經(jīng)導(dǎo)管小劑量動脈灌注化療治療晚期胰腺癌臨床分析

沈旭波　韓克起　高峰　陳葉　謝國群

經(jīng)導(dǎo)管小劑量動脈灌注化療治療晚期胰腺癌臨床分析

沈旭波韓克起高峰陳葉謝國群

目的 觀察經(jīng)導(dǎo)管小劑量動脈灌注化療與最佳支持治療晚期胰腺癌的療效與不良反應(yīng)。方法 臨床確診的晚期胰腺癌64例，隨機(jī)分為兩組，觀察組32例給予經(jīng)導(dǎo)管小劑量動脈灌注化療，對照組32例給予最佳支持治療。3～4周為1個療程，完成2個療程。結(jié)果 觀察組32例有效率14.3%，疾病控制率78.6%，中位生存期（MST）8.5個月，對照組32例有效率0%，疾病控制率46.4%，中位生存期5.2個月。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組主要不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、肝功能損傷及骨髓抑制，但多為Ⅰ～Ⅱ度，患者均能耐受。結(jié)論 經(jīng)導(dǎo)管小劑量動脈灌注化療晚期胰腺癌療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生程度輕，對晚期胰腺癌治療有積極的意義。

小劑量動脈灌注化療 最佳支持治療 晚期胰腺癌

胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)現(xiàn)時通常已為晚期，無法行手術(shù)治療，文獻(xiàn)報道胰腺癌手術(shù)切除率5%～15%，內(nèi)科常規(guī)治療靜脈滴注化療藥物，副作用大，臨床效果不滿意。經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療作為一種抗腫瘤局部治療新技術(shù)，近年來用于治療胰腺癌取得一定的療效［1］。作者應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管小劑量動脈灌注化療晚期胰腺癌患者64例，療效確切。現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2009年1月至2013年12月本院腫瘤科收治的晚期胰腺癌患者64例，其中合并肝轉(zhuǎn)移35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)B超、CT、MRI、血管造影任何兩項(xiàng)影像學(xué)檢查或病理檢查明確診斷；Karnofsky（卡氏）評分≥50分，預(yù)計生存期＞3個月；心、肝、腎功能及血常規(guī)正常；有可測量和比較的臨床和影像學(xué)觀察指標(biāo)；均未接受過抗腫瘤放療、化療。根據(jù)患者及家屬意愿隨機(jī)分為兩組，A組經(jīng)導(dǎo)管小劑量動脈灌注化療32例，男17例，女15例；平均年齡（66.00±7.81）歲?？ㄊ显u分（63.44±8.24）分。臨床分期按1997年國際抗癌聯(lián)盟（UTCC）胰腺癌TNM分期：Ⅲ期8例、Ⅳ期24例。腫瘤位于胰頭22例、胰體尾10例。B組為最佳支持治療32例，男20例，女12例；平均年齡（61.25±6.78）歲?？ㄊ显u分（63.75±9.38）分。臨床分期Ⅲ期7例、Ⅳ期25例。腫瘤位于胰頭20例、胰體尾12例。兩組性別、年齡、卡氏評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法 所有經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療患者均采用Seldinger法行股動脈穿刺，應(yīng)用4～5F的RH導(dǎo)管超選入腹腔動脈及腸系膜上動脈造影，體尾部腫瘤同時行脾動脈造影，觀察腫瘤供血情況；在包含腫瘤血供的動脈主干內(nèi)留置導(dǎo)管并行灌注化療，胰頭癌靶血管常選擇胃十二指腸動脈或腸系膜上動脈，胰體尾癌則選擇腹腔動脈或脾動脈，有時一次需多支灌注。合并肝轉(zhuǎn)移者，如DSA造影提示轉(zhuǎn)移灶雖然為少血供，但呈現(xiàn)較濃的靶環(huán)狀染色，則同時行化療栓塞術(shù)，碘油量為10～20ml。介入治療組方案為：吉西他濱0.6g/m2，奧沙利鉑50mg/m2；每次介入治療間隔3～4周。最佳支持治療組方案：給予營養(yǎng)支持、止痛、保肝等對癥治療。治療2個周期后評價療效。每個周期介入治療前后查血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等指標(biāo)。

