復(fù)方中藥組方淋巴方治療肢體慢性淋巴水腫的療效研究

羅 毅 汪立 陳佳佳 劉寧飛

復(fù)方中藥組方淋巴方治療肢體慢性淋巴水腫的療效研究

羅 毅 汪立 陳佳佳 劉寧飛

目的觀察口服復(fù)方中藥組方淋巴方治療肢體慢性淋巴水腫的臨床療效。方法2011年9月至2014年12月，239例肢體慢性淋巴水腫患者服用復(fù)方中藥組方淋巴方，治療前、后采用多頻生物電阻人體成分分析儀，檢測組織水腫程度，卷尺測量患肢周徑變化。結(jié)果患者服用復(fù)方中藥淋巴方治療1個療程后（1個月），患肢組織水腫明顯減輕（P＜0.05），患肢周徑明顯縮?。≒＜0.05）。長期隨訪顯示，患者主觀感覺改善明顯，丹毒發(fā)作頻率明顯減少。治療前、后水分與周徑變化具有明顯相關(guān)性（r=0.738，P＜0.01）。結(jié)論復(fù)方中藥淋巴方可有效減輕慢性淋巴水腫患者的肢體水腫。

淋巴水腫藥物治療淋巴方消腫臨床療效

淋巴水腫是由淋巴回流障礙引起的，表現(xiàn)為患病部位水腫、組織纖維化、脂肪沉積、皮膚增厚粗糙和疣狀增生等，可伴有疼痛、麻木和活動受限[1]。慢性淋巴水腫常伴發(fā)丹毒或蜂窩組織炎[2]。淋巴水腫分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性淋巴水腫是因為淋巴系統(tǒng)先天發(fā)育不良，無法承擔(dān)淋巴回流所致[3]。繼發(fā)性淋巴水腫源于外傷、感染和腫瘤根治手術(shù)等。水腫如不能及時治療，晚期肢體嚴(yán)重畸形可能致殘、或惡變[4]。目前，淋巴水腫仍無法根治，但盡早治療可有效控制疾病發(fā)展。

2009年，我院淋巴水腫治療中心研發(fā)了能有效治療淋巴水腫及其并發(fā)癥，且安全性高，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥：復(fù)方中藥組方淋巴方（又稱消腫方）。我們對其療效進(jìn)行臨床評估，為進(jìn)一步推廣提供依據(jù)。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

本研究共納入2011年9月至2014年12月服用淋巴方治療單側(cè)肢體淋巴水腫患者239例。其中，男70例，女169例。年齡6～86歲，平均49.61歲。病程最長55年，最短1年，平均3.87年。上肢淋巴水腫79例，下肢160例.原發(fā)性82例，繼發(fā)性157例。

1.2 治療方法

復(fù)方中藥組方淋巴方的主要成分是中藥苦參和丹參，其中苦參有抗炎和抑制皮膚纖維化的作用，丹參有抑制脂肪沉積和改善微循環(huán)的作用。

患者可選擇服用水煎劑或者由水煎劑提取而成的顆粒沖劑（廣東一方制藥有限公司）。其中，水煎劑每日1劑，水煎2次，將煎好的湯藥混勻，早晚飯后各服用一半；顆粒沖劑每次1袋（6 g），早晚飯后各開水沖服1袋，30 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療30 d后，監(jiān)測治療前后水腫程度、周徑、主觀感覺的變化。隨訪1年，觀察丹毒發(fā)作頻率和主觀感受的變化。同時，監(jiān)測服藥后是否有毒副反應(yīng)，檢測血常規(guī)（包括血小板計數(shù)）、肝腎功能及C反應(yīng)蛋白的情況，若患者出現(xiàn)上述指標(biāo)的明顯異常或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，則停止用藥。

1.3.1 組織水腫程度

采用多頻生物電阻人體成分分析儀（Multiple frequency bioelectrical impedance analysis，Inbody 3.0，Biospace公司，韓國）檢測組織水腫程度，即細(xì)胞外液含量，并打印結(jié)果。

