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    噁唑酮類化合物的合成及其抗炎活性*

    2016-01-17 09:04:12孫銀星緒廣林侯丙波敖桂珍蘇州大學(xué)藥學(xué)院江蘇蘇州53南京師范大學(xué)生命科學(xué)院新藥研究中心江蘇南京0046
    合成化學(xué) 2015年12期
    關(guān)鍵詞:合成

    孫銀星,緒廣林,侯丙波,敖桂珍(.蘇州大學(xué)藥學(xué)院,江蘇蘇州 53; .南京師范大學(xué)生命科學(xué)院新藥研究中心,江蘇南京 0046)

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    噁唑酮類化合物的合成及其抗炎活性*

    孫銀星1,緒廣林2,侯丙波1,敖桂珍1
    (1.蘇州大學(xué)藥學(xué)院,江蘇蘇州215123; 2.南京師范大學(xué)生命科學(xué)院新藥研究中心,江蘇南京210046)

    摘要:以馬尿酸為原料,與取代苯甲醛經(jīng)Erlenmeyer環(huán)合反應(yīng)合成了8個噁唑酮類化合物(3a~3h),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,F(xiàn)T-IR和HR-MS確證。二甲苯致小鼠耳腫脹實驗結(jié)果表明:3f[4-3,5-二甲氧基甲撐基)-2-苯基-4H-5-噁唑酮]抗炎活性最好,其抑制率為50.3%,優(yōu)于阿司匹林(41.5%)。

    關(guān)鍵詞:馬尿酸;噁唑酮;合成;抗炎活性

    非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類具有良好解熱鎮(zhèn)痛和抗炎抗風(fēng)濕功效的藥物[1]。但長期使用會導(dǎo)致嚴重胃腸道(GI)損傷等副作用[2]。如何降低NSAIDs的GI不良反應(yīng)是其研究重點。目前,降低NSAIDs的GI副作用的有效途徑主要是使用COX-2,COX-2/5-LOX等抑制劑[3-5]。如敖桂珍等[6]合成了一系列對甲磺酰基苯乙烯雜環(huán)酮類化合物,發(fā)現(xiàn)噁唑酮類化合物ZA7的抗炎活性最強。其抗炎作用與雙氯芬酸(DC)和羅非昔布(RC)相當,且GI副作用顯著小于DC(P<0.05),與RC相當。因此,噁唑酮類化合物在開發(fā)NSAIDs新藥領(lǐng)域有較大潛力。

    基于此,本文以馬尿酸(1)為原料,與取代苯甲醛(2a~2h)經(jīng)Erlenmeyer環(huán)合反應(yīng)合成了8個噁唑酮類化合物(3a~3h,Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,F(xiàn)T-IR和HR-MS確證。并以二甲苯致小鼠耳腫脹實驗研究了3a~3h的抗炎活性。結(jié)果表明:3f[4-3,5-二甲氧基甲撐基)-2-苯基-4H-5-噁唑酮]抗炎活性最好,其抑制率為50.3%,優(yōu)于阿司匹林(41.5%)

    1 實驗部分

    1.1儀器與試劑

    Scheme 1

    XT-5型熔點儀器(溫度未校正); Varian UNTIY INOVA 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標); Nicolet AVATAR 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片); Micromass TOF-MS型高分辨質(zhì)譜儀。

    所用試劑均為化學(xué)純或分析純;其中乙酸酐用前經(jīng)重蒸純化。

    1.2 3a~3h的合成(以3a為例)

    在反應(yīng)瓶中加入乙酸酐10 mL,1 1.91 g(10.66 mmol),2-氟苯甲醛(2a)1.322 g(10.66 mmol)和AcONa 0.874 g,攪拌下回流反應(yīng)12 h。冷卻至室溫,加入95%乙醇10 mL,過濾,濾餅干燥后用DMF/H2O(5/1)重結(jié)晶得淡黃色固體3a 1.70 g。

    以2b~2h替代2a,用類似的方法合成淡黃色固體3b~3h。

    3a:產(chǎn)率61.0%,m.p.167.0℃~168.0℃;

    1H NMR δ:8.83(t,J=7.25 Hz,1H,ArH),8.15(d,J=7.83 Hz,2H,ArH),7.75(t,J=7.38 Hz,1H,ArH),7.65(t,J=7.71 Hz,2H,ArH),7.60(dt,J=1.36 Hz,7.51 Hz,1H,ArH),7.44(d,J=7.61 Hz,1H,ArH),7.38(m,1H,ArH),7.28(s,1H,a-H); FT-IR ν:1 794(C=O),1 772(C=N),1 659,1 609,1 556,1 483(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C16H10NO2F{[M + H]+}267.069 6,found 267.069 7。

