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    5-取代-2,3-二氫-1H-[1,4]二氮艸卓類化合物的合成*

    2016-01-17 09:04:16陳啟凡張慧東武曉燕遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院遼寧丹東8003東北師范大學(xué)化學(xué)系吉林長春0004
    合成化學(xué) 2015年12期
    關(guān)鍵詞:催眠藥噻吩無水乙醇

    陳啟凡,張慧東,武曉燕,2,劉 飛(.遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院,遼寧丹東 8003; 2.東北師范大學(xué)化學(xué)系,吉林長春 0004)

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    5-取代-2,3-二氫-1H-[1,4]二氮艸卓類化合物的合成*

    陳啟凡1,張慧東1,武曉燕1,2,劉飛1
    (1.遼東學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院,遼寧丹東118003; 2.東北師范大學(xué)化學(xué)系,吉林長春110004)

    摘要:以乙醇為溶劑,烯胺酮(1)和乙二胺(2)經(jīng)Michael親核加成反應(yīng)合成了7個5-取代-2,3-二氫-1H-[1,4]二氮艸卓類化合物(3a~3g),其中3a~3d為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和元素分析表征。在最佳反應(yīng)條件[1 30 mmol,n(2)∶n(1)=1.2,回流反應(yīng)8 h~10 h,無水乙醇為重結(jié)晶溶劑]下合成的3a~3g,收率70.0%~74.2%。

    關(guān)鍵詞:烯胺酮; Michael親核加成反應(yīng);二氮艸卓;合成

    雜環(huán)化合物是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和精細(xì)化工品的重要中間體。其中,含氮的雜環(huán)化合物具有潛在的生物活性。二氮雜艸卓化合物具有二氮雜七元環(huán)結(jié)構(gòu),顯示出重要的藥理學(xué)活性,自19世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)以來,引起科學(xué)家的極大關(guān)注[1-4]。已報道的二氮雜艸卓化合物主要有咪唑并二氮雜艸卓、苯并二氮雜艸卓、嘧啶并二氮雜艸卓、吡唑并二氮雜艸卓、噻吩并二氮雜艸卓等等[5-7]。其中,苯并二氮雜艸卓類化合物具有極其廣泛的藥理活性,是最先被確定為特權(quán)結(jié)構(gòu)的一類化合物。此類化合物具有極高的研究價值和廣闊的應(yīng)用前景,是臨床上應(yīng)用較多的安眠藥,但在臨床長期應(yīng)用中,也漸顯露出制約其在使用上的征象[8]。為了減少不良反應(yīng),人們開發(fā)了一類新的催眠藥,如非苯二氮艸卓類化合物,由于起效快,藥效強,副作用小,應(yīng)用越來越廣泛,取得了可喜的療效[9]。

    為目前為止,合成非苯二氮艸卓類單環(huán)化合物的文獻(xiàn)方法較少,僅見Hassanien等[10]以烯胺酮為原料合成了1,2,3-三氫-[1,4]二氮艸卓化合物。本文在文獻(xiàn)[10]方法的基礎(chǔ)上,根據(jù)Michael親核加成反應(yīng)原理[11],以烯胺酮(1a~1g)和乙二胺(2)為原料,經(jīng)Michael親核加成反應(yīng),合成了7 個5-取代-2,3-二氫-1H-[1,4]二氮艸卓類化合物(3a~3g),其中3a~3d為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和元素分析表征。并考察了原料配比,反應(yīng)體系的酸堿性及重結(jié)晶溶劑對反應(yīng)的影響。在最佳反應(yīng)條件[1 30 mmol,n(2)∶n(1)=1.2,回流反應(yīng)8 h~10 h,無水乙醇為重結(jié)晶溶劑]下合成的3a~3g,收率70.0%~74.2%。

    Scheme 1

    1 實驗部分

    1.1儀器與試劑

    X-5型熔點儀(溫度未校正); Avance Π 400 HMz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)); Spectrum 100型紅外光譜儀(KBr壓片); Perkin Elmer 2400型元素分析儀。

    所用試劑均為分析純,國藥集團化學(xué)試劑有限公司;其中2使用前經(jīng)蒸餾除水處理。

    1.2 3a~3g的合成(以3a為例)

    在反應(yīng)瓶中加入3-(N,N-二甲胺基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(1a)5.46 g(30 mmol)和無水乙醇10 mL,攪拌使其溶解;緩慢將2 2.1 mL(36 mmol)的無水乙醇(5 mL)溶液滴入反應(yīng)液底部,滴畢,回流反應(yīng)約2 h時出現(xiàn)白色沉淀,再反應(yīng)8 h(TLC檢測)。冷卻至室溫,靜置,抽濾,濾餅用蒸餾水洗滌2~3次,真空干燥(60℃/80 kPa),用無水乙醇重結(jié)晶得3a。

