蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣藥物治療現(xiàn)狀及研究方向

李如兟

【摘要】遲發(fā)性腦血管痙攣（delayed cerebral vasospasm，DCVS）是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的常見并發(fā)癥，也是蛛網(wǎng)膜下腔出血患者致死、致殘的重要因素，但是仍不明確其具體的生理病理過程[1]。然而隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對遲發(fā)性腦血管痙攣認(rèn)識的不斷提高，藥物治療以及相關(guān)研究一直是DCVS臨床研究重點，包括一些祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥、內(nèi)皮素合成抑制劑體， 抗炎、抗氧化制劑， 纖維蛋白溶解劑和離子通道阻斷劑或開放劑等藥物[2]。本文綜述近近幾年來對蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的藥物治療的研究文獻(xiàn)，探討遲發(fā)性腦血管痙攣藥物治療的研究方向、現(xiàn)狀以及存在的爭議等[3].

【關(guān)鍵詞】遲發(fā)性腦血管痙攣；蛛網(wǎng)膜下腔出血；方向；研究；藥物治療

【中圖分類號】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1671-8801（2015）04-0007-02

即使蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后腦血管痙攣被認(rèn)為是最嚴(yán)重的蛛網(wǎng)膜下腔出血 并發(fā)癥，同時也被人們所認(rèn)識有幾個世紀(jì)，但是遲發(fā)性腦血管痙攣 （delayed cerebral vasospasm，DCVS） 是蛛網(wǎng)膜下腔出血患者最為常見的病癥之一，而且發(fā)生率很高，遲發(fā)性腦血管痙攣一般區(qū)別于急性腦血管痙攣（Acute cerebrovascular spasm），而且遲發(fā)性腦血管痙攣 （delayed cerebral vasospasm，DCVS）出血是在48h后發(fā)生，在7～10d達(dá)高峰，可持續(xù)2W或更長時間，可造成嚴(yán)重的腦缺血和腦損傷，是蛛網(wǎng)膜下腔出血后致死或致殘的重要因素[4]。其發(fā)病機(jī)制直至目前仍不完全清楚，基礎(chǔ)研究認(rèn)為是多因素促成的一種病理生理過程，包括氧合血紅蛋白、炎癥反應(yīng)、縮血管物質(zhì)增多、細(xì)胞凋亡、血液高凝狀態(tài)和血管細(xì)胞增殖等[5]。鑒于遲發(fā)性腦血管痙攣的危害性以及治療困難，針對已知的發(fā)病機(jī)制，藥物治療以及相關(guān)研究一直是遲發(fā)性腦血管痙攣臨床研究重點，現(xiàn)按藥物的藥理分類對國內(nèi)外近年來蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的藥物治療現(xiàn)狀以及目前的研究方向以下綜述。

1 抗氧化劑及氧自由基清除劑

在脂質(zhì)過氧化下很有可能會發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣，所以使用抗氧化劑或者氧自由基清除劑能夠有效控制住脂質(zhì)過氧化物的積累， 對緩解遲發(fā)性腦血管痙攣來說有重要意義，在此基礎(chǔ)上還可以減輕遲發(fā)性腦血管痙攣的灌注損傷以及缺血[6]。其中自由基清除劑主要包括維生素E和C以及甘露醇，依達(dá)拉奉是目前國內(nèi)廣泛使用的氧自由基清除劑，多數(shù)研究指出，依達(dá)拉奉可有效緩解腦血管痙攣，改善后期神經(jīng)癥狀。去鐵胺（Deferoxamine）是一種鐵離子螯合劑，能夠降低血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵負(fù)荷，減少超氧陰離子和過氧化氫向羥自由基轉(zhuǎn)化，減輕自由損害[7]。國外有關(guān)于使用去鐵胺治療DCVS臨床報告，但臨床效果分析尚不了解[8]。

2 離子通道類藥物

2.1 鈣離子通道拮抗劑

鈣離子通道拮抗劑在日常生活中已被應(yīng)用于治療腦血管痙攣，在現(xiàn)階段來說，鈣離子通道拮抗劑是最有效的對蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣藥物之一，其中的尼莫地平是我國現(xiàn)階段最常用的治療腦血管痙攣的藥物[9]。尼莫地平為L-電壓依賴性鈣離子通道拮抗藥，通過血腦屏障好并選擇性作用于腦血管，通過抑制腦動脈平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶活性，使動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度增高，從而平滑肌松馳，血管擴(kuò)張。尼莫地還通過減少神經(jīng)元外Ca2+內(nèi)流從而減輕神經(jīng)功能損傷；目前還發(fā)現(xiàn)尼莫地平具有增加纖溶活性的作用，改善腦組織微循環(huán)[10]。對于目前的治療還是建議采用經(jīng)靜脈持續(xù)定量的注射尼莫地平。

2.2 鉀離子通道開放劑（ potassium channel openers， PCOs）

PCOs是一種相對K+通透性的化合物的特異性增強(qiáng)細(xì)胞膜。蛛網(wǎng)膜下腔出血后平滑肌細(xì)胞 K+通透性下降，導(dǎo)致血管收縮。經(jīng)過實驗證明，K+通道活化劑如克羅卡林、二氮