    3b:產(chǎn)率72.6%,m.p.145.2℃~146.1℃;

    1H NMR δ:8.36(s,1H,ArH),8.28(t,J=3.87 Hz,1H,ArH),8.13(d,J=7.63 Hz,2H,ArH),7.76(t,J=7.27 Hz,1H,ArH),7.66(t,J=7.59 Hz,2H,ArH),7.57(d,J=4.66 Hz,2H,ArH),7.36(s,1H,a-H); FT-IR ν:1 791(C=O),1 737(C=N),1 659,1 599,1 560,1 489,1 450(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C16H10NO2Cl{[M + H]+} 283.040 0,found 283.040 2。

    3c:產(chǎn)率80.9%,m.p.153.6℃~154.5℃;

    1H NMR δ:8.51(s,1H,ArH),8.34(d,J=7.79 Hz,1H,ArH),8.13(d,J=7.68 Hz,2H,ArH),7.75(t,J=7.39 Hz,1H,ArH),7.71(d,J=8.19 Hz,1H,ArH),7.67(t,J=7.64 Hz,2H,ArH),7.51(t,J=7.90 Hz,1H,ArH),7.36(s,1H,a-H); FT-IR ν:1 796(C=O),1 770(C=N),1 654,1 594,1 559,1 489(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C16H10NO2Br{[M + H]+} 326.989 5,found 326.989 4。

    3d:產(chǎn)率71.5%,m.p.155.1℃~156.1 ℃;1H NMR δ:8.87(d,J=7.94 Hz,1H,ArH),8.18(d,J=7.56 Hz,2H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.65(m,2H,ArH),7.54(m,2H,ArH),7.39(m,1H,ArH),7.24(s,1H,a-H),3.92(s,3H,CH3); FT-IR ν:2 976,2 843,1 790(C=O),1 771(C=N),1 653,1 602,1 571,1 508(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C17H13NO3{[M +H]+}279.089 5,found 279.089 2。

    3e:產(chǎn)率70.5%,m.p.167.3℃~168.3℃;

    1H NMR δ:8.29(m,2H,ArH),8.11(d,J=7.77 Hz,2H,ArH),7.71(t,J=7.33 Hz,1H,ArH),7.63(t,J=7.66 Hz,2H,ArH),7.52(m,3H,ArH),7.33(s,1H,a-H); FT-IR ν:1 793(C=O),1 769(C=N),1 653,1 597,1 554,1 489(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C16H11NO2{[M +H]+}249.079 0,found 249.079 0。

    3f:產(chǎn)率79.3%,m.p.150.4℃~151.4℃;

    1H NMR δ:8.18(d,J=8.20 Hz,2H,ArH),7.63(d,J=6.40 Hz,1H,ArH),7.54(t,J=6.72 Hz,2H,ArH),7.43(s,2H,ArH),7.19(s,1H,ArH),6.60(s,1H,a-H),3.92(s,6H,OCH3); FT-IR ν:2 937,2 840,1 798(C=O),1 659,1 591,1 450,1 429(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C18H15NO4{[M + H]+} 309.100 3,found 309.100 5。

    3g:產(chǎn)率74.4%,m.p.200.0℃~201.0℃;

    1H NMR δ:8.18(s,1H,ArH),8.13(d,J=7.49 Hz,2H,ArH),7.91(d,J=8.40 Hz,1H,ArH),7.74(t,J=7.38 Hz,1H,ArH),7.65(t,J=7.59 Hz,2H,ArH),7.38(s,1H,a-H),7.27(d,J=8.23 Hz,1H,ArH),3.98(s,3H,CH3); FT-IR ν:3 447(OH),2 962,2 846,1 796(C=O),1 757(C=N),1 653,1 602,1 558,1 508,1 491(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C17H13NO4{[M + H]+}295.084 5,found 295.084 6。

    3h:產(chǎn)率76.3%,m.p.214.0℃~215.0℃;

    1H NMR δ:8.17(s,2H,ArH),8.13(d,J=7.68 Hz,2H,ArH),7.56(t,J=7.22 Hz,1H,ArH),7.52(t,J=7.54 Hz,2H,ArH),7.25(s,1H,ArH),5.76(s,1H,a-H),1.52(s,18H,CH3in Bu); FT-IR ν:3 552(OH),2 953,2 873(CH3),1 786(C=O),1 762(C=N),1 651,1 599,1 557,1 491(C=C)cm-1; HR-MS m/z:Calcd for C24H27NO3{[M +H]+}377.199 1,found 371.199 3。

