高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留灶同步放化療的治療體會(huì)

王洪林陳 劍朱 虹夏 怡肖 鋒李永春陶 莉

（1 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240；2 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240）

高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留灶同步放化療的治療體會(huì)

王洪林1陳 劍1朱 虹1夏 怡1肖 鋒1李永春1陶 莉2

（1 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240；2 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240）

目的 應(yīng)用MRI模擬定位、適形調(diào)強(qiáng)放療并同步化療干預(yù)高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留，評(píng)價(jià)療效和并發(fā)癥。方法 高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，共41例，MRI模擬定位后予同步放化療。放療方案：適型調(diào)強(qiáng)放射治療，1.8～2 Gy/（次?d），5次/周，總劑量50～60 Gy/25～33次；3～9個(gè)照射野。同步化療方案：替莫唑胺75 mg/（m2?d），放療開始即同步使用。放療后的輔助化療：第1個(gè)療程替莫唑胺150 mg/（m2?d），第2療程起200 mg/（m2?d），連續(xù)5 d，28 d為1個(gè)療程。治療每3個(gè)月評(píng)價(jià)1次療效。結(jié)果 治療后評(píng)價(jià)為1、2、3、4和5年生存率分別為78.38%、56.76%、29.73%、13.51%和5.41%。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示：腫瘤病理分級(jí)、放療劑量、輔助化療療程對(duì)OS有影響。結(jié)論 適形調(diào)強(qiáng)放療和同步化學(xué)治療高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留，療效較好，不良反應(yīng)和并發(fā)癥少

適形調(diào)強(qiáng)放射治療；化學(xué)治療；高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤

惡性膠質(zhì)瘤是常見的原發(fā)于腦的惡性腫瘤中發(fā)病率最高腫瘤之一[1]。因位處中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)等生物學(xué)特點(diǎn)，絕大部分無法經(jīng)手術(shù)完全切除，術(shù)后需要放化療。MRI掃描與CT相比對(duì)膠質(zhì)瘤殘留顯示優(yōu)勢(shì)較為明顯。適形調(diào)強(qiáng)放療對(duì)腫瘤靶區(qū)劑量有所提高，周圍正常組織劑量顯著降低，從而提高腫瘤局部控制率，提高治療增益比[2]，放療中同步替莫唑胺化療，可以提高療效。我院2004年12月至2010年11月共對(duì)高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后明確有殘留灶41病例，給予了MRI模擬定位引導(dǎo)下的適形調(diào)強(qiáng)放療和同步化療，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1　資料與方法

1.1臨床資料：41例高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后MRI檢查明確有腫瘤殘留（GTV）患者，男23例，女18例。中位年齡52歲。全部經(jīng)病例病理學(xué)明確診斷為膠質(zhì)瘤Ⅲ級(jí)（16例）或Ⅳ級(jí)（25例）（Ⅲ級(jí)包括Ⅱ～Ⅲ級(jí)，IV級(jí)包括Ⅲ～Ⅳ級(jí)），病灶位于大腦顳葉、額葉、頂葉，枕葉和小腦及其他部位分別為14、9、9、5、4。

1.2治療方法。放療方法：患者仰臥于MRI和CT模擬定位共用體板上，雙手置于體側(cè)，頭罩固定；平靜呼吸，分別使用GE Singa Horizontal 1.5T超導(dǎo)型模擬定位機(jī)和PHILIPS AcQsim CT模擬定位機(jī)對(duì)患者頭顱掃描，層厚均為5 mm，將MRI和CT圖像傳輸?shù)絇innacle3三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，MRI和CT圖象融合，采用歸一互信息法進(jìn)行CT和MRI圖象配準(zhǔn)[3]。結(jié)合術(shù)前、術(shù)后MRI影像學(xué)和手術(shù)記錄等情況在MRI定位圖像上確定并勾畫腫瘤靶區(qū)（GTV、CTV、PTV）和需保護(hù)的腦干、脊髓、眼球和晶狀體、視神經(jīng)等重要組織器官。GTV為MRI圖像所見腫瘤灶；CTV為腫瘤灶和腫瘤旁水腫區(qū)（GTV外放2～2.5 cm）；PTV為CTV外放1 cm。劑量為每次1.8～2 Gy，每天1次，每周5次，腫瘤總劑量為60 Gy。同步化療為口服替莫唑胺膠囊（天津藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)：H31020593）75 mg/（m2?d），與放療同步進(jìn)行。放療后輔助化療6程，在放療后1個(gè)月內(nèi)開始。第1個(gè)療程劑量為150 mg/（m2?d），連續(xù)5 d，第2個(gè)療程起200mg/（m2?d），連續(xù)5 d，28 d為1個(gè)療程。

1.3療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：同步放化療結(jié)束后2個(gè)月復(fù)查頭顱MRI，與治療前進(jìn)行比較，Recist1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；總生存期（OS）為放療開始到死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：使用RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和CTCAE3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射性腦損傷。

1.4統(tǒng)計(jì)方法：所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進(jìn)行處理，研究的終點(diǎn)是總生存期，P≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2　結(jié) 果

