高尿酸血癥與呼吸系統(tǒng)疾病

?

高尿酸血癥與呼吸系統(tǒng)疾病

李燕明金金

100730 北京，北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；肺動(dòng)脈高壓；睡眠呼吸障礙

Hyperuricemia and respiratory diseaseLiYanming,JinJin

DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,BeijingHospital,Beijing100730,China

【Key words】Hyperuricemia;Pulmonary arterial hypertension;Sleep breathing disorders

Fund program：National Key Technology Support Program (2012BAI05B02)

有關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病和尿酸關(guān)系的研究，最早關(guān)注的是導(dǎo)致組織缺氧的肺部疾病。隨著研究的進(jìn)展，與高尿酸血癥有關(guān)的肺部疾病譜擴(kuò)展至肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)、睡眠呼吸障礙(sleep breathing disorders, SBD)、慢性阻塞性肺病和肺動(dòng)脈栓塞等領(lǐng)域；發(fā)病機(jī)制也從組織缺氧逐步擴(kuò)展至氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等方面。但總體而言，呼吸系統(tǒng)疾病和高尿酸血癥方面的研究還非常缺乏，現(xiàn)有的臨床研究目的多集中于把血尿酸水平作為判斷某種疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的血清學(xué)標(biāo)志物，機(jī)制方面的研究較少。

1高尿酸血癥與PAH

PAH患者中高尿酸血癥常見，并可見于各種原因引起的PAH患者群中。PAH患者血尿酸水平升高的機(jī)制尚不完全明確，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其為一種繼發(fā)現(xiàn)象，是局部組織缺血/缺氧和氧化應(yīng)激的結(jié)果，但近期研究顯示可能與多種因素有關(guān)，如高尿酸血癥可能參與介導(dǎo)肺血管的收縮與重構(gòu)，成為一個(gè)潛在導(dǎo)致PAH的介質(zhì)。

1.1高尿酸血癥與PAH相關(guān)重要的臨床研究

1.1.1高尿酸血癥與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH) 是指原因不明的肺血管阻力增加引起持續(xù)性肺動(dòng)脈壓力升高，排除其他引起PAH的繼發(fā)性因素，是一種少見但潛在致死性疾病。

1999年Noritochi等[1]率先研究了IPAH與血尿酸水平的關(guān)系，旨在關(guān)注血尿酸水平與IPAH的嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系。研究者20年間共收集IPAH患者90例，平均年齡(31±16)歲，患者均進(jìn)行了右心導(dǎo)管檢查，19例接受了不同的降肺動(dòng)脈壓藥物治療。結(jié)果顯示，較30例年齡匹配的對照組，IPAH組的血尿酸水平明顯升高[(7.5±2.5)mg/ml比(4.9±1.2)mg/ml,P<0.001]，血尿酸升高的程度與NYHA分級的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。19例應(yīng)用降肺動(dòng)脈壓藥物治療的患者中，治療后總肺循環(huán)阻力和血尿酸水平均明顯下降，且二者存在明顯的相關(guān)性。90例患者中位隨診31個(gè)月，53例患者死于心肺相關(guān)性疾病，多因素分析顯示高尿酸血癥是獨(dú)立的IPAH預(yù)后不良危險(xiǎn)因素。該研究提示血尿酸水平與IPAH的嚴(yán)重程度相關(guān)，并且是IPAH預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Voelkel等[2]回顧分析了191例行右心導(dǎo)管確診的PAH患者的臨床資料，其中IPAH 99例，其他原因引起的肺動(dòng)脈高壓(secondary pulmonary hypertension, SPH)92例。結(jié)果顯示，191例患者血尿酸水平的對數(shù)與平均肺動(dòng)脈壓和右房壓密切相關(guān)。將IPAH和SPH分組統(tǒng)計(jì)，兩組平均肺動(dòng)脈壓與血尿酸水平對數(shù)均相關(guān)，而右房壓，IPAH組與血尿酸水平對數(shù)相關(guān)，SPH組則無關(guān)。研究者指出，IPAH患者中血尿酸水平升高，在右房壓升高的患者中更為明顯；IPAH患者血尿酸水平與右房壓的關(guān)系較SPH患者顯著，可能由于SPH患者疾病進(jìn)程相對緩慢，右心衰竭情況較IPAH少見。