    用類似的方法合成3b~3g。

    5-(2-噻吩基)-2,3-二氫-1H[1,4]二氮艸卓(3a):淡黃色固體,收率73%,m.p.194.6℃~194.8℃;1H NMR δ:3.41(t,J=3.5 Hz,4H,2,3-H),5.60(d,J=7.5 Hz,1H,6-H),6.81(q,J=7.5 Hz,1H,7-H),7.07(t,J=4.5 Hz,1H,Thi-H),7.48(d,J=5.0 Hz,1H,Thi-H),7.54(d,J=3.5 Hz,1H,Thi-H),10.04(t,J=5.0 Hz,1H,NH); IR ν:3 088,1 645,1 559,1 510,1 273,1 220,852,774 cm-1; Anal.calcd for C9H10N2S:C 60.64,H 5.65,N 15.72; found C 60.61,H 5.60,N 15.74。

    5-(2-呋喃基)-2,3-二氫-1H[1,4]二氮艸卓(3b):褐色色固體,收率70.0%,m.p.189.2℃~191.0℃;1H NMR δ:3.42(t,J=3.0 Hz,4H,2,3-H),5.63(d,J=7.5 Hz,1H,6-H),6.47(t,J=1.5 Hz,1H,F(xiàn)ur-H),6.84(q,J=7.5 Hz,1H,7-H),7.00(d,J=3.5 Hz,1H,F(xiàn)ur-H),7.49(br,1H,F(xiàn)ur-H),10.09(t,J=5.0 Hz,1H,NH); IR ν:3 256,3 078,1 655,1 529,1 510,1 206,839,790,701 cm-1; Anal.calcd for C9H10N2O:C 66.65,H 6.21,N 17.27; found C 66.62,H 6.19,N 17.30。

    5-(4-氟苯基)-2,3-二氫-1H[1,4]二氮艸卓(3c):淡黃色固體,收率74%,m.p.176.2℃~176.9℃;1H NMR δ:3.44(t,J=3.0 Hz,4H,2,3-H),5.67(d,J=7.5 Hz,1H,6-H),6.87(q,J=7.5 Hz,1H,7-H),7.07(t,J=9.0 Hz,2H,ArH),7.86(q,J=6.0 Hz,2H,ArH),10.32(t,J=5.5 Hz,1H,NH); IR ν:3 246,3 078,2 932,1 633,1 554,1 509,1 271,1 219,1 154,850,786 cm-1; Anal.calcd for C11H11N2F:C 77.16,H 6.48,N 16.36; found C 77.13,H 6.45,N 16.40。

    5-(4-氯苯基)-2,3-二氫-1H[1,4]二氮艸卓(3d):白色固體,收率71%,m.p.217.8℃~218.4℃;1H NMR δ:3.46(t,J=3.0 Hz,4H,2,3-H),5.58(d,J=7.5 Hz,1H,6-H),6.89(q,J=7.5 Hz,1H,7-H),7.38(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),7.79(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),10.36(t,J=5.0 Hz,1H,NH); IR ν:3 257,3 041,2 925,1 630,1 578,1 547,1 273,1 213,1 056,864 cm-1; Anal.calcd for C11H11N2Cl:C 70.40,H 5.91,N 14.93; found C 70.38,H 5.88,N 14.95。

    5-苯基-2,3-二氫-1H[1,4]二氮艸卓(3e),5-(對甲苯基)-2,3-二氫-1H[1,4]二氮艸卓(3f)和5-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二氫-1H[1,4]二氮艸卓(3g)為已知化合物,其表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[10]值吻合。

    2 結(jié)果與討論

    為提高產(chǎn)物的收率,考察了諸因素對反應(yīng)的影響,尋找最佳反應(yīng)條件。

    2.1反應(yīng)體系的酸堿性

    1 30 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2,考察酸(冰醋酸、鹽酸)性反應(yīng)體系和中性反應(yīng)體系對產(chǎn)物收率的影響。實驗結(jié)果表明:在適量冰醋酸中反應(yīng)數(shù)小時,未見溶液中有晶體析出,用TLC檢測仍有原料點。將反應(yīng)液于70℃真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到油狀液體,后采取其他辦法仍未能得到固體產(chǎn)物??赡苁且驗樵谒嵝詶l件下,生成的產(chǎn)物與冰醋酸發(fā)生結(jié)合形成了陽離子,后處理過程較為復(fù)雜,難以分離。而在適量鹽酸中反應(yīng)數(shù)小時,也未見有產(chǎn)物生成。鹽酸酸性過強,使反應(yīng)無法進(jìn)行;極大的可能是由于生成的單雜環(huán)二氮艸卓七元環(huán)環(huán)張力大,具有不穩(wěn)定性,在強酸刺激下發(fā)生了開環(huán),致使無法得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

