奧氮平、阿立哌唑對阿爾茨海默病患者睡眠呼吸功能的影響*

蘇宗榮　趙漢清　徐樂平　江景娟

中國.中國人民解放軍第102醫(yī)院精神科(江蘇常州)　213003

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奧氮平、阿立哌唑對阿爾茨海默病患者睡眠呼吸功能的影響*

蘇宗榮趙漢清徐樂平江景娟

中國.中國人民解放軍第102醫(yī)院精神科(江蘇常州)213003

【摘要】目的:對照研究奧氮平、阿立哌唑對阿爾茨海默病(AD)患者睡眠呼吸的影響。方法:AD伴精神行為癥狀患者隨機接受6周的奧氮平(n=42)、阿立哌唑(n=36)治療；采用多導睡眠圖監(jiān)測治療前后睡眠呼吸功能的變化，觀察指標包括呼吸暫停低通氣指數(AHI)、平均血氧飽和度(MSaO2)、血氧飽和度<90%時間占監(jiān)測總時間的百分比(TS90%)。結果:①治療后6周時，奧氮平組AHI、TS90%較治療前增高(t=3.101，2.613；P<0.01，0.05)，MSaO2則有所降低(t=2.398，P<0.05)；阿立哌唑組AHI、TS90%、MSaO2的變化均不顯著(P>0.05)；奧氮平組治療后6周時的AHI、TS90%均高于阿立哌唑組(t=4.219，3.674；P均<0.001)，MSaO2則低于阿立哌唑組(t=3.286，P<0.001)；②治療后6周時，兩組簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分均較治療前無顯著變化(P>0.05)；AD病理行為量表(BEHAVE-AD)評分均顯著下降(P<0.01)；兩組治療后6周時的MMSE、BEHAVE-AD評分無顯著差異(P>0.05)。結論:奧氮平對AD患者睡眠狀態(tài)時的呼吸功能存在不良影響，阿立哌唑則影響甚微。

【關鍵詞】阿爾茨海默病；睡眠呼吸障礙；奧氮平；阿立哌唑；多導睡眠圖

序的影響，還是由于兩個任務分別來源于聽覺、視覺通道的影響，待于進一步驗證。

本研究也發(fā)現,精分組前瞻記憶與受教育年限顯著呈正相關，與年齡無顯著相關，提示受教育年限會影響前瞻記憶中靶線索的提取，進而影響前瞻記憶的成績；而年齡對其卻不影響。這與費玥[14-15]等研究不一致，關于男性精分患者前瞻記憶是否受到教育年限的影響，尚有待進一步研究。

總之，本研究顯示，男性精分患者前瞻記憶在4種任務中都受到了損傷，他們的成績均明顯低于對照組，而前瞻記憶的干擾效應可能與任務利用不同感覺通道有關；前瞻記憶的缺損與受教育年限顯著相關，與年齡無顯著相關。因此，男性精神分裂癥患者回歸社會，重獲正常生活、工作，應在康復訓練過程中充分考慮其任務記憶特性，給予患者線索鮮明、簡單明了的多種日常生活任務[14]，幫助患者建立一般的生活自理能力，減輕家庭、社會負擔。

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睡眠障礙在阿爾茨海默病(Alzheimer' disease,AD)病程中較常出現，其表現形式除睡眠結構的紊亂外，也可出現睡眠狀態(tài)下的呼吸功能障礙。研究顯示，AD患者中合并睡眠呼吸障礙者高達42.9%，而同齡對照組中僅4.3%[1]。由睡眠呼吸障礙可加劇AD患者的認知功能受損進程，也可造成心腦血管等全身性的多種臟器功能受損，猝死等發(fā)生的風險也顯著增高[2-3]。由于在AD病程中，有近一半以上的患者伴有持續(xù)或短暫的幻覺、妄想、激越等精神行為癥狀，抗精神病藥雖非一線、但卻是目前最常用的處置方式，原則是在使用促智藥的同時，酌情于短期內合并小劑量的抗精神病藥[4]，非典型抗精神病藥如奧氮平、阿立哌唑等均有應用的報道[5]。值得關注的是，抗精神藥普遍存在復雜的中樞作用，有誘發(fā)患者出現阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的報道[6]。那么，在睡眠呼吸功能本身可有一定受損的AD患者，使用抗精神病藥是否會進一步加重這一損害？為此，本研究選取兩種較為常用的抗精神病藥奧氮平、阿立哌唑，對其治療AD患者精神行為癥狀過程中睡眠呼吸功能的變化情況，進行對照性研究。

