早產(chǎn)兒貧血的原因及中西醫(yī)防治進(jìn)展

韓曉　張曉　施春燕　董勤

早產(chǎn)兒貧血的原因及中西醫(yī)防治進(jìn)展

韓曉張曉施春燕董勤

早產(chǎn)兒貧血是指胎齡＜37周的新生兒生后＜1年發(fā)生的貧血。目前國內(nèi)多以生后＜2周靜脈血紅蛋白（Hb）＜135g/ L，或末梢血Hb≤ 145 g/L，2周至1個月末梢血Hb≤ 110 g/ L，＞1～4個月末梢血Hb≤90g/L，＞4～6個月末梢血Hb＜ 100 g/L，＞6個月末梢血Hb＜ 110 g/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。早產(chǎn)兒貧血若貧血長期不能糾正，會影響骨骼及各系統(tǒng)的發(fā)育，導(dǎo)致生長發(fā)育落后、營養(yǎng)不良及代謝性紊亂，免疫系統(tǒng)受影響易反復(fù)感染，嚴(yán)重者可有肺發(fā)育不良、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及視網(wǎng)膜發(fā)育障礙等［2］。其是影響早產(chǎn)兒生長發(fā)育及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的重要因素。

1　早產(chǎn)兒生理性貧血原因

紅細(xì)胞壽命短，破壞增多，生成數(shù)量減少。這可能與早產(chǎn)兒缺乏抗氧化性的維生素E，多不飽和脂肪酸等物質(zhì)有關(guān)，紅細(xì)胞抗氧化能力弱［3］，據(jù)研究，早產(chǎn)兒紅細(xì)胞壽命只有40～60d。血紅蛋白在生后＜1～2周即迅速下降，4～8周達(dá)到最低值［4］。紅細(xì)胞生成素（EPO）生成少，活性低。早產(chǎn)兒生成EPO的部位在肝臟，出生數(shù)周后才過渡到腎臟，胎齡越小其肝臟所產(chǎn)生的EPO比例越大，而肝臟對缺氧的敏感性比腎臟弱，致使早產(chǎn)兒EPO生成低于足月兒。早產(chǎn)兒骨髓對EPO的反應(yīng)亦相對遲鈍［5］。胎齡27～31周的早產(chǎn)兒對EPO的反應(yīng)最低，但其EPO的清除率卻是成人的3～4倍，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)兒紅細(xì)胞生成進(jìn)一步減少。骨髓造血功能下降。早產(chǎn)兒造血功能由全身骨髓完成，但此時骨髓造血效率較低，缺乏代償能力，造血功能相對不足。早產(chǎn)兒生長迅速，血漿容量擴(kuò)張，循環(huán)血量增多，血液稀釋較快，血紅蛋白及紅細(xì)胞相對降低。

2　早產(chǎn)兒病理性原因

2.1營養(yǎng)物質(zhì)因素 如造血物質(zhì)鐵的儲備不足及吸收調(diào)節(jié)障礙。雖然目前對早產(chǎn)兒生后補(bǔ)鐵重視程度已有較大提高，但早產(chǎn)兒中缺鐵的發(fā)生率仍達(dá)40.9%［6］。胎兒在妊娠最后＜3個月從母體獲得鐵，早產(chǎn)兒由于錯過主要儲鐵時間，故其總鐵儲量明顯低于足月兒。早產(chǎn)兒鐵氧化酶活性、轉(zhuǎn)鐵蛋白及白蛋白水平均較足月兒低，因此其氧化、結(jié)合劑運(yùn)輸鐵的能力減低，腸道吸收鐵的能力也不如足月兒。最新研究發(fā)現(xiàn)，在鐵的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程中，鐵調(diào)素起著關(guān)鍵的作用。鐵調(diào)素是一種主要由肝臟合成的活性肽，是鐵調(diào)節(jié)的負(fù)性因子［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒即使無敗血癥等感染因素影響，其炎性細(xì)胞因子水平仍偏高［8］，而炎性因子可直接導(dǎo)致鐵調(diào)素升高。營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏還包括葉酸的儲存不足，維生素B12的缺乏，維生素E的儲存量少，銅的儲備不足等，加之早產(chǎn)兒由于消化道及其功能發(fā)育不完善，吸吮、消化、吸收功能欠佳等使其喂養(yǎng)困難，造成營養(yǎng)素的攝入不足也易發(fā)生貧血。國外研究發(fā)現(xiàn)，新生兒體內(nèi)營養(yǎng)儲備濃度取決于來自母體的儲備總量和自身血容量，在儲備總量基本不變的情況下，血容量與體重成正比，而早產(chǎn)兒出生體重越低，追趕生長相對越快，血容量增加越快，則營養(yǎng)儲備濃度相對出現(xiàn)下降趨勢，從而進(jìn)一步影響Hb生成［9］。

