老年人甲狀腺功能異常與認(rèn)知功能損害的關(guān)系

劉　瓊　衛(wèi)家芬

中國.上海市嘉定工業(yè)區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心　201815　E-mail:115169330@qq.com　△通訊作者

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·綜述·

老年人甲狀腺功能異常與認(rèn)知功能損害的關(guān)系

劉瓊衛(wèi)家芬△

中國.上海市嘉定工業(yè)區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心201815E-mail:115169330@qq.com△通訊作者

【摘要】本文綜述了老年人甲狀腺功能異常與認(rèn)知功能損害的關(guān)系，進(jìn)而對臨床工作人員進(jìn)行指導(dǎo)，防止誤診。分別從行為學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理等方面探討甲狀腺功能對認(rèn)知功能的影響。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺；功能異常；認(rèn)知功能損害；神經(jīng)影像;綜述

The Relationship between Thyroid Dysfunction and Cognitive Impairment of the Elderly

Liu Qiong,Wei Jiafen

Shanghai City Industrial Zone Jiading Community Health Service Center,Shanghai 201815,China

甲狀腺功能異常在老年人內(nèi)分泌疾病中較常見，甲狀腺功能異常分為甲減(甲狀腺功能減退癥)、甲亢(甲狀腺功能亢進(jìn)癥)、亞臨床甲減癥(亞臨床甲狀腺功能減退癥)、亞臨床甲亢癥(亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥)。甲狀腺發(fā)生變化而導(dǎo)致內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能的減退是由于老年人全身臟器功能在年齡增長的情況下產(chǎn)生變化引起的，其另一原因則是老年人對胺碘酮等含碘藥物的長時(shí)間服用導(dǎo)致的。如果對甲狀腺功能異常不能全方位的認(rèn)識，尤其是在老年人的體征缺乏典型性的情況下，臨床表現(xiàn)上難以辨別區(qū)分，以致誤診情況時(shí)有發(fā)生[1-2]。甲狀腺激素的重要作用是維持成人腦功能和調(diào)節(jié)代謝[3-4]。老年人認(rèn)知功能(包括記憶、注意、視空間功能、語言流暢性、情感等)的減退就是由于甲狀腺功能異常引起的，臨床上由于常誤以為老年癡呆而延誤最佳治療時(shí)間，故臨床工作應(yīng)著重注意。

1甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)與認(rèn)知功能損害

由于甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥稱為甲亢，臨床上主要表現(xiàn)分為循環(huán)、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)代謝亢進(jìn)和興奮性增高。實(shí)驗(yàn)室檢查分為三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)升高，促甲狀腺激素(TSH)明顯降低等，其中對游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)升高的檢驗(yàn)更為可靠。

在老年人群中甲亢的發(fā)病率為0.4%～2.4%。甲亢患者產(chǎn)生主觀抱怨通常分為注意力分散，焦慮煩躁和記憶力減退等[5]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁[6]、焦慮障礙[7]對甲亢患者的療效和生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。甲亢對患者認(rèn)知功能是否在記憶(memory)、注意(at

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tention)、執(zhí)行功能(executive function)等方面產(chǎn)生影響，報(bào)道的情況不相同。王玉霞[8]等對1名67歲的男性甲亢癡呆患者通過單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)研究報(bào)道，患者的雙側(cè)顳頂葉(bilateral temporal-parietal)灌注降低，通過抗甲狀腺藥的治療病癥是可以逆轉(zhuǎn)的，較好的改善了示蹤物攝取和相關(guān)腦區(qū)的認(rèn)知功能。有關(guān)專家在對事件相關(guān)電位研究中表明,甲亢的激素水平與認(rèn)知功能障礙有緊密聯(lián)系，其原因是甲亢患者的智能損害具有廣泛性，T4水平與N 2和P 3潛伏期延長互相影響，具有正相關(guān)關(guān)系。相關(guān)研究人員通過磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者的執(zhí)行功能和工作記憶受大腦的頂枕葉(parietooccipital)、額中部(midfrontal)、枕葉中部(midoccipital)代謝異常所影響。有研究通過功能磁共振成像(FMRI)研究發(fā)現(xiàn)，健康人對執(zhí)行工作記憶任務(wù)與甲亢患者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)已經(jīng)證實(shí)甲亢患者大腦代謝存在異常。張利紅[9]等通過正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(Positron Emission Tomography，PET)發(fā)現(xiàn)甲亢患者顳下部(uncus and inferior temporal gyrus)和大腦的海馬溝回糖代謝下降，患者影響頂葉下部(the inferior parietal lobe)和后扣帶回(the posterior cingulate)的代謝活動(dòng)。修雁[10]等對甲亢患者行SPECT腦血流灌注顯像，發(fā)現(xiàn)影響甲狀腺激素、自身免疫抗體水平的因素是患者大腦邊緣系統(tǒng)、額葉血流灌注減低。甲狀腺激素作用的主要區(qū)域?yàn)楹ｑR，大腦皮質(zhì)，紋狀體和杏仁核。Bensenor[11]等研究發(fā)現(xiàn),老年人在年齡增長的情況下，神經(jīng)元被甲亢對老年人腦產(chǎn)生的過量甲狀腺素發(fā)生氧化應(yīng)激損害。也有學(xué)者認(rèn)為腦細(xì)胞的代謝加速，甲狀腺激素增高，神經(jīng)細(xì)胞興奮性增高，引起神經(jīng)功能的異常是甲亢患者的腦功能異常的原因。