1.3.2 周徑變化

治療前后，取5個不同位置，用卷尺測量患肢和健肢的周徑，得出其差值。上肢水腫患者取手虎口處、腕橫紋、肘橫紋向下10 cm、肘橫紋、肘橫紋向上10 cm；下肢水腫患者取趾根部后5 cm、外踝上5 cm、膝蓋下緣15 cm、膝蓋上緣10 cm、膝蓋上緣20 cm。

1.3.3 水分與周徑相關(guān)性

用Pearson相關(guān)系數(shù)檢測治療前后組織水腫和肢體周徑變化的相關(guān)性。

1.3.4 丹毒發(fā)作頻率變化

所有患者隨訪1年，記錄開始治療后患者丹毒發(fā)作的次數(shù)，與治療前1年的丹毒發(fā)作次數(shù)進(jìn)行對比。

1.3.5 主觀感覺變化

所有患者隨訪1年，記錄治療結(jié)束后患者的主觀感覺，包括患肢的沉重感、患肢皮膚的松緊度、疼痛感、總體的生活質(zhì)量等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用配對t檢驗，比較治療前后組織液改變情況，即細(xì)胞外液改變情況，以及治療前后周徑的變化。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用Pearson相關(guān)系數(shù)檢測治療前后組織水腫和肢體周徑變化的相關(guān)性，P＜0.01表示相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

239例患者，均未出現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白的異常及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。有5人服藥后出現(xiàn)惡心癥狀，退出試驗，停藥后該癥狀消失。無患者出現(xiàn)淋巴水腫并發(fā)癥加重的情況，絕大多數(shù)患者的腫脹程度及主觀感受明顯改善，丹毒發(fā)作頻率明顯減少。其中，12例患者腫脹程度有所加重；13例患者腫脹程度無變化；5例患者退出試驗；209例患者水腫減輕，治療水腫的有效率為87.4%。丹毒發(fā)作人數(shù)減少84.2%，丹毒發(fā)作次數(shù)降低88.7%。95.8%的患者治療后總體感覺好轉(zhuǎn)。

2.1 水腫消除情況

患者于治療前、后以多頻生物電阻人體成分分析儀檢測組織水腫程度，即細(xì)胞外液含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患肢組織水腫程度明顯減輕（P＜0.05），平均細(xì)胞外液減少（0.72±0.83）Kg，最多甚至可以減少3.4 Kg（圖1）。

圖1 治療前后水分差值的對比Fig.1 Com parison of fluid weight change before and after treatment

2.2 周徑變化情況

患者于治療前、后分別測量患肢與健肢的周徑，結(jié)果顯示，治療后肢體周徑差值明顯減小（P＜0.05），平均減少（1.02±1.74）cm（圖2）。

圖2 治療前后周徑差值的對比Fig.2 Comparison of circum ference change before and after treatment

2.3 相關(guān)性

治療后肢體周徑與組織水腫變化的相關(guān)性檢驗表明，兩者有顯著相關(guān)性（r=0.738，P＜0.01），說明藥物淋巴方可有效減少滯留在組織中的淋巴液，減輕肢體的腫脹（圖3）。

圖3 治療前后水分與周徑變化相關(guān)性分析Fig.3 The scatter diagram of the correlation analysis between fluid weigh t change and circum ference change

2.4 丹毒發(fā)作頻率變化

治療前1年，本組中95例患者有丹毒發(fā)作史，共221次。治療后，只有15例患者有丹毒發(fā)作，共25次。丹毒發(fā)作人數(shù)減少84.2%，丹毒發(fā)作次數(shù)降低88.7%，且無一例患者的丹毒發(fā)作次數(shù)增加。

2.5 主觀感覺改善情況

95.8 %的患者治療后總體感覺好轉(zhuǎn)，86.2%的患者患肢沉重感減輕，86.6%的患者感覺患肢皮膚變得更松弛，84.5%的患者疼痛感減輕，84.9%的患者生活質(zhì)量提升?？梢?，口服復(fù)方中藥淋巴方治療可在一定程度上改善患者的主觀感覺，提高生活質(zhì)量。