1.1.2高尿酸血癥與結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓 結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(connective tissue disease- pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH)是臨床并不少見的一種病理生理綜合征，可繼發(fā)于任何一種結(jié)締組織病，但不同的結(jié)締組織病并發(fā)PAH的風(fēng)險(xiǎn)不同。CTD-PAH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與IPAH等其他類型的PAH發(fā)病機(jī)制有所不同，自身免疫和炎癥過程可能參與CTD-PAH的發(fā)生。

Njaman等[3]較早開始關(guān)注血尿酸水平與CTD-PAH之間的關(guān)系。研究者10年間收集超聲心動(dòng)圖診斷的CTD-PAH患者共90例。以血尿酸水平(UA=4.7 mg/dl)為界分為兩組，高尿酸血癥組44例和低尿酸血癥組46例。結(jié)果顯示高尿酸血癥組心功能分級(NYHA)差于低尿酸血癥組。平均24.2個(gè)月的隨診過程中， 27例患者死亡，其中15例死于PAH。低尿酸血癥組死亡7例 (15.2%)，高尿酸血癥組死亡20例(45.4%)，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PAH相關(guān)死亡率：低尿酸血癥組死亡3例(6.5%)，高尿酸血癥組死亡12例(27.2%)，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)多等因素校正后，全因死亡率與血尿酸水平相關(guān)，危險(xiǎn)度為1.88，PAH相關(guān)死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果顯示CTD-PAH患者血尿酸水平升高，且與患者預(yù)后相關(guān)。血尿酸水平可成為預(yù)測CTD-PAH患者預(yù)后的有用指標(biāo)。

8%～15%的系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)患者可發(fā)生PAH。Dimitroulas等[4]研究了系統(tǒng)性硬化癥所致PAH與血尿酸水平的關(guān)系。共收集SSc患者66例,并排除其他混雜因素的影響，PAH依靠超聲心動(dòng)圖診斷。結(jié)果顯示，66例SSc患者24例存在PAH。合并PAH的SSc患者血尿酸水平(5.1±2.1) mg/dl高于無PAH患者。在合并PAH的患者中，血尿酸水平與6 min步行試驗(yàn)距離呈負(fù)相關(guān)，而在無PAH的患者中，未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。該研究未發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與血肌酐和肺臟功能相關(guān)。

1.1.3高尿酸血癥與PAH患者預(yù)后的臨床研究 Bendayan等[5]研究了血尿酸水平與PAH患者預(yù)后的關(guān)系。共收集了29例PAH患者，平均年齡54.9歲，觀察指標(biāo)包括心功能分級(NYHA)、6 min步行試驗(yàn)和血氧飽和度，部分患者進(jìn)行了右心導(dǎo)管檢查，隨訪3年，8例死亡(27.5%)。結(jié)果顯示，死亡患者的血尿酸水平明顯高于生存組(8.8 mg/dl比5.7 mg/dl,P=0.001)；血尿酸水平與NYHA分級呈顯著正相關(guān)，與6 min步行試驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。研究結(jié)論認(rèn)為血尿酸水平可以作為一個(gè)嚴(yán)重PAH患者預(yù)后的重要參考指標(biāo)。

Neeraj等[6]關(guān)于PAH患者應(yīng)用選擇性內(nèi)皮素A拮抗劑西他生坦與血尿酸水平的關(guān)系的研究結(jié)果顯示，245例PAH患者血尿酸基線水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血尿酸水平的升高與一年內(nèi)死亡率及臨床惡化明顯相關(guān)；與應(yīng)用安慰劑相比，無論應(yīng)用100 mg或50 mg西他生坦及波生坦均可以降低血尿酸水平(P<0.05)，降低的血尿酸水平與6 min步行試驗(yàn)距離的增加相關(guān)(P=0.0037)。研究結(jié)論是：內(nèi)皮素受體拮抗劑可以降低PAH患者的血尿酸水平，同時(shí)改善PAH患者的生存率和運(yùn)動(dòng)耐力。

以上研究顯示高尿酸血癥PAH的患者中常見。多個(gè)病因?qū)е碌腜AH中均可以觀察到血尿酸水平的升高；血尿酸水平可以作為一個(gè)PAH預(yù)后的預(yù)測因子，合并高尿酸血癥的PAH患者生存期明顯短于不合并高尿酸血癥的PAH患者。降低血尿酸水平是否可以延長PAH的生存期還需進(jìn)一步研究。