2甲狀腺功能減退癥(甲減)與認(rèn)知功能損害

甲減是一種全身性低代謝綜合征，是由于低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗引起的。Tsh在血清中的含量增多，但FT4、FT3以及T4、T3在血清中的水平降低，主要表現(xiàn)在FT4降低，甲狀腺功能減退癥在老年人中發(fā)病率0.4～6%。存在情感淡漠、心理活動(dòng)減慢、記憶障礙癥狀的患者占甲減患者的71%～91%。大腦不能維持充足的能量消耗，影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，記憶，代謝減低，以及其他更高級的腦功能產(chǎn)生的原因是因?yàn)榧谞钕俟δ軠p退。PET表明甲減患者雙側(cè)杏仁核、海馬前扣帶回和右扣帶回區(qū)域活動(dòng)減少[12]。Hasegawa M[13]等運(yùn)用MRI掃描技術(shù)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退患者腦部體積明顯縮小，出現(xiàn)腦溝增寬，腦室擴(kuò)大、皮質(zhì)萎縮等現(xiàn)象，且在治療后，其體積有增大跡象。T4、FT3、TSH水平影響治療前后大腦體積和腦室容量的變化。

隨著甲減對老年人認(rèn)知功能影響的研究的不斷深入，證實(shí)造成可逆性癡呆的原因是甲減。侯正華[14]等經(jīng)研究，老年甲減患者的視空間功能、運(yùn)動(dòng)速度、記憶、注意受損;年齡越大，認(rèn)知功能下降越明顯。對阿爾茨海默病(AD)，老年甲減患者的患病概率大于正常人。專家檢測阿爾茨海默病患者尸體的前額葉甲狀腺激素水平，結(jié)果顯示神經(jīng)病理學(xué)Braak分級為V-VI的患者中，T3水平明顯降低，AD的病理學(xué)和癡呆表現(xiàn)可能是T4向T3轉(zhuǎn)化減少的主要原因。張媛媛[15]和潘仲林[16]研究選取不同年齡組原發(fā)性甲減患者，通過韋氏記憶量表(WMS)檢測其認(rèn)知功能，對照組記憶商(MQ)高于甲狀腺功能減退組，張媛媛研究發(fā)現(xiàn),甲減程度密度影響患者認(rèn)知功能，與甲減病程長短無關(guān),患者可以通過堅(jiān)持服藥來恢復(fù)甲狀腺功能，可提高認(rèn)知功能。而周曉輝研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺功能減退的嚴(yán)重程度和病程長短都與認(rèn)知功能受損成正比關(guān)系。安莉[17]運(yùn)用事件相關(guān)電位(ERP)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性甲減初診患者FZ，CA，PZ電極位置的N2和P300的潛伏期顯著延長，而FT3、FT4、TSH值不影響P300的潛伏期和頻率。趙維芝[18]在神經(jīng)心理學(xué)測試中研究證實(shí)，短時(shí)間和長時(shí)間記憶的受損與甲減患者完成語言記憶再提取任務(wù)有關(guān)，但在注意和非語言任務(wù)方面與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