3 討論

淋巴水腫的治療方法包括手術(shù)治療和保守治療?，F(xiàn)階段淋巴水腫的治療以保守療法為主[5]，手術(shù)治療需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。保守治療包括手法淋巴引流、藥物治療、烘綁療法、間隙性空氣波壓力治療和彈性綁帶包扎等[2，6]。烘綁療法對于緩解肢體水腫，特別是控制丹毒的發(fā)作有較好的療效[7-8]，但需用特制的桶狀治療儀，且不適用于晚期肢體異常增粗，生殖器淋巴水腫以及兒童患者。手法淋巴引流是現(xiàn)在國際上公認(rèn)的有效治療淋巴水腫的方法[9]，但需專業(yè)的治療師，且療程長，費用較高。間隙性空氣波壓力治療能夠減少毛細(xì)血管的滲出，但不適合阻塞性淋巴水腫的治療，且治療后有可能加重患肢的皮下組織纖維化，使后續(xù)治療更為困難[10]。若不用彈性繃帶、彈力手套和彈力襪，間隙性空氣波壓力治療后可能發(fā)生快速的水腫反彈[10]。彈性綁帶包扎操作較為復(fù)雜，且在夏天溫度較高時，令人難以忍受，患者依從性較差。藥物治療淋巴水腫，方便易行，患者易接受和堅持，也能與其他的物理治療相結(jié)合，從而能獲得更好的療效，具有良好的應(yīng)用前景。

淋巴水腫的藥物治療方面，嘗試應(yīng)用過的藥物包括利尿藥、苯丙吡喃酮、地奧司明、β-七葉皂苷鈉等，但上述藥物都沒有取得很好的療效。苯吡喃類藥物曾廣泛用于治療高蛋白水腫，但具有肝臟毒性，已停止使用[11]。利尿劑在短時間內(nèi)可排出體內(nèi)過多的體液而達(dá)到縮小患肢目的，但長期應(yīng)用會造成體內(nèi)電解質(zhì)、體液平衡失調(diào)，同時肢體水分大量丟失會造成蛋白質(zhì)瘀積，進(jìn)而加重水腫肢體的炎癥反應(yīng)和纖維化病變[12]，也已很少使用。β-七葉皂苷鈉（邁之靈片）是歐洲馬栗樹籽提取物，地奧司明是一種微粒化、純化的黃酮類靜脈活性藥物。β-七葉皂苷鈉和地奧司明都可以降低微血管和細(xì)胞的通透性，增加血管彈性，提高靜脈張力，加快靜脈回流，減輕靜脈淤血癥狀，減少炎性介質(zhì)，減輕炎癥和滲出，兩者都主要用于治療慢性靜脈功能不全，以及各種原因所致的軟組織腫脹、靜脈性水腫，對單純的淋巴水腫效果不顯著[13-17]。

淋巴水腫是一組復(fù)雜的病理改變，包括組織間隙的水腫、大分子滯留、慢性炎癥、組織纖維化和脂質(zhì)沉積等。如果僅依賴單項或者單功能的藥物治療，療效非常有限。復(fù)方中藥淋巴方由苦參、丹參等多味藥物組成，藥物之間具有協(xié)同作用，對治療淋巴水腫有著更好的療效?？鄥碓从诙箍苹睂僦参锟鄥⒌母稍锔饕挠行С煞譃榭鄥A?？鄥A有很強(qiáng)的抗菌[18]及抗皮膚纖維化的作用[19]。血小板源性生長因子-BB（Platelet derived growth factor-BB，PDGFBB）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factorbetal，TGF-β1）分別在成纖維細(xì)胞的生長及膠原的合成中起了重要作用[20]，是表皮纖維化的調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿對PPDF-BB誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞增殖和TGF-β1誘導(dǎo)的膠原合成都有很強(qiáng)的抑制作用[21]，故能有效減輕患肢表皮纖維化的癥狀。中藥丹參是一種常用的活血化瘀藥物，其藥理作用廣泛，有很好的抑制血小板聚集、促進(jìn)纖維蛋白溶解，增加毛細(xì)血管張力、改善微循環(huán)、降低毛細(xì)血管脆性和降低血黏度的作用[22]，也具有抑菌、抗炎、類激素樣作用[23]。丹參中含有丹參酮ⅡA，該物質(zhì)能增強(qiáng)Ero1-Lα和DsbA-L兩個基因的表達(dá)，從而使過氧化物酶體增殖物激活受體-y（Peroxisome proliferator -activated receptor-y，PPAR-y）的表達(dá)受抑制[24-25]，進(jìn)而減少機(jī)體的脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)[26-27]。這兩味中藥協(xié)同應(yīng)用，具有很好的抗炎、抗纖維化和抗脂質(zhì)沉積的作用，并能改善微循環(huán)，減輕淋巴系統(tǒng)負(fù)荷，促進(jìn)淋巴液回流，減輕水腫。