1.2尿酸參與PAH的機(jī)制

PAH患者中發(fā)生高尿酸血癥的機(jī)制尚不明確。目前研究最多的是組織缺血/缺氧和氧化應(yīng)激。需要指出的是PAH患者多為繼發(fā)性，其原發(fā)病就可能導(dǎo)致高尿酸血癥。如地中海貧血、球形紅細(xì)胞增多癥等溶血性疾病相關(guān)PAH導(dǎo)致的尿酸水平增高；SBD相關(guān)的PAH患者，血尿酸升高可能反映間斷反復(fù)的低氧血癥和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活；PAH患者多合并腎功能不全和其他基礎(chǔ)疾病，如肥胖、血脂異常、高血壓、冠心病等也可導(dǎo)致高尿酸血癥，同時(shí)還不能忽視利尿劑等藥物對尿酸水平的影響。因此在PAH中，眾多機(jī)制均可導(dǎo)致血尿酸水平的升高。

同時(shí)尿酸可能作為一個(gè)潛在的介質(zhì)導(dǎo)致PAH的發(fā)生。有研究表明尿酸可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能不全，而內(nèi)皮功能障礙對肺血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和結(jié)構(gòu)改變具有重要作用；尿酸能夠增加腎臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞上環(huán)氧化酶-2的表達(dá)，而后者可以導(dǎo)致血栓素的產(chǎn)生，尿酸也能夠增加體內(nèi)腎素的表達(dá)，在培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞中尿酸能刺激血管緊張素Ⅱ的生成和增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體Ⅰ的表達(dá)，理論上這些作用能夠增強(qiáng)低氧介導(dǎo)的肺動(dòng)脈血管收縮；尿酸可能介導(dǎo)血管重構(gòu)，在高尿酸血癥動(dòng)物模型中，血清尿酸升高與動(dòng)脈硬化性血管疾病相關(guān)，應(yīng)用黃嘌呤氧化還原酶抑制劑降低尿酸水平能夠阻止這些血管病變的發(fā)展，提示尿酸可能是PAH血管重塑的危險(xiǎn)因素；尿酸被發(fā)現(xiàn)能夠激活固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)，能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種促炎分子，尿酸誘導(dǎo)產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子在PAH的血管重構(gòu)中可能起到作用。

2高尿酸血癥與SBD

SBD是一種常見病和多發(fā)病。分為三種類型：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (obstructive sleep apnea Hyperpnoea Syndrome，OSAHS)，既往也被稱為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome ，OSAS)，是SBD最主要、最重要的類型；中樞性睡眠呼吸暫停綜合征 (central sleep apnea syndrome, CSAS)和混合性睡眠呼吸暫停綜合征(mixed sleep apnea syndrome, MSAS)。

2.1高尿酸血癥在SBD中的發(fā)病機(jī)制

OSAHS患者中尿酸水平的升高的機(jī)制尚未完全闡明。尿酸作為組織缺氧和氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，其升高很可能與 OSAHS導(dǎo)致的組織缺氧/缺血損傷和反復(fù)發(fā)生的低氧和復(fù)氧(Hypoxia/reoxygenation injury, H/R)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。睡眠呼吸暫停和低通氣伴隨著復(fù)雜的低氧事件, 類似于缺氧-再灌注損傷，潮汐一樣的H/R事件將導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。除此以外，OSAHS患者睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生呼吸暫停引起的交感神經(jīng)興奮性增加；反復(fù)低氧刺激使血管活性物質(zhì)釋放增加；低氧誘發(fā)炎癥反應(yīng)等因素也可能參與其中。需要指出的是，SBD患者也多患有許多可以導(dǎo)致尿酸升高的基礎(chǔ)疾病，成為研究中較難去除的混雜因素。

2.2高尿酸血癥與SBD相關(guān)重要的臨床研究

2.2.1尿酸與成年人SBDHasday等于1987年首先發(fā)現(xiàn)了在OSAS患者中，夜尿中尿酸排泄增加，同時(shí)指出這可能是組織缺氧的重要標(biāo)志物。他發(fā)現(xiàn)低氧血癥的OSAS患者，第二天晨起時(shí)其尿液中尿酸/肌酐比值(uric acid/creatinine ，UA/CR)較睡眠前升高，且經(jīng)過持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療后，晨起的比值可以下降至睡眠前水平。