1對象與方法

1.1對象

2010年1月-2013年6月本院精神科住院患者。入組標準：①根據中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)診斷為AD，簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評分≤17分(文盲)，20分(小學)，22分(中學)，23分(大學)[7]；②Hachinski 缺血指數<4分；③HAMD抑郁量表評分(17項)<7分；④有幻覺、妄想或激越、攻擊行為，阿爾茨海默病病理行為量表(behavioral pathology in Alzheimer'disease rating scale，BEHAVE-AD)評分≥8分；⑤使用抗癡呆治療藥物為單一多奈哌齊(5mg/d)。排除標準：①頭顱CT(MRI)及相關化驗檢查，疑為血管(混合)性癡呆、其他中樞疾病(多發(fā)性硬化等)所致癡呆、代謝及營養(yǎng)缺乏疾病所致癡呆；②原有肺部基礎性疾病(如肺氣腫、哮喘等)，或同時其他可影響影響血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)的疾病(如心臟、血液系統疾病)。本研究由解放軍第102醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，并獲得受試者監(jiān)護人簽署的知情同意書。

共90例，以隨機數字表法分為奧氮平組、阿立哌唑組，各45例。研究中兩組分別有3例、9例脫落，原因為自動出院4例、更換治療方案6例、主動要求退出研究者2例，最后進行統計分析者共78例。奧氮平組42例，男24例、女18例，平均年齡(70.3±4.4)歲，體重指數(25.7±3.4)kg/m2，病程(4.4±2.2)年，受教育年限(10.2±6.9)年，Hachinski缺血指數(1.2±0.6)分，HAMD抑郁量表評分(3.1±1.2)分。阿立哌唑組36例，男19例、女17例，平均年齡(73.3±6.2歲)，體重指數(26.4±3.9)kg/m2，病程(4.9±3.2)年，受教育年限(9.5±5.6)年，Hachinski缺血指數(1.6±0.9)分，HAMD抑郁量表評分(2.7±1.4)分。經檢驗，兩組以上各項無顯著差異(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1藥物治療患者繼續(xù)接受多奈哌齊(5mg/d)治療，并根據分組情況接受奧氮平、阿立哌唑治療，起始劑量分別為2.5mg/d、5mg/d，視病情及耐受性逐步加量，最大劑量分別為12.5 mg/d、15.0 mg/d，平均劑量分別為(7.9±1.5)mg/d、(8.4±1.5)mg/d，療程為6周。

1.2.2多導睡眠圖檢查(Polysomnography，PSG)治療前、治療后6周各進行1次PSG檢查。受試者按其正常作息時間，在我院睡眠實驗室接受整夜睡眠監(jiān)測；檢查當天禁止攝入酒精、濃茶、咖啡等精神活性物質；檢查儀器為德國Somno公司Model SOMNO screen plus/EEG 10-20多導睡眠儀。

按國際標準腦電10-20系統錄2導腦電圖(C4A1、C3A導聯)；同步監(jiān)測口、鼻呼吸氣流(熱敏傳感器)、胸腹呼吸運動，經皮監(jiān)測血氧飽和度，參數包括平均血氧飽和度(the mean oxygen saturation,MSaO2)、血氧飽和度<90%時間占監(jiān)測總時間的百分比(the total recorded time spent below 90% oxygen saturation，TS90%)；并根據中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)”對呼吸暫停、低通氣及呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)的定義[8]，判斷睡眠過程中的低通氣、呼吸暫停等睡眠呼吸事件。