對甲減損害認(rèn)知功能原理的研究也較多，通過對動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)患甲減時(shí)大鼠前額葉與顳葉神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目以及海馬齒狀回的神經(jīng)細(xì)胞總數(shù)都相應(yīng)降低;大腦皮質(zhì)的突觸小泡內(nèi)的腺嘌呤核苷酸水解增加;在甲減的影響下，大鼠的海馬細(xì)胞興奮性突觸后電位和長時(shí)程增強(qiáng)電位都有所降低。T3通過特異的結(jié)合部位存在于大鼠大腦皮質(zhì)突觸上，并且影響突觸功能。可能使患甲減大鼠認(rèn)知功能損傷的原因還有可能與氧化-抗氧化系統(tǒng)的失衡有關(guān)，因此研究指出,激素替代治療和輔助抗氧化劑治療可以預(yù)防甲減患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙。

一部分研究發(fā)現(xiàn),左甲狀腺素不僅有使甲狀腺恢復(fù)正常水平的功能還可以對患者情緒障礙和認(rèn)知能力加以改善[19-20]，但是也有不同的觀點(diǎn)認(rèn)為激素替代治療的長時(shí)間使用還會(huì)遺留認(rèn)知損害癥狀。黃麗瓊[21]通過對發(fā)現(xiàn)甲減患者和一般人群的測試對比發(fā)現(xiàn)，幸福感分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)速度、認(rèn)知能力尤其是注意、語言、回想方面都存在不同程度的降低。即時(shí)回想和延遲回想在故事回想記憶測試中得到的分?jǐn)?shù)都較低,這與趙維芝[22]的研究結(jié)果相同的。因?yàn)樽⒁夂陀洃浫睋p經(jīng)過甲狀腺激素的長時(shí)間治療后依然存在，所以Wekking認(rèn)為,認(rèn)知功能降低的決定因素與TSH與甲狀腺抗體并無相關(guān)。

3亞臨床甲狀腺疾病與認(rèn)知功能損害

在老年人當(dāng)中甲狀腺功能異常的臨床患者較多，亞臨床甲亢癥和亞臨床甲減癥并不能明顯表現(xiàn)出臨床癥狀和體征，但是更多的研究表明,臨床甲亢癥或亞臨床甲減癥不僅成為甲亢和甲減發(fā)病危險(xiǎn)成因之一，也危害著老年人的認(rèn)知功能，所以我們應(yīng)該著重研究亞臨床甲狀腺疾病。但是，現(xiàn)階段尚不能統(tǒng)一對是否亞臨床甲狀腺功能異常的治療意見。

3.1亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥(亞臨床甲亢癥)與認(rèn)知功能損害

亞臨床甲亢癥產(chǎn)生的原因是FT3、FT4、T3、T4指標(biāo)在正常范圍情況下，血清促甲狀腺激素(TSH)指標(biāo)小于正常值并且有輕微的或者無甲亢癥狀。近階段臨床上更多的關(guān)注亞臨床甲亢癥。文獻(xiàn)中指出男性患亞臨床甲亢癥率為2.7%～4.5%低于女性的7.5%～8.5%，女性患病中年齡在60歲以上的更是達(dá)15%，我國患病率為3.1%。目前認(rèn)知功能是否受亞臨床甲亢癥的影響文獻(xiàn)很少。臨床甲亢癥有一些癥狀如抑郁、焦慮、易激動(dòng)等情緒不穩(wěn)定的狀態(tài)[23]與甲亢患者相似。孟媛媛[24]在老年人中挑選1844名年齡在54歲以上的對其檢測中發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢癥使患癡呆風(fēng)險(xiǎn)增大。但de Jong[25-26]在對隨機(jī)訪問更長時(shí)間(5.5年)的另一組1024名年齡在61～91歲患者發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢癥并不影響癡呆的進(jìn)展。但運(yùn)用MRI技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)FT4水平越高越易引起海馬和杏仁核萎縮。在隨機(jī)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)老年人中，TSH的水平對于癡呆無影響，但在正常情況下內(nèi)T4和FT4水平越高癡呆風(fēng)險(xiǎn)就越大。吳玉冰[27]研究選取86～89歲老年人發(fā)現(xiàn)，行為表現(xiàn)不受TSH的水平的影響。

3.2亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減癥)與認(rèn)知功能損害

亞臨床甲減癥產(chǎn)生的原因是T3、T4指標(biāo)在正常范圍情況下，血清促甲狀腺激素(TSH)指標(biāo)升高，并且有輕微的或者無甲亢癥狀。全球發(fā)病的范圍為1%～9%，其中年齡在60歲以上的女性患病的概率更是達(dá)到20%。