為了明確OSAHS患者中的尿酸排泄情況，Sahebjani[7]進(jìn)行了一項(xiàng)針對OSAHS患者CPAP治療前后經(jīng)尿排出尿酸的變化情況的研究。該研究共收集20例存在OSAHS患者，10名正常人作為對照組。結(jié)果顯示OSAHS組治療前平均尿酸排泄為(0.55±0.10)mg/dl, 治療后顯著下降至(0.30±0.01)mg/dl，與對照組(0.32±0.03)mg/dl相似。相關(guān)分析顯示尿中尿酸排泄與AHI(r=0.42,P<0.0003)及血氧飽和度<88% (r=0.32,P<0.01)呈正相關(guān)。尿酸/肌酐在OSAHS組治療前為(50.1±13.0)%，治療后顯著下降至(26.9±2.2)%，與對照組(27.2±2.8)%相似。

Garcia等進(jìn)行了一項(xiàng)有1 135例SBD患者參與的回顧性調(diào)查，其中36%的患者存在高尿酸血癥(男性：>7 mg/dl, 女性：>6 mg/dl)。相關(guān)分析顯示血尿酸水平與呼吸睡眠參數(shù)如AHI、血氧飽和度<90%的累積時(shí)間等呈正相關(guān)，與初始血氧飽和度和日間動(dòng)脈氧分壓呈負(fù)相關(guān)。但研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與血壓、體質(zhì)指數(shù)、血膽固醇和三酰甘油水平呈正相關(guān)，因此結(jié)果不能排除混雜因素對結(jié)果的影響。

2.2.2尿酸與兒童SBD

Verhulst等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，以超重或肥胖的兒童和青少年作為研究對象，旨在明確血和尿中的尿酸水平是否與SBD的嚴(yán)重程度相關(guān)，是否可以作為一個(gè)組織缺氧和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。該研究共納入93例接受多導(dǎo)睡眠描記的超重/肥胖兒童和青少年(肥胖者占73%)，平均年齡11.1歲。結(jié)果顯示，消除性別、青春期和腰圍等因素的影響，血清尿酸升高與呼吸障礙指數(shù)(respiratory disturbance index, RDI)顯著相關(guān)(P=0.01), 動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)≤89%的總睡眠時(shí)間亦與血清尿酸升高顯著相關(guān)(P=0.04)。該研究并未發(fā)現(xiàn)SBD參數(shù)與尿酸排泄量或尿液中尿酸/肌酐比值相關(guān)。這是第一個(gè)旨在研究超重/肥胖兒童中，尿酸和SBD關(guān)系的臨床試驗(yàn)，并證明了尿酸和SBD嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

Kaditis等[9]關(guān)注了OSAHS患兒尿酸排泄水平之間的種族差異，目的為明確美國和希臘SBD患兒的尿酸排泄是否與上氣道阻塞程度相關(guān)，這種相關(guān)性是否存在種族性差異。共有249例存在SBD的兒童納入研究，美國126例，希臘123例。結(jié)果顯示43例美國孩子和53例希臘孩子存在中到重度夜間缺氧(最低氧飽和度<90%)。經(jīng)過年齡和性別的校正，希臘孩子顯示尿酸排泄與AHI和最低血氧飽和度存在相關(guān)性，在美國孩子中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。研究者結(jié)論認(rèn)為存在SBD的希臘兒童的尿酸排泄高于美國兒童；希臘SBD兒童，中重度缺氧較之輕度/無缺氧者，尿酸排泄明顯升高。與之相對照的是，這些情況在美國兒童中未發(fā)現(xiàn)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與之前C反應(yīng)蛋白的種族差異相一致。遺傳的異質(zhì)性和環(huán)境因素被認(rèn)為在其中起到作用。