2.2疾病因素 感染可引起炎性細(xì)胞因子的增加，有研究表明［10］，炎癥因子尤其是IL-6是鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子，其升高可直接導(dǎo)致鐵調(diào)素的升高，從而導(dǎo)致鐵代謝調(diào)節(jié)障礙，引起貧血。病情危重時機(jī)體自身常會抑制骨髓造血，而且為了嚴(yán)密的評估與監(jiān)測，常需頻繁采血，有時患嚴(yán)重感染時常需禁食或減量喂養(yǎng)，故營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，靜脈輸液增多，血液稀釋，進(jìn)而加重貧血的發(fā)生發(fā)展。還有個別的早產(chǎn)兒會有溶血病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥（G-6-PD）、地中海貧血、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥等疾病存在，會進(jìn)一步引起早產(chǎn)兒貧血的產(chǎn)生及加重。

2.3失血因素 失血可發(fā)生在胎內(nèi)、產(chǎn)程中及產(chǎn)后。胎內(nèi)失血病因仍以胎-母輸血最常見，占新生兒失血性貧血的46.7%，但多胎兒中早產(chǎn)的胎-胎輸血綜合癥的發(fā)生較足月多。產(chǎn)時失血是由于產(chǎn)時意外、胎盤或臍帶病變引起。產(chǎn)后失血則多見于醫(yī)源性失血、臍部出血、肺出血、胃腸道出血、巨大頭顱血腫、顱內(nèi)出血等。有研究表明，醫(yī)源性失血量≥10ml/kg是早產(chǎn)兒生后2周內(nèi)貧血發(fā)生的危險因素之一。潘曉宇等［11］指出，胎齡小、出生體重低、孕母既往有死胎死產(chǎn)史、孕母妊娠期有貧血、吸煙史、早產(chǎn)兒有出血性產(chǎn)時意外等均可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒貧血的發(fā)生。

3　早產(chǎn)兒貧血西醫(yī)預(yù)防及治療

3.1西醫(yī)的預(yù)防 （1）加強(qiáng)圍生期保?。河袣W美學(xué)者報道：最易導(dǎo)致早產(chǎn)兒貧血的是孕母吸煙和貧血［12］。國內(nèi)的研究表明，早產(chǎn)、重度窒息、胎盤臍帶異常、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫等對圍生期新生兒貧血影響較大，故加強(qiáng)對孕婦的監(jiān)測與評估，防治妊娠并發(fā)癥，減少胎內(nèi)、產(chǎn)程中的失血，及時糾正可能導(dǎo)致新生兒貧血的各種病因，對防治早期貧血有重要意義，當(dāng)然盡量避免早產(chǎn)是關(guān)鍵。（2）延遲臍帶結(jié)扎：歐洲早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征防治指南中指出：延遲臍帶結(jié)扎30～45s可減少早產(chǎn)兒貧血的發(fā)生率。Rabe等對發(fā)表的有關(guān)早產(chǎn)兒延遲臍帶結(jié)扎的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)回顧及Meta分析表明，胎兒娩出30s后結(jié)扎臍帶可以顯著增加生后＜24h循環(huán)血容量，減少輸血次數(shù)及顱內(nèi)出血的發(fā)生率，并未增加黃疸及紅細(xì)胞增多癥的發(fā)生率［13］。（3）營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充：包括合理喂養(yǎng)，早期的腸道喂養(yǎng)，提倡母乳喂養(yǎng)及適合不同胎齡的早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)，以及早產(chǎn)兒全腸道外營養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充。補(bǔ)充鐵劑，元素鐵用量≤2mg/（kg·d），隔日口服，療程6～8周。補(bǔ)充葉酸，預(yù)防量25～50mg/d，共3～4周。補(bǔ)充維生素B，需要量0.3～0.5mg/d，治療量2mg/d。補(bǔ)充維生素C，產(chǎn)后第2周100mg/d。補(bǔ)充維生素E，維持量10～15mg/（kg·d）［11］。（4）積極防治感染。感染會導(dǎo)致貧血，故預(yù)防和治療早產(chǎn)兒急性和慢性感染顯得尤為重要。（5）減少醫(yī)源性失血。