1.3統計處理

采用SPSS 16.0進行分析。組間計數、計量資料比較，分別采用χ2檢驗獨立樣本t檢驗；組內計量資料的比較，采用配對t檢驗。

2結果

2.1兩組治療前后睡眠呼吸功能指標的比較

兩組治療前AHI、MSaO2、TS90%差異不顯著(P>0.05)。治療后6周時，奧氮平組AHI、TS90%均較治療前增高(t=3.101,2.613;P<0.01,0.05)；MSO2降低(t=2.398，P<0.05)；阿立哌唑組治療后AHI、MSaO2、TS90%均較治療前無顯著變化(P均>0.05)。奧氮平組治療后6周時的AHI、TS90%高于阿立哌唑組(t=4.219,3.674;P均<0.001)，而MSaO2低于阿立哌唑組(t=3.286，P<0.001)，見表1。

2.2兩組治療前后MMSE、BEHAVE-AD評分的比較

奧氮平組、阿立哌組治療前MMSE評分分別為(17.2±3.4)分、(17.3±3.0)分，差異不顯著；治療后分別為(16.9±4.4)分、(16.8±4.4)分，均較治療前無顯著變化(P>0.05)；兩組治療后MMSE評分差異不顯著(P>0.05)。奧氮平組、奎硫平組治療前BEHAVE-AD評分分別為(15.4±6.3)分、(15.7±5.0)分，差異不顯著(P>0.05)；治療后分別為(12.7±4.4)分、(13.4±4.1)分，均較治療前有顯著的下降(t=3.019，2.811；P<0.01)；兩組治療后BEHAVE-AD評分的差異不顯著(P>0.05)。

注：治療前后比較，經配對t檢驗，*P<0.05,**P<0.01；組間比較，經t檢驗，▲P<0.001

3討論

睡眠呼吸障礙在AD患者中有一定的普遍性[9]，且隨疾病進展、癡呆程度的加重而發(fā)生率增高[10]。睡眠呼吸疾病對AD患者認知功能有嚴重的不良影響、同時對患者的生存壽命有潛在危害性[11]，已為臨床所重視。普遍認為，較多生理、病理性因素涉及其發(fā)生機制①增齡因素：研究顯示，年齡增加是OSAHS發(fā)病的一個重要危險因素[12]，老年患者呼吸相關器官發(fā)生生理性退變，如咽部脂肪墊增厚、咽部氣道周圍骨結構形狀改變、骸舌肌肌群對氣壓刺激反應的降低，均可能誘發(fā)睡眠呼吸疾病[13]；②與AD病理機制相關的因素：AD的病理改變不僅涉及與認知功能相關的腦區(qū)，也可涉及橋腦、延髓網狀結構神經元等呼吸相關的中樞結構，導致睡眠呼吸功能的障礙。

本研究發(fā)現，在接受奧氮平治療后，AD患者睡眠狀態(tài)發(fā)生的呼吸暫停、低通氣等事件的發(fā)生頻率顯著增加。與此同時，患者MSaO2顯著降低，而TS90%顯著增高，前者反映了睡眠狀態(tài)下的低氧血癥總體程度，后者則反映整夜睡眠時的機體缺氧時程，兩者都是準確判定睡眠呼吸疾病的嚴重程度、評估預后的重要客觀依據[14]，故上述結果均提示,奧氮平對AD患者睡眠呼吸功能有不良影響。國內有報道，精神分裂癥患者在接受奧氮平治療后，平均AHI指數由治療前的8次/小時增高為13次/小時[15],本研究結果與之相符。Sharafkhaneh等[16]1項前瞻性研究結果也發(fā)現奧氮平治療可導致睡眠呼吸功能的異常，本研究結論與此相符。易于混淆的是，也有報道，奧氮平對慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能并無顯著抑制性作用[17]，但該項研究觀察的是覺醒狀態(tài)下、而非睡眠狀態(tài)下的呼吸功能。而且睡眠和覺醒狀態(tài)下呼吸的控制，分屬兩個在解剖及功能上各自獨立的調節(jié)系統；前者隸屬于代謝系統、后者則屬行為系統。在睡眠狀態(tài)下，后者并不能起主導作用，而主要依賴于前者。