    在中性條件下,反應(yīng)中有固體析出,TLC監(jiān)測原料點逐漸變淡至消失,經(jīng)抽濾、重結(jié)晶等簡單后處理即可得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。由此可見,在冰醋酸或鹽酸等酸性條件下均不能高效地得到目標(biāo)產(chǎn)物,而在中性條件卻能夠較好的得到目標(biāo)產(chǎn)物。各反應(yīng)物在中性反應(yīng)體系下的實驗結(jié)果見表1。

    表1 中性條件下3a~3g的收率*Table 1 Yields of 3a~3g under neutral condition

    2.2原料比r[r=n(2)∶n(1)]

    1 30 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2,考察r對產(chǎn)物收率的影響,結(jié)果見圖1。從圖1可見,r對產(chǎn)物收率的影響呈規(guī)律性變化;隨著r的增大,產(chǎn)物收率也明顯增加;當(dāng)r在1.2~1.4時,產(chǎn)物收率可達(dá)到各自相應(yīng)的最高值。r繼續(xù)增大,產(chǎn)物收率會隨之下降??赡艿脑蚴窃黾?的量后,2無法全部溶解于乙醇溶液中,并且2呈堿性,增加其用量使反應(yīng)體系呈堿性,不利于反應(yīng)進(jìn)行,致使產(chǎn)物的收率下降。r在1.4時,2的投入量較1.2多,且2的沸點較高,若采用旋蒸法除盡2,溫度須達(dá)180℃,而目標(biāo)產(chǎn)物為不穩(wěn)定的二氮七元雜環(huán),在此高溫下極可能開環(huán)。再者,2很容易與空氣中的CO2反應(yīng)生成不溶性鹽混于目標(biāo)產(chǎn)物中,2過量太多會增加后處理的難度,影響目標(biāo)產(chǎn)物的收率。為此,最佳的r=1.2。

    圖1 r對產(chǎn)物收率的影響*Figure 1 Effect of r on yield of products*1 30 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2

    2.3重結(jié)晶溶劑

    以3a為例,對重結(jié)晶溶劑進(jìn)行考察,結(jié)果見表2。由表2可以看出,3a在三氯甲烷、乙醇中加熱均可溶解,分別進(jìn)行重結(jié)晶后發(fā)現(xiàn),三氯甲烷對3a的溶解度較大,不利于產(chǎn)物的析出,而在乙醇溶劑中加熱有較好的溶解度,常溫下大量析出,可得到較高純度的3a。故本文選擇乙醇為溶劑重結(jié)晶溶劑。

    表2 3a的溶解性Table 2 Solubleness of 3a in different solvents

    綜上所述,合成3的最佳反應(yīng)條件為:1 30 mmol,n(2)∶n(1)=1.2,回流反應(yīng)8 h~10 h,無水乙醇為重結(jié)晶溶劑。

    參考文獻(xiàn)

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    通信聯(lián)系人:劉飛,教授,Tel.0415-3789989,E-mail:berylliu8090@ sina.com

    Synthesis of 5-Substituted-2,3-dihydro-1H-[1,4]diazepine Compounds

    CHEN Qi-fan1,ZHANG Hui-dong1,WU Xiao-yan1,2,LIU Fei1
    (1.School of Chemical Engineering,Eastern Liaoning University,Dandong 118003,China; 2.College of Chemistry,Northeast Normal University,Changchun 110004,China)

    Abstract:Seven 5-substituted-2,3-dihydro-1H-[1,4]diazepine compounds(3a~3g,3a~3d were novel compounds)were synthesized by Michael nucleophilic addition reaction of enaminone(1)with ethylene diamine(2)in ethanol.The structures were characterized by1H NMR,IR and elemental analysis.The yields of 3a~3g were 70.0%~74.2% under the optimum reaction conditions[1 30 mmol,n(2)∶n(1)=1.2,reflux 8 h~10 h,absolute alcohol as recrystallization solvent].

    Keywords:enaminone; Michael nucleophilic addition reaction;[1,4]diazepine; synthesis

    作者簡介:陳啟凡(1964-),女,漢族,遼寧鐵嶺人,博士,主要從事有機合成的研究。Tel.0415-3789960,E-mail:qifan_c405@163.com

    基金項目:遼寧省科技廳自然科學(xué)基金優(yōu)秀人才培育項目(2014020172);遼寧省教育廳科學(xué)研究項目(L2013501)

    收稿日期:2015-08-31

    DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.12.1171 *

    文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

    中圖分類號:O626.5

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