是，由于不完全川崎病臨床表現(xiàn)不完全，容易漏診或誤診，導(dǎo)致治療不及時(shí)，從而增加冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)病率。因此，對(duì)于該種疾病應(yīng)盡早診斷，盡快給予合理的治療，從而改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】不完全川崎??；川崎病；冠狀動(dòng)脈損傷；兒童

川崎病是一種病因不明、以全身彌漫性血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病。隨著對(duì)川崎病認(rèn)識(shí)和治療的不斷深入，發(fā)現(xiàn)一些臨床表現(xiàn)不完全符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒越來越多，臨床上極易漏診或誤診，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率增高。因此，不完全川崎病已受到臨床兒科醫(yī)生的高度關(guān)注。

1定義

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不完全川崎病的定義應(yīng)符合以下幾點(diǎn)要求[1-3]：(1)發(fā)熱≥5 d；(2)在以下5項(xiàng)典型川崎病的臨床表現(xiàn)特征中僅具有2項(xiàng)或3項(xiàng)：①手足早期可出現(xiàn)掌趾紅斑、硬性水腫、后期指(趾)端膜狀脫皮、肛周脫屑；②多形性紅斑；③雙側(cè)球結(jié)膜彌漫性充血，非化膿性；④口唇充血皸裂，舌乳頭突起呈楊梅舌；⑤頸部淋巴結(jié)非化膿性腫大。(3)同時(shí)需除外猩紅熱、藥物過敏綜合征、Stevens-Johnson綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、Epstein-Barr(EB)病毒感染等發(fā)熱性疾病及幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎全身型、滲出性多形性紅斑、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織疾病。

此外，該病還有學(xué)者稱為不典型川崎病，但多數(shù)人認(rèn)為不完全川崎病的病理改變、疾病進(jìn)展以及預(yù)后均與典型川崎病基本相同，僅僅只是臨床表現(xiàn)少于典型川崎病，故命名為不完全川崎病更為恰當(dāng)。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議:當(dāng)患兒出現(xiàn)除主要診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)之外的其他臟器損害癥狀，如膿尿、黃疸、關(guān)節(jié)腫脹、腹瀉、無菌性腦膜炎等，可歸為不典型川崎病[4]。

2流行病學(xué)

因?yàn)槿狈υ\斷不完全川崎病的金標(biāo)準(zhǔn)，故對(duì)于不完全川崎病發(fā)病率的報(bào)道差異較大。在國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究中，顯示其發(fā)生率分別為27.5%[5]、16.8%[6]等。同時(shí)，國(guó)外也有很多報(bào)道，Sonobe等[7]對(duì)日本進(jìn)行了全國(guó)性調(diào)查，顯示不完全川崎病占全部川崎病的16.1%，而Koné-Paut等[8]報(bào)道在法國(guó)不完全川崎病發(fā)生率甚至可以達(dá)到37%。還有學(xué)者認(rèn)為不完全川崎病的發(fā)病與季節(jié)相關(guān)。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道其發(fā)病多在春、夏兩季[5，9]，而美國(guó)[10]和日本[11]學(xué)者則研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病高峰為冬季?？紤]不完全川崎病發(fā)病的季節(jié)性差異可能與病毒感染的流行病學(xué)變化相關(guān)[12]。此外，年齡也被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是影響不完全川崎病發(fā)病的重要因素。有報(bào)道稱<1歲患兒不完全川崎病發(fā)生率可能是>1歲患兒的4倍[13]。Genizi等[14]也研究發(fā)現(xiàn)年齡<6個(gè)月的患兒不完全川崎病占28%，其中85%發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變。

3臨床表現(xiàn)

不完全川崎病同樣也可表現(xiàn)出典型川崎病的臨床特點(diǎn)，只是通常個(gè)數(shù)較少。Rowley[15]報(bào)道，不完全川崎病表現(xiàn)出的臨床特點(diǎn)，六大主癥中以發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫皮最為常見，而頸部淋巴結(jié)炎最少見。Ayusawa等[16]則認(rèn)為在不完全川崎病患兒中，發(fā)熱與皮疹最為常見，而楊梅舌和手足硬腫發(fā)生率最低。日本學(xué)者對(duì)不完全川崎病與典型川崎病的六大主要癥狀出現(xiàn)的頻率進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不完全川崎病患兒頸部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻率較低，為35%，而典型川崎病出現(xiàn)頻率為65%，不完全川崎病其他癥狀的出現(xiàn)頻率分別為發(fā)熱75%、皮疹50%、口唇變化65%、四肢末端改變70%、結(jié)膜變化75%[17]。此外，不完全川崎病急性期出現(xiàn)卡介苗接種處紅腫的概率要高于典型川崎病，故對(duì)于接受卡介苗注射的幼兒來說，接種處紅腫可作為一項(xiàng)非常有用的輔助指標(biāo)來幫助診斷不完全川崎病[18]。