1.3療效評價 （1）生存時間：生存時間指從首次治療至死亡或末次隨訪。（2）有效率（ER）、疾病控制率（DCR）：2個周期治療后4周，行CT或MRI檢查，根據(jù)影像學(xué)資料評判療效。采用WHO實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：全部病灶消失，維持＞4周。部分緩解（PR）：可測量病灶2條最大橫徑乘積縮小≥50%并維持≥4周。穩(wěn)定（SD）：可測量病灶2條最大橫徑乘積縮小＜50%或增大＜25%。進(jìn)展（PD）：可測量病灶2條最大橫徑乘積增大＞25%或出現(xiàn)新的病灶。有效率ER=CR+PR。疾病控制率DCR=CR+PR+SD。（3）生存質(zhì)量評定：治療后4周，參照Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)對患者＜4周體力情況進(jìn)行評分。治療后比治療前積分增加＞10分為改善，降低＞10分為下降，增加或降低＜10分為穩(wěn)定。（4）不良反應(yīng)評估：觀察治療后不良反應(yīng)，主要觀察指標(biāo)包括血常規(guī)、肝、腎功能及胃腸道反應(yīng)等。（5）病例隨訪：每個月電話隨訪1次，直至患者死亡。隨訪時間3.2～21.7個月，隨訪截至日期2014年9月30日，所有患者均死亡，無失訪。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSSl8.0統(tǒng)計軟件。生存時間、活動狀態(tài)采用t檢驗(yàn)，有效率、疾病控制率和不良反應(yīng)采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療后臨床近期療效比較 治療組4例無法評價，CR O例、PR 4例、SD19例、PD 6例，ER14.3%、DCR 78.6%。對照組4例無法評價，CR O例、PR 0例、SD 13例、PD15例，ER3.6%、DCR50.0%。見表1。

表1　兩組有效率和疾病控制率比較［n（%）］

2.2兩組治療前后Karnofsky評分、生存時間比較 見表2。

表 2 兩組治療前后Karnofsky評分生存時間比較（x±s）

2.3介入治療晚期胰腺癌的不良反應(yīng) 見表3。

表3　介入治療晚期胰腺癌的不良反應(yīng)（n）

3　討論

胰腺癌是一種起病隱匿，病情發(fā)展迅速，預(yù)后極差的惡性腫瘤，2年的總體生存率＜20%［2］。胰腺癌屬于乏血供腫瘤，其瘤體表面的纖維包膜常成為阻擋藥物滲入的天然屏障，因此常規(guī)靜脈化療難以在腫瘤內(nèi)形成一定的有效濃度，治療效果差，平均生存期約6個月［3］。經(jīng)導(dǎo)管動脈區(qū)域灌注化療（TAI）是近年來發(fā)展起來的一種腫瘤局部治療新技術(shù)，是對胰腺腫瘤的供血動脈置入導(dǎo)管，從而經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物，既提高化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度，又降低化療藥物在全身血液系統(tǒng)中的藥物濃度和其不良反應(yīng)。TAI最大的特點(diǎn)是化療藥物可直接到達(dá)腫瘤所在區(qū)域并濃聚，由病灶中心向外周循環(huán)，藥物濃度分布梯度與腫瘤細(xì)胞的分布梯度相吻合［4］。既能對腫瘤局部進(jìn)行有效控制，又可防止腫瘤向全身轉(zhuǎn)移，并減輕化療藥物對機(jī)體其他重要臟器的不良反應(yīng)。