2.1療效：所有患者全部完成放療計(jì)劃，除7例患者總劑量50～56 Gy外，總劑量均為60 Gy，有12例放療后完成輔助化療1周期，15例完成2周期，3例完成3周期，5例完成4周期，6例完成6周期。回訪截止2014年12月30日，隨訪時(shí)間為半年到5年，OS平均26個(gè)月。同步放化療結(jié)束2個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI，評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤殘留灶，完全緩解10例，部分緩解18例，無變化10例，進(jìn)展3例，有效率68.3%。1年的生存率78.4%、2年的生存率56.8%、3年的生存率29.7%、4年的生存率13.5%，5年的生存率5.4%。

2.2影響療效因素分析：應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤病理分級(jí)、輔助化療療程數(shù)、放療劑量是否達(dá)到60 Gy對(duì)OS有影響（P≤0.05）（圖1～3）。

2.3毒性反應(yīng)：并發(fā)癥和不良反應(yīng)：骨髓抑制發(fā)生率31.6%，絕大部分為Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹、頭部脹痛等，對(duì)癥處理后可緩解。個(gè)別患者有局限性癲癇，專科處理后未有嚴(yán)重后果。

圖1　

圖2　

圖3　

3　討 論

腦膠質(zhì)瘤手術(shù)完全切除機(jī)會(huì)小，療效不佳，高分級(jí)膠質(zhì)瘤預(yù)后更差，術(shù)后1～3年內(nèi)幾乎全部復(fù)發(fā)[4]。有研究表明，單獨(dú)使用不完全手術(shù)切除治療后5年無復(fù)發(fā)生存率19%，如果加術(shù)后放療可顯著提高至46%，所以腦膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)、放療和化療等多學(xué)科綜合性治療為主[5]。MRI模擬定位對(duì)腦膠質(zhì)瘤的殘留腫瘤灶顯示清楚，比較容易確定腫瘤灶范圍和勾畫腫瘤靶區(qū)，與CT相比對(duì)膠質(zhì)瘤殘留灶的顯示具有顯著優(yōu)勢(shì)。適形調(diào)強(qiáng)放療是可以提高腫瘤靶區(qū)劑量，保護(hù)周圍正常腦組織的一種較好的放療技術(shù)。

表1　OS影響因素分析（n=41）

近期國內(nèi)文獻(xiàn)提示放、化療的綜合治療對(duì)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留治療效果較單純放療效果好。放療開始后，對(duì)血腦屏障造成一定程度損傷，這時(shí)有利于化療藥物通過血腦屏障，治療可能獲得更大利益[6]。并且一些化療藥物除了本身具有抗癌作用外還有放射增敏作用。腦膠質(zhì)瘤目前最有效的化療藥物是替莫唑胺。該抗癌藥物是口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，服用后迅速吸收，不經(jīng)過肝臟代謝廣泛分布全身，可以透過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液達(dá)到有效的藥物濃度。腦脊液濃度/血漿藥物濃度30%～40%，分布腦腫瘤組織的濃度大于正常腦組織的濃度。替莫唑胺進(jìn)入體內(nèi)分解為藥物活性物質(zhì)，通過對(duì)DNA鏈的甲基化造成其單鏈或雙鏈的斷裂，阻斷DNA的復(fù)制，造成腫瘤細(xì)胞的死亡。除外對(duì)腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)、肽親核區(qū)也發(fā)生作用，具有廣譜的抗腫瘤活性，并且服用方便、不良反應(yīng)少[7-8]。2年生存率是單純放療的2倍以上[9]。本組資料顯示：手術(shù)后有腫瘤殘留的患者如能接受足量的放療劑量和輔助化療，生存期明顯延長(zhǎng)。另外，膠質(zhì)瘤Ⅳ級(jí)（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）預(yù)后較膠質(zhì)瘤Ⅲ級(jí)明顯差，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。文獻(xiàn)還報(bào)道腦膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞要檢測(cè)特定遺傳標(biāo)志（MCMT基因改變），有MCMT基因改變即MGMT-提示烷化類敏感，使用替莫唑胺有效。MGMT-腦膠質(zhì)瘤患者服用替莫唑胺并且同步放療的生存期較單純放療長(zhǎng)（21.7個(gè)月對(duì)12.7個(gè)月）[10]。本組是高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留病灶的患者，手術(shù)減少了腫瘤負(fù)荷，同步放化療降低復(fù)發(fā)的概率和延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間。治療中并發(fā)癥和不良反應(yīng)少，多表現(xiàn)為骨髓抑制，骨髓抑制發(fā)生率31.6%，絕大部分為Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、皮疹、頭部脹痛等，對(duì)癥處理后可很快緩解。個(gè)別患者有局限性癲癇，專科處理后未見嚴(yán)重并發(fā)癥。

總之，MRI模擬定位、適形調(diào)強(qiáng)放療對(duì)高分級(jí)腦膠質(zhì)瘤是放療技術(shù)革新，有利腫瘤靶區(qū)的確定和治療以及保護(hù)周圍正常組織。放療期間同步化療，具有協(xié)同抗腫瘤作用，能提高治療有效率，延長(zhǎng)OS時(shí)間，且安全性好，不增加化療毒性反應(yīng)，有較好的應(yīng)用前景，可作為膠質(zhì)瘤的有效治療方案。

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