    1.3抗炎活性測定

    以二甲苯致小鼠耳腫脹實驗測定3a~3h的抗炎活性,實驗步驟按文獻[7-8]方法進行。

    2 結(jié)果與討論

    2.1抗炎活性

    表1 3a~3h的抗炎活性Table 1 The anti-inflammatory activities of 3a~3h

    表1為3a~3h的抗炎活性。由表1可見,3a~3c和3f~3h均有抗炎活性。由表1還可見,3f的活性最強,其抑制率為50.6%,高于阿司匹林(41.5%)。3d不僅沒有抗炎活性,反而會促進炎癥反應(yīng)。這可能是因為3d的苯環(huán)上為給電子基,使其抗炎活性受到抑制; 3a~3c和3f的苯環(huán)上均為吸電子基,抗炎活性增強; 3g和3h結(jié)構(gòu)中有酚羥基,具有一定清除自由基的作用,故也能提高抗炎活性;3e的苯環(huán)上既無吸電子基和給電子基,也沒有酚羥基,因此抗炎活性較弱。

    2.2合成

    在Erlenmeyer環(huán)合反應(yīng)中[9],必須嚴格控制反應(yīng)條件和試劑無水,否則會生成副產(chǎn)物,降低產(chǎn)率。

    參考文獻

    [1]姚中強,于孟學(xué),韓淑玲.非甾體抗炎藥[J].北京醫(yī)學(xué),2005,27:295-300.

    [2]劉延江.非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)分析[J].中國醫(yī)療前沿,2011,6:7-8.

    [3]Goldstein J L,Cryer B.Gastrointestinal injury associated with NSAID use:A case study and review of risk factors and preventative strategies[J].Drug Healthcare and Patient Safety,2015,7:31-41.

    [4]Suthar S K,Sharma M.Recent developments in chimeric NSAIDs as safer anti-inflammatory agents[J].Medicinal Research Reviews,2015,35:341-407.

    [5]Kangwan N,Park J M,Hahm K B.Development of GI-safe NSAID:Progression from the bark of willow tree to modern pharmacology[J].Current Opinion in Pharmacology,2014,19:17-23.

    [6]敖桂珍,張奕華,季暉,等.對甲磺酰基苯乙烯環(huán)酮類衍生物的合成及抗炎活性[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2004,39:803-807.

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    [8]陳詩語,杭琪,敖桂珍,等.新型布洛芬衍生物的合成及其抗炎活性[J].合成化學(xué),2014,22(6):781-784.

    [9]Parveen M,Ali A,Ahmed S,et al.Synthesis,bioassay,crystal structure and ab initio studies of Erlenmeyer azlactones[J].Spectrochimica Acta Part a-Molecular and Biomolecular Spectroscopy,2013,104:538-545.

    ·綜合評述·

    Synthesis and Anti-inflammatory Activities of Oxazolone Compounds

    SUN Yin-xing1,XU Guang-lin2,HOU Bing-bo1,AO Gui-zhen1
    (1.Faculty of Pharmaceutical Sciences,Soochow University,Suzhou 215123,China;
    2.New Drug Research Center of Faculty of Life Science,Nanjing Normal University,Nanjing 210046,China)

    Abstract:Eight oxazolone compounds(3a~3h)were synthesized by Erlenmeyer cyclization of hippuric acid with substituted benzaldehyde.The structures were confirmed by1H NMR,F(xiàn)T-IR and HR-MS.The results of anti-inflammation by xylene-induced mice ear edema suggested that 3f[4-(3,5-dimethoxy-benzylidene)-2-phenyl-4H-5-oxazolone]exhibited better anti-inflammatory activity(50.3%)than aspirin(41.5%).

    Keywords:hippuric acid; oxazolone; synthesis; anti-inflammatory activity

    通訊作者:敖桂珍,副教授,E-mail:aoguizhen2007@ sohu.com

    作者簡介:孫銀星(1990-),男,漢族,江蘇淮安人,碩士研究生,主要從事藥物合成的研究。

    基金項目:蘇州市科技計劃項目(SYS201317)

    收稿日期:2015-03-19;

    修訂日期:2015-11-05

    DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.12.1175 *

    文獻標識碼:A

    中圖分類號:O626.24

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