胰腺癌對大多數(shù)化療藥物敏感性較低，目前，吉西他濱是臨床上治療胰腺癌的最佳化療藥物，美國食品藥品管理局（FDA）也已將吉西他濱作為治療胰腺癌的一線化療用藥［5］。國外研究結(jié)果表明，自1997年靜脈使用鹽酸吉西他濱治療胰腺癌以來，不僅能延長患者生存期，減輕腫瘤相關(guān)癥狀，與順鉑或奧鉑聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高腫瘤穩(wěn)定時間［6］。國內(nèi)也于2011年形成共識，將胰腺癌的化療方案規(guī)范為以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案［7］。Avital I［8］報道應(yīng)用常規(guī)劑量化療藥物區(qū)域動脈灌注化療治療不能手術(shù)的胰腺癌患者，中位生存期達(dá)9個月。本資料中患者均為晚期胰腺癌，且大部分為老年患者。根據(jù)實(shí)際情況，作者應(yīng)用小劑量化療藥物（吉西他濱0.5/m2，奧沙利鉑50mg/m2）進(jìn)行區(qū)域動脈灌注化療，結(jié)果顯示，32例介入治療的晚期胰腺癌患者中位生存期達(dá)8.5個月，與文獻(xiàn)報道相近。

晚期胰腺癌，特別是老年胰腺癌，一般情況較差，患者及家屬對放化療引起的毒副反應(yīng)的擔(dān)憂，常會選擇放棄放化療或其他抗腫瘤治療，僅要求給予最佳支持治療，以減輕患者痛苦，延長生存期。但并不是所有的抗腫瘤治療均會給患者帶來痛苦，反而，如應(yīng)用得當(dāng)，可以減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。本資料提示，應(yīng)用小劑量吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑行區(qū)域動脈灌注化療治療晚期胰腺癌，其臨床控制率達(dá)78.6%，明顯優(yōu)于最佳支持治療組46.4%。經(jīng)導(dǎo)管區(qū)域動脈灌注化療治療也有一定的毒性反應(yīng)，但由于其給藥特點(diǎn)，全身毒性反應(yīng)相對較低。本資料顯示，治療后最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐，肝功能損傷和白細(xì)胞下降等，一般為輕度，經(jīng)過對癥處理，能較快恢復(fù)，并不影響后續(xù)治療。

目前胰腺癌的治療仍提倡綜合治療模式，早期患者盡量手術(shù)切除。不能手術(shù)患者，應(yīng)根據(jù)患者腫瘤情況和生活質(zhì)量狀態(tài)綜合考慮。本資料結(jié)果提示，小劑量經(jīng)導(dǎo)管區(qū)域動脈灌注化療對晚期胰腺癌療效明確，毒性較小，比最佳支持治療優(yōu)勢明顯，是晚期胰腺癌，特別是老年胰腺癌可選擇的有效治療方法之一，因本研究樣本量有限，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

1戚曉軍，劉丁，姜宇東.GP方案區(qū)域化療與靜脈化療治療進(jìn)展期胰腺癌療效的對比研究.中華腫瘤防治雜志，2011，18（19）：1556～1558.

2Ozaka M，Matsumura Y，lshii H，et al.Randomized phase Ⅱ study，of gemcitabine and S-1 combination versus gemcitabine alone in the treatment of unresectable advanced pancreatic Cancer（Japan Clinical Cancer Research Organization PC-01 study）.Cancer Chemother Pharmaeol，2012，69（5）：1197～1204.

3Thomson BN， Banting SW， Gibbs P. Pancreatic cancer-current management. Aust Fam Physician，2006，35：212～217.

4李金明，傅德良，倪泉興，等.應(yīng)用吉西他濱白蛋白納米粒進(jìn)行胰腺癌區(qū)域動脈灌注化療的可行性.外科理論與實(shí)踐，2009，14（5）： 556～559.

5陳宏，劉均，王永剛，等.三維適形放療聯(lián)合吉西他濱順鉑方案化療治療34例中晚期胰腺癌臨床觀察.中國腫瘤臨床，2009，36（7）：378～380.

6Hochster HS，Haller DG，de Gramont A，et al.Consensus report of the international society of gastriontestinal oncology on therapeutic progress in advanced pancreatic cancer，2006，107：676～685.

7中華人民共和國衛(wèi)生部.胰腺癌診療規(guī)范（2011版）.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（11）：1026～1032.

8Avital I. Regional chemotherapy for pancreatic cancer.J SurgOncol，2011，104：453.

200437 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院