3.2早產(chǎn)兒貧血的西醫(yī)治療 選擇治療方案不僅要根據(jù)血紅蛋白測定值，還要考慮患兒的胎齡、生后日齡、臨床情況（包括生命體征、合并疾病、各系統(tǒng)狀態(tài)特別是呼吸支持情況和喂養(yǎng)情況等）、血紅蛋白測定值的變化情況（急性與慢性）等綜合判斷［14］。（1）早產(chǎn)兒貧血西醫(yī)治療：最直接的方法是輸血。但因多次輸注成人紅細(xì)胞會使早產(chǎn)兒氧離曲線右移，組織得氧增加，可能造成高氧血癥及增加早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）的風(fēng)險［5］，同時有感染病毒、肝炎等隱性風(fēng)險存在，應(yīng)明確輸血指征。有國外學(xué)者指出，早產(chǎn)兒輸血時根據(jù)早產(chǎn)兒呼吸支持及日齡的不同，輸血指征也不同（見表1）［15］。對于嚴(yán)重的慢性貧血，一般按10～20ml/kg輸入濃縮紅細(xì)胞，在4h左右輸入［16］，次日復(fù)查血常規(guī)。注意輸血前后適當(dāng)禁食以減少壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生，特別是原有腹脹、喂養(yǎng)不耐受、嚴(yán)重感染等合并癥的患兒。輸血時要注意維持血糖的穩(wěn)定，對于極低或超低出生體重兒，輸血后一般給予適當(dāng)利尿，以保持出入量的平衡。（2）重組人促紅細(xì)胞生成素（Rh-EPO）已被廣泛用于治療各種貧血。但早產(chǎn)兒貧血具體如何使用Rh-EPO尚未有公認(rèn)的指征和方案。有學(xué)者提出早產(chǎn)兒血紅蛋白降至120g/L可作為開始應(yīng)用Rh-EPO的指征，故一般常在生后＜3～8周開始使用［17］，但目前仍未作為早產(chǎn)兒貧血的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行推廣，其最佳治療時機(jī)、劑量、短期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)還需進(jìn)一步探討。

表1　早產(chǎn)兒紅細(xì)胞輸注指征

4　早產(chǎn)兒貧血中醫(yī)預(yù)防及治療

4.1貧血屬于中醫(yī)學(xué)血虛、萎黃、虛勞、疳證等證范疇。多與稟賦不足、飲食不節(jié)、久病不愈及亡血失精等有關(guān)。兒童多因先天稟賦不足，后天失于調(diào)養(yǎng)致使脾胃虛弱，生化不足。唐代《外臺秘要》進(jìn)一步指出脾胃損傷是產(chǎn)生貧血的根本原因，如“肝勞虛損，消瘦，四肢不舉，毛悴色夭?！薄毒霸廊珪吩疲骸把?，水谷之精也，源源而來，而實生化于脾”，即言脾為“氣血生化之源”，脾生血離不開其運(yùn)化功能，脾主運(yùn)化，胃主受納，水谷飲食，得脾胃之腐熟、運(yùn)化，則“水精四布，五經(jīng)并行”，精、氣、血、精、液，皆有之所生。而小兒貧血常因脾胃氣虛，生化無源所致，故補(bǔ)脾養(yǎng)心，益氣生血是關(guān)鍵。

4.2現(xiàn)代的中醫(yī)藥研究。早產(chǎn)兒貧血的中醫(yī)預(yù)防可從孕母著手，中藥調(diào)理，配合食療，治療產(chǎn)前貧血，增加胎兒營養(yǎng)，以達(dá)預(yù)防貧血的目的。故有人參歸脾丸配合桂圓蛋湯成功治療產(chǎn)前貧血的臨床研究。孫志霞［18］認(rèn)為小兒臟腑嬌嫩，喂養(yǎng)不當(dāng)，營養(yǎng)失調(diào)，所患貧血日增，貧血者血虧，虧者皆虛，因此治療小兒貧血應(yīng)立足于虛，依此擬定血虛補(bǔ)之以生，臟不足益之而助的原則，并立生血益氣湯，由當(dāng)歸、黨參、雞血藤、赤石脂四藥組成基本方，根據(jù)兼證，隨證選藥。陳穎智［19］按中醫(yī)辨證分型治療，血虛型治以養(yǎng)血益氣，方用四物湯加味；脾胃虛弱型治以健脾益胃，益氣養(yǎng)血，方用五味異功散加味；心脾兩虛型治以健脾養(yǎng)心，方用歸脾湯加減；肝腎陰虛型治以滋補(bǔ)肝腎，補(bǔ)益精血。與常規(guī)鐵劑治療對照，明顯優(yōu)于對照組。王欲明等［20］經(jīng)臨床研究報道，四君子湯能健脾益氣，補(bǔ)氣以生血，治療脾胃氣虛型小兒貧血效果好，具有升高紅細(xì)胞及血紅蛋白的作用。健運(yùn)脾胃法可改善胃腸消化功能，增加消化液的分泌和消化酶的活性，增加胃腸平滑肌的蠕動能力，提高胃腸黏膜對營養(yǎng)物質(zhì)和鐵劑的吸收。

5　小結(jié)