本研究證明，復(fù)方中藥淋巴方在治療慢性淋巴水腫，尤其在控制丹毒發(fā)作方面具有十分顯著的效果。但是，該藥物口感不佳，味極苦，使部分患者無法長期堅持服藥。另外，少數(shù)患者服用后出現(xiàn)惡心癥狀。雖然沒有出現(xiàn)精神萎蔫、活動量減少、閉眼、震顫等苦參堿中樞神經(jīng)中毒癥狀[28]，但證明其對胃腸道有一定刺激。因此，務(wù)必要讓患者在飯后服用，以減少胃腸道刺激。

[1]Stahlberg CI,J?rgensen T.Arm morbidity after axillary dissection for breast cancer[J].Ugeskr Laeger,2001,163(24):3356-3359.

[2]Felmerer G,Sattler T,Lohrmann C,et al.Treatment of various secondary lymphedemas by microsurgical lymph vessel transplantation[J].Microsurgery,2012,32(3):171-177.

[3]Chang CJ,Cormier JN.Lymphedema interventions:exercise,surgery, and compression devices[J].Semin Oncol Nurs,2013,29(1):28-40.

[4]McWayne J,Heiney SP.Psychologic and social sequelae of secondary lymphedema:a review[J].Cancer,2005,104(3):457-466.

[5]International Society of Lymphology.The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema.2009 Concensus Document of the International Society of Lymphology[J].Lymphology,2009,42(2): 51-60.

[6]Bruns F,Micke O,Bremer M.Current status of selenium and other treatments for secondary lymphedema[J].J Support Oncol, 2003,1(2):121-130.

[7]Zhang DS,Han LY,Gan JL,et al.Micro-wave:an alternative to electric heating in the treatment of chronic lymphedema of extremities[J].Chin Med J(Engl),1986,99(11):866-870.

[8]Zhang TS,Huang WY,Han LY,et al.Heat and bandage treatment for chronic lymphedema of extremities.Report of 1,045 patients [J].Chin Med J(Engl),1984,97(8):567-577.

[9]劉寧飛,汪立,陳佳佳,等.手法淋巴引流綜合治療肢體慢性淋巴水腫[J].中華整形外科雜志,2010,26(5):337-339.

[10]劉寧飛.淋巴水腫-診斷與治療[M].北京:科學(xué)出版社,2014:169-171.

[11]張滌生.肢體淋巴水腫的診斷和治療[J].組織工程與重建外科, 2006,2(5):241-244.

[12]Chang TS,Han LY,Gan JL,et al.Microwave:an alternative to electric heating in the treatment of peripheral lymphedema[J]. Lymphology,1989,22(1):20-24.

[13]Berti F,Omini C,Longiave D.The mode of action of aescin and the release of prostaglandins[J].Prostaglandins,1977,14(2):241-249.

[14]Maksimovic ZV,Maksimovic M,Jadranin D,et al.Medicamentous treatment of chronic venous insufficiency using semisynthetic diosmin--a prospective study[J].Acta Chir Iugosl,2008,55(4):53-59.

[15]Tong N,Zhang Z,Zhang W,et al.Diosmin alleviates retinal edema by protecting the blood-retinal barrier and reducing retinal vascular permeability during ischemia/reperfusion injury[J].PloS one,2013,8(4):e61794.