3血尿酸水平與呼吸系統(tǒng)疾病的重要研究

英國近期一項(xiàng)大規(guī)模的隊(duì)列研究[10]帶來一個(gè)令人意外的研究結(jié)果。這個(gè)研究數(shù)據(jù)取自英國基本健康醫(yī)療網(wǎng)，是目前針對血尿酸水平與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系的最大規(guī)模研究，且第一次得到強(qiáng)有力的證據(jù)證明了血尿酸水平與吸煙狀態(tài)的關(guān)系。從2000年1月1日至2012年12月31日，經(jīng)過1 002 496人·年的隨診，中位隨訪時(shí)間為5年。新診斷的慢阻肺患者3 901例，去除干擾因素分析后發(fā)現(xiàn)，在吸煙患者人群中血尿酸水平與慢阻肺的發(fā)生呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.001)，而在不吸煙或已經(jīng)戒煙人群中未發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與慢阻肺患病率具有相關(guān)性。這是目前為止第一個(gè)證明在吸煙人群中，血尿酸低者發(fā)生慢阻肺的可能性會(huì)更高的臨床試驗(yàn)，提示血尿酸這個(gè)相對便宜的常規(guī)檢測項(xiàng)目可能在吸煙人群中具有一定的慢阻肺的預(yù)警作用。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)新診斷的肺癌患者1 015例，去除干擾因素分析后，近期大量吸煙的肺癌患者(每天大于20支)中低血尿酸水平者(血尿酸100～250 mmol/L)中肺癌年發(fā)生率為97/10 000人年，明顯高于高血尿酸水平者(血尿酸438～700 mmol/L)的年發(fā)生率(28/10 000人年)(95%CI:14～41)。鑒于血尿酸是一項(xiàng)便宜且容易操作的檢測項(xiàng)目，臨床還需要更深入的研究，如能證實(shí)其肺癌的預(yù)警作用，將意義深遠(yuǎn)。這項(xiàng)英國的隊(duì)列研究結(jié)果令人重新審視尿酸這一特殊的化合物，在既往概念匯總，我們側(cè)重認(rèn)為尿酸是一個(gè)“壞東西”，忽略了它的另外一個(gè)特性——抗氧化作用，也許是由于這一作用的存在得出上述研究結(jié)論。該研究同時(shí)提示我們應(yīng)更為全面和審慎地評價(jià)尿酸對人體的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] Noritoshi N, Masaki K, Toru S, et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension[J]. Am J Respir and Crit Care Med, 1999,160(2):487-492.

[2] Voelkel MA, Wynne KM, Badesch BD, et al. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension[J]. Chest, 2000, 117(1):19-24.

[3] Njaman W, Iesaki T, Iwama Y, et al. Serum uric Acid as a prognostic predictor in pulmonary arterial hypertension with connective tissue disease[J]. Int Heart J, 2007, 48(4):523-532.

[4] Dimitroulas T, Giannakoulas G, Dimitroula H, et al. Significance of serum uric acid in pulmonary hypertension due to systemic sclerosis: a pilot study[J]. Rheumatol Int, 2011,31(2):263-267.DOI: 10.1007/s00296-010-1557-4.

[5] Bendayan D, Shitrit D, Ygla M, et al. Hyperuricemia as a prognostic factor in pulmonary arterial hypertension[J].Respir Med, 2003, 97(2):130-133.

[6] Dhaun N,Vachiery JL, Benza RL, et al. Endothelin antagonism and uric acid levels in pulmonary arterial hypertension: clinical associations[J]. J Heart Lung Transplant, 2014,33(5):521-527. DOI: 10.1016/j.healun.2014.01.853.

[7] Sahebjani H. Changes in urinary uric acid excretion in obstructive sleep apnea before and after therapy with nasal continuous positive airway pressure[J]. Chest, 1998, 113(6):1604-1608.

[8] Verhulst SL, Hoeck KV, Schrauwen N, et al. Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents[J]. Chest, 2007, 132 (1): 76-80.

[9] Kaditis A, Gozal D, Snow AB,et al. Uric acid excretion in North American and Southeast European children with obstructive sleep apnea[J]. Sleep Med, 2010, 11(5):489-493. DOI: 10.1016/j.sleep.2009.06.011.

[10] Horsfall LJ, Nazareth I, Petersen I. Serum uric acid and the risk of respiratory disease: a population-based cohort study[J].Thorax,2014,69(11):1021-1026. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2014-205271.

(本文編輯：周白瑜)

(收稿日期:2016-01-28)

Corresponding author:Li Yanming,Email:lymyl@263.net

基金項(xiàng)目：國家科技支撐計(jì)劃(2012BAI05B02)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.005

通訊作者：李燕明，電子郵箱：lymyl@263.net

·高尿酸血癥重點(diǎn)號·