早產(chǎn)兒貧血多數(shù)是由早產(chǎn)兒特殊的生理狀態(tài)及相應(yīng)特點(diǎn)導(dǎo)致。早產(chǎn)兒生理性貧血比足月兒發(fā)生更早、更為明顯，出現(xiàn)臨床癥狀的早產(chǎn)兒貧血則屬病理性的。嚴(yán)重貧血可影響生長發(fā)育，甚至危及生命，故預(yù)防和治療貧血尤為重要。因此在臨床中，應(yīng)及時針對引起早產(chǎn)兒貧血的相關(guān)因素，給予早期干預(yù)，防止或減少早產(chǎn)兒貧血的發(fā)生、加重，以保證其正常的生長發(fā)育，實現(xiàn)追趕性生長。應(yīng)加強(qiáng)圍生期保健，及時補(bǔ)充鐵劑等營養(yǎng)素，但連續(xù)經(jīng)口補(bǔ)充鐵劑會導(dǎo)致胃腸道鐵吸收率迅速降低及胃腸道副反應(yīng)出現(xiàn)，而及時輔助中藥治療則可以緩解這一難題。采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，有效降低貧血的發(fā)生率，給予必要的治療措施，以提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。但西醫(yī)治療常副作用較大，此時中西醫(yī)結(jié)合的防治研究就顯得更為重要，更具特色。中醫(yī)藥治療貧血在老年人、婦女等成人領(lǐng)域較為成熟，但在早產(chǎn)兒領(lǐng)域涉足較少，這就需要更多的研究來完善。

1沈曉明，王衛(wèi)平.兒科學(xué).第七版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.92.

2 《中華兒科雜志》編輯委員會，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組.早產(chǎn)兒管理指南，中華兒科雜志，2006，44：188～191.

3Skouroliakou M，konstantinou D， koutri K，et al. A doubleblind，randomized clinical trial of the effect of omega-3 fatty acids on the oxidative stress of preterm neonates fed through parenteral nutrition . Eur J clin Nutr， 2010 ，64（9）： 940～947.

4Pramatarova T，Yarakova N， Sluncheva B. Protocol-indications for transfusion in newborns with low and extremely low birght weight. Akush Cinekol （Sofiia），2011，50（3）：25～29.

5Blackbum ST. M atemal， Fetal and Neonatal Physiology. A Clinical Perspective 2nd ed Philadelphia Saunders， 2003，246.

6Berglund S，Westrup B， Domellof M. Iron supplements reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low birth weight infants . Pediatrics，2010，126（4）： 874～883.

7Collins JF，Wessling-Resnisk M， Knutson MD. Hepcidin regulation of iron transport. J Nutr， 2008，138（11）：2284～2288.

8Chang BA，Huang Q，Quan J ，et al.Early inflammation in the absence of overt infection in preterm neonates exposed to intensive care. Cytokine，2011，56（3）：621～626.

9Scholl TO. Maternal iron status：relation to fetal growth， length of gestation，and iron endowment of the neonate.Nutr Rev ，2011，69 （1）：23～29. 10Means RJ. Hepcidin and lron Regulation in Health and Disease .Am J Med Sci ，2013，345（1）：57～60.

11潘曉宇，趙琳.早產(chǎn)兒貧血的病因與防治研究進(jìn)展.醫(yī)藥前沿，2012，2（33）：355～356.

12Raisanen S，Gissler M，Saari J， et al .Contribution of risk factors to extremely，very and moderately preterm births-register-based analysis of 1390742 singleton births.Department Obsterics and Gynaecology， 2013，8（4）：660.

13Rabe H，Reynokls G， Diaz-Rossello J A systematic review and metaanalysis of a brief delay in clamping the umbilical cord of preterm infants Neonatology，2008，93：138～144.

14沈菁，丁國芳.早產(chǎn)兒貧血的治療.中國實用兒科雜志，2014，11（29）：826～828.

15Christensen RD， Henry E， Ilstrup S，et al. A high rate of compliance with neonatal intensive care unit transfusion guidelines persists even after a program to improve transfusion guideline compliance ended. Transfusion， 2011，51（11）：201～203.

16Canadian Pediatric Society：Expert Working Group. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children. CMAJ.1997.156.

17張少華.促紅細(xì)胞生成素治療早產(chǎn)兒貧血臨床觀察，中國醫(yī)療前沿，2012，7（10）：34～35.

18孫志霞，王烈教授治療小兒貧血的經(jīng)驗.吉林中醫(yī)藥，1990，6：2～3.

19陳穎智，鄧少玲.中西醫(yī)結(jié)合治療兒童營養(yǎng)性貧血臨床研究.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育 2008，6（10）：1181～1182.

20王欲明.加味四君子湯治療小兒貧血33例.實用中醫(yī)藥雜志，2003，19（4）：191.

311201 浙江蕭山醫(yī)院