一部分學(xué)者研究認(rèn)為亞臨床甲減癥患者神經(jīng)心理學(xué)檢查表現(xiàn)上并無異常，運(yùn)用簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)測試，比較未治療的亞臨床甲減癥患者與健康者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者運(yùn)用MMSE技術(shù)研究患有甲減的女性患者發(fā)現(xiàn)認(rèn)知狀態(tài)受損與患此病影響，但在研究中發(fā)現(xiàn)，年齡因素對注意功能的減退有影響，因?yàn)镸MSE敏感性不高，固不能單一的用MMSE評價(jià)認(rèn)知功能。

一部分研究機(jī)構(gòu)對研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果。Chueire[28]認(rèn)為,亞臨床甲減癥會(huì)使60歲以上的老人更易患抑郁癥。白靜[29]運(yùn)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、詞語再認(rèn)和無意義圖形再認(rèn)，以及瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測驗(yàn)等測驗(yàn)研究亞臨床甲減對老年患者認(rèn)知功能表現(xiàn)特征，推測左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的海馬在記憶編碼時(shí)出現(xiàn)異常引發(fā)了記憶障礙。研究人員發(fā)現(xiàn),老年亞臨床甲減癥患者的語言回想(verbalrecall)測試和MMSE測量的測量結(jié)果與健康人員比相對較差，但是不影響工作記憶和加工處理速度。Jensovsky運(yùn)用ERP技術(shù)發(fā)現(xiàn)P3波潛伏期延長是由于患者的患病時(shí)間較長(15±6.3月)，證明出亞臨床甲減癥患者的認(rèn)知活動(dòng)受到損傷。

朱德發(fā)等運(yùn)用FMRI技術(shù)研究表明,某些工作記憶的腦功能改變與甲狀腺水平過低相關(guān)用甲狀腺激素對患者進(jìn)行替代治療，可以改善患者的工作記憶的成績，腦功能表現(xiàn)正常，提醒患者有治療的必要，這點(diǎn)與早期研究的結(jié)果相同。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),患病人員在左旋甲狀腺素治療之后，改善了患者的注意、語言流暢性、記憶和執(zhí)行功能，但由于不同人對激素和代謝變化的感知程度不盡相同，所以其各項(xiàng)認(rèn)知功能的改善程度不同。Baldini等[30]在對左旋甲狀腺素影響的研究中發(fā)現(xiàn)，其具有修復(fù)亞臨床甲狀腺減退患者的注意功能受損功能，這一點(diǎn)在國內(nèi)研究中也得出相同的結(jié)論即甲狀腺素替代治療對老年SCH甲減患者的輕度認(rèn)知功能損傷有一定療效。但有一些人[31]對此提出不同觀點(diǎn)，認(rèn)為TSH較高的老年人運(yùn)用甲狀腺素替代治療并無效果，甚至可能有害。也沒有研究得出甲狀腺素替代治療對老年人的認(rèn)知功能的治療有效果。目前對于替代治療能否成為亞臨床甲狀腺減退患者治療方法，還需要進(jìn)一步的研究確定。

4結(jié)論

甲狀腺功能的正常是保持老年人最佳認(rèn)知功能的重要基礎(chǔ)，老年人認(rèn)知功能影響是否與甲狀腺功能異常有關(guān)的結(jié)論并不統(tǒng)一，其原因?yàn)槟承┱J(rèn)知測試敏感程度不理想或因選取樣本個(gè)體有較大的差異，甲狀腺功能異常對老年人癡呆和認(rèn)知功能損害有影響。但是我們并沒有研究出甲狀腺功能異常與老年人癡呆及認(rèn)知功能損害二者之間的必要條件還是兩者同時(shí)出現(xiàn)。日常臨床工作中，如老年患者認(rèn)知功能減低，我們要全方面考慮到甲狀腺功能異常出現(xiàn)的情況。今后還需更深層次的探討甲狀腺水平異常和認(rèn)知功能之間的聯(lián)系以及甲狀腺激素對大腦作用的具體機(jī)制。

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中圖分類號：R395.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1005-1252(2016)08-1277-04

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.08.043

(收稿時(shí)間：2016-02-15) 2016-02-22)