冠狀動(dòng)脈病變對(duì)于診斷不完全川崎病也是非常重要的。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不完全川崎病發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的概率要高于典型川崎病。美國(guó)川崎病診治指南中指出：<6個(gè)月的嬰兒不明原因發(fā)熱>5 d，即使僅存在一個(gè)川崎病的典型癥狀，結(jié)合陽性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，也需立即做心臟超聲學(xué)檢查，排除冠狀動(dòng)脈病變的可能。Ha等[19]通過對(duì)20項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析后得出結(jié)論，不完全川崎病與冠狀動(dòng)脈病變密切相關(guān)，尤其對(duì)于12個(gè)月以下的亞洲與印度兒童。Sonobe等[7]也對(duì)15 857例患兒進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變的患兒中不完全川崎病(18.4%)較典型川崎病(14.2%)發(fā)病率高，考慮可能與不完全川崎病好發(fā)于嬰幼兒，而嬰幼兒易出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，同時(shí)由于不完全川崎病臨床特點(diǎn)不典型，確診時(shí)間往往被延誤，從而導(dǎo)致病情不能得到及時(shí)控制有關(guān)。然而，也有一些報(bào)道認(rèn)為不完全川崎病患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變的概率與典型川崎病相同[5]，甚至更少[20]。盡管如此，超聲心動(dòng)圖檢查由于簡(jiǎn)便易行，重復(fù)性好，故其對(duì)于不完全川崎病輔助診斷的作用仍不容小覷。此外，少數(shù)患兒可以某些少見癥狀起病或表現(xiàn)出的臨床癥狀極不典型。如Cerman等[21]與Vierucci等[22]就各報(bào)道了1例分別以蜂窩織炎和多形性紅斑為首發(fā)癥狀的不完全川崎病患兒。

4實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查雖然沒有被納入不完全川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中，但因其在臨床工作中應(yīng)用較為方便，并且陽性率較高，所以對(duì)于臨床醫(yī)生有著重要的參考價(jià)值。2004年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基于臨床專家的意見，制定了關(guān)于不完全川崎病的診斷指南[23]，并把實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)納入到指南當(dāng)中。具體如下：對(duì)于發(fā)熱>5 d且存在2～3項(xiàng)川崎病臨床特征的患兒，若以下8項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中≥3項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)，即可初步診斷。具體指標(biāo)如下：(1)C反應(yīng)蛋白≥30 mg/L；(2)血沉≥40 mm/h；(3)血漿白蛋白≤30 g/L；(4)貧血；(5)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；(6)血小板>450×109/L；(7)外周血白細(xì)胞≥15×109/L；(8)尿白細(xì)胞≥10個(gè)/HP。

然而，由于這些指標(biāo)均為非特異性，故其是否可以應(yīng)用到不完全川崎病的臨床診斷在目前仍存在爭(zhēng)議。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常變化還是有助于不完全川崎病的診斷。張清友等[2]認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變非常有助于不完全川崎病的診斷。而在諸多的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)中，最為重要的是全身炎性指標(biāo)的明顯升高，如疾病急性期C反應(yīng)蛋白明顯增加及血沉明顯增快等。

此外，大量學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腦利鈉肽在不完全川崎病急性期可明顯升高，故提倡將腦利鈉肽的升高作為不完全川崎病診斷的參考指標(biāo)之一[24-25]。

5診斷

不完全川崎病的診斷過程仍需要以典型川崎病主要癥狀為線索，詳細(xì)詢問病史，確定相關(guān)癥狀是否存在。對(duì)于發(fā)熱≥5 d，且存在2～3項(xiàng)川崎病臨床特征的患兒，需評(píng)價(jià)其炎性指標(biāo)。若血沉≥40 mm/L、C反應(yīng)蛋白≥30 mg/L，應(yīng)進(jìn)一步觀察其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血漿白蛋白≤30 g/L、貧血、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、病程7 d后血小板≥450×109/L、尿白蛋白≥10個(gè)/HP，如果以上指標(biāo)中有3項(xiàng)或3項(xiàng)以上呈陽性，應(yīng)立即行心臟超聲檢查，同時(shí)著手治療[23]。對(duì)于小年齡不明原因發(fā)熱的患兒，應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，只要存在系統(tǒng)炎癥證據(jù)，即使無其他典型川崎病的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)進(jìn)行心臟超聲檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不完全川崎病[26]。對(duì)于個(gè)別不發(fā)熱的病例，應(yīng)提高警惕，結(jié)合臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和心臟超聲檢查結(jié)果給予診斷，盡早治療。但由于不完全川崎病目前并沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是否該方案能夠應(yīng)用于臨床仍需進(jìn)一步實(shí)踐證實(shí)。