與此同時，我們觀察到阿立哌唑組在治療終點時，各項睡眠呼吸功能指標的監(jiān)測未出現顯著的改變。6周時，阿立哌唑組3項睡眠呼吸指標均好于奧氮平組。據此認為，阿立哌唑并不顯著影響AD患者的睡眠呼吸功能。我們推測，奧氮平與阿立哌唑對AD患者睡眠呼吸功能影響的差異性，可能與兩藥存在不同的中樞受體機制有關：①奧氮平對多巴胺(DA)受體有較強的拮抗作用，而AD則為部分激動拮抗劑。研究顯示，頦舌肌和腭帆張肌張力是維持上氣道開放的主要因素，并受到中樞DA能神經元的調控[18]；②上氣道擴張肌運動神經元突觸后有多種5-HT受體分布，對睡眠呼吸有重要的調控作用。研究發(fā)現，使用增加突觸間隙5-HT濃度的氟西汀，可使慢波睡眠期間的AHI下降20%[19]；而奧氮平對5-HT有較強拮抗作用、阿立哌唑的作用則不顯著；③奧氮平鎮(zhèn)靜作用較強，尤其對存在腦器質性改變的老年患者更為顯著。深度睡眠狀態(tài)下，機體咽喉部機械壓力感受器位敏感性降低，上氣道開大反射機制受損，易于出現上氣道的塌陷和關閉[20]。

多數研究發(fā)現，抗精神病藥治療對AD患者精神行為癥狀有較好的療效，但抗精神病藥本身對患者的認知缺陷既無改善作用、也少見導致患者認知損害的加重。本研究結果與既往報道相接近，也顯示奧氮平、阿立哌唑可較好控制、改善AD患者的精神行為癥狀；同時也觀察到，兩藥均對認知功能無顯著的影響。結合上述結果認為,在奧氮平、阿立哌唑對AD患者總體療效接近的前提下，對那些已有睡眠呼吸疾病或存在該疾病危險因素的患者，應首先選擇阿立哌唑治療。

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Effects of Olanzapine and Aripiprazole on Sleep-breathing in Patients with Alzheimer' Disease

Su Zongrong,Zhao Hanqing,Xu Leping,et al

Department of Psychiatry,102 Hospital of PLA,Changzhou 213003,China

【Abstract】Objective:To explore the effects of olanzapine and aripiprazole on sleep-breathing status in patients with Alzheimer'disease(AD).Methods:AD inpatients with behavioral and psychological symptoms were randomly divided into two groups,treated with olanzapine(n=42)or aripiprazole(n=36).The patients were monitored with polysomnography(PSG)including the apnea hypopnea index(AHI),the mean oxygen saturation(MSaO2),and the total recorded time spent below 90% oxygen saturation(TS90%)detected pre and 6-weeks pro treatment.Results:After treatment，the level of AHI,TS90%(t=3.101,2.613;P<0.01,0.05)were significantly increased and MSaO2 was significantly decreased(t=2.398,P<0.05)in olanzapine group,but these parameters were not significantly changed in quetiapine group(P>0.05).There was a significant increased AHI,TS90%(t=4.219,3.674;bothP<0.001)or a significant decreased MSaO2(t=3.286,P<0.001)in olanzapine group than that in quetiapine group at 6 weekend of the study.No significant change(P>0.05)in scores of mini-mental state examination(MMSE)and a significant reduced score(t=3.019,2.811;bothP<0.01)of behavioral pathology in Alzheimer'disease rating scale(BEHAVE-AD)were found in both two groups at the end of study.There was no difference among the two groups with regard to score of MMSE or BEHAVE-AD after treatment(bothP>0.05).Conclusion:Olanzapine therapeutics may be harmful for sleep-breathing in AD patients,while quetiapine therapeutics may do hardly any effects on that.

【Key words】Alzheimer'disease;Sleep-breathing disorde;Olanzapine;Aripiprazole;Polysomnograph

*基金項目：全軍醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金面上項目(編號：MS020)

中圖分類號：R749.053

文獻標識碼：A

文章編號：1005-1252(2016)08-1137-04

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.08.006

(收稿時間：2016-02-29) 2016-02-03)

·論著·(精神衛(wèi)生)