[16]Panpimanmas S,Sithipongsri S,Sukdanon C,et al.Experimental comparative study of the efficacy and side effects of Cissus quadrangularis L.(Vitaceae)to Daflon(Servier)and placebo in the treatment of acute hemorrhoids[J].J Med Assoc Thai,2010,93 (12):1360-1367.

[17]Pascarella L,Lulic D,Penn AH,et al.Mechanisms in experimental venous valve failure and their modification by Daflon 500 mg[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg,2008,35(1):102-110.

[18]劉軍鋒,丁澤,歐陽艷,等.苦豆子生物堿抗菌活性的測定[J].北京化工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）,2011,38(2):84-88.

[19]景宇,陶冶.苦參堿抗纖維化機(jī)制研究進(jìn)展[J].四川醫(yī)學(xué),2006,27 (12):1233-1235.

[20]Lepist? J1,Peltonen J,V?h?-Kreula M,et al.Platelet-derived growth factor isoforms PDGF-AA,-AB and-BB exert specific effects on collagen gene expression and mitotic activity of cultured human wound fibroblasts[J].Biochem Biophys Res Commun, 1995,209(2):393-399.

[21]伍嚴(yán)安,高春芳,王皓,等.苦參堿抑制血小板衍生生長因子誘導(dǎo)的小鼠皮膚成纖維細(xì)胞增殖[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2000,21(8): 724-726.

[22]鄧惠英.丹參及其有效成份的藥理研究概況[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2007,23(12):1812-1813.

[23]高兆錦,韓國林.丹參酮藥理作用及其成分含量分析[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2013(7):66.

[24]Liu M,Zhou L,Xu A,et al.A disulfide-bond A oxidoreductaselike protein(DsbA-L)regulates adiponectin multimerization[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(47):18302-18307

[25]Qiang L,Wang H,Farmer SR.Adiponectin secretion is regulated by SIRT1 and the endoplasmic reticulum oxidoreductase Ero1-L alpha[J].Mol Cell Biol,2007,27(13):4698-4707.

[26]Bajaj M,Suraamornkul S,Hardies LJ,et al.Effects of peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-alpha and PPAR-gamma agonists on glucose and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetologia,2007,50(8):1723-1731.

[27]Duan SZ,Usher MG,Mortensen RM.PPARs:the vasculature, inflammation and hypertension[J].Curr Opin Nephrol Hypertens, 2009,18(2):128-133.

[28]Kamei J,Xiao P,Ohsawa M,et al.Antinociceptive effects of matrine in mice[J].Eur J Pharmacol,1997,337(2-3):223-226.

Clinical Efficacy of Com pound Prescrip tion of Traditional Chinese M edicine-Lymph Fang on the Treatment of Chronic Extrem ity Lym phedema

LUO Yi,WANG Li,CHEN Jiajia,LIU Ningfei.
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:LIU Ningfei(E-mail:liuningfei@126.com).

Objective To investigate the effects of compound prescription of traditional Chinese medicine-lymph Fang on the treatment of chronic extremity lymphedema.M ethods From September 2011 to December 2014,239 patients with chronic extrem ity lymphedema were taken compound Chinese medical lymph Fang orally.The extent of tissue edema were detected by Multiple-frequency bioelectrical impedance analysis before and after treatment.The circumference of the extremities were measured before and after treatment.Results After treated for one course,remarkable reduction of accumulated edema fluid in tissue and circumference were observed(P＜0.05,P＜0.05).On long-term follow-up,most of the patients felt better.The erysipelas seizure of frequency were decreased significantly.The correlation between edema lessening and circum ference reducing was obviously significant(r=0.738,P＜0.01).Conclusion Compound Chinese medical lymph Fang can effectively reduce the edema of extremities.

Lymphedema;Pharmacotherapy;Lymph Fang;Detumescence;Clinical efficacy

R551.2

A

1673－0364（2015）03－0185－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.03.019

2015年3月25日；

2015年5月8日）

上海市科委攻關(guān)計劃（12401900504）。

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

劉寧飛（E-mail：liuningfei@126.com）。