6鑒別診斷

與不完全川崎病需要鑒別的疾病除典型川崎病之外，主要還包括猩紅熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腺病毒感染、EB病毒感染、Stevens-Johnson綜合征、藥物過敏綜合征、中毒性休克綜合征等[27]。其中有報(bào)道稱類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[28]、腺病毒感染[29]較難與該病相鑒別，但類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患兒關(guān)節(jié)癥狀往往較為明顯，且無眼結(jié)合膜充血，無口唇充血皸裂，無手足硬性水腫及指(趾)端膜狀脫皮等表現(xiàn)[28]。腺病毒感染可通過腺病毒抗原的快速檢測(cè)來幫助診斷[30]，也可應(yīng)用定量PCR等檢測(cè)方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，從而盡快明確診斷，給予有效的治療[31]。EB病毒感染目前有學(xué)者報(bào)道可通過PCR方法對(duì)體液和組織內(nèi)EB病毒進(jìn)行定性或定量檢測(cè)，具有敏感性[32-33]。而猩紅熱皮疹多于發(fā)熱的當(dāng)日或次日出疹，且無明顯口唇及手足改變，同時(shí)還可通過咽試子分泌物培養(yǎng)A組溶血鏈球菌加以明確，如果使用青霉素等抗生素治療有效則更能進(jìn)一步明確診斷。此外，病史特征(如既往是否有明確的藥物過敏史，是否有服藥史等)，對(duì)于某些疾病，如藥物過敏綜合征、中毒性休克綜合征、Stevens-Johnson綜合征等，具有非常重要的意義。Wu等[34]最新研究發(fā)現(xiàn)通過檢測(cè)血液中N端-前腦利鈉肽和白細(xì)胞介素17的含量可作為鑒別不完全川崎病與其他感染性疾病的一項(xiàng)有效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

7不完全川崎病的治療

不完全川崎病的治療與典型川崎病的治療方法相同，都主張?jiān)诩毙云诮o予大劑量靜脈注射免疫球蛋白及大劑量阿司匹林治療，而恢復(fù)期應(yīng)根據(jù)患兒冠狀動(dòng)脈受累情況進(jìn)行長(zhǎng)期治療及隨訪[21，35]。

當(dāng)給予靜脈注射免疫球蛋白治療36 h后，發(fā)熱不退(體溫>38 ℃)或退熱后2～3 d再次發(fā)熱并伴有至少1項(xiàng)典型川崎病主要臨床表現(xiàn)，則判斷為靜脈注射免疫球蛋白不反應(yīng)。Zhu等[36]報(bào)道不完全川崎病較典型川崎病更易發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白不反應(yīng)，而靜脈注射免疫球蛋白不反應(yīng)的高危因素包括血中性粒細(xì)胞分類>80%、谷草轉(zhuǎn)氨酶>100 IU/L、低鈉、低血清白蛋白等。當(dāng)治療過程中出現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白不反應(yīng)時(shí)，可采用甲基潑尼松龍，2 mg/(kg·d)，分3次靜脈注射至熱退、C反應(yīng)蛋白及血常規(guī)恢復(fù)正常，隨后逐漸減量至停藥。但由于激素會(huì)導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)，增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，所以必要時(shí)可與阿司匹林合用。

總而言之，不完全川崎病雖然癥狀不典型，但并不意味著就可以被忽視。由于目前對(duì)于不完全川崎病并沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故在兒科臨床工作中極易漏診或誤診，容易出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷。因此，在臨床工作中，醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問病史，綜合分析病情，常規(guī)做心臟超聲及相關(guān)輔助性檢查，盡早診斷，盡快給予合理的治療，從而改善預(yù)后。

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(本文編輯：劉穎)

Diagnosis and treatment of incomplete Kawasaki disease

SUNJinghui，XUYang.

DepartmentofPediatricCardiology，theFirstBethuneHospitalofJilinUniversity，Changchun130021，China.

【Abstract】To date，the etiology of Kawasaki disease(KD)remains unclear and no definite diagnostic test exists.The diagnosis is mainly based on its clinical features.However，pediatricians always encounter febrile children who do not fulfill the diagnostic criteria but have several findings similar to those of Kawasaki disease，and these children are said to have incomplete KD.The two diseases have similar epidemiological features，clinical presentations，laboratory profiles and treatment methods.Owing to the absence of some major criteria，incomplete KD can easily be misdiagnosed,resulting in a delayed treatment，which in turn can lead to the development of coronary artery lesions(CALs).More timely diagnosis and treatment of incomplete KD patients can improve the prognosis.

【Keywords】Incomplete Kawasaki disease;Kawasaki disease;Coronary artery lesions;Children

作者簡(jiǎn)介：孫景輝(1950-)，男，主任醫(yī)師。研究方向：小兒心血管系統(tǒng)疾病的診治通訊作者：徐陽，E-mail：xuyang19831211@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.002

【中圖分類號(hào)】R725.4

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-3865(2016)02-0128-04

(收稿日期：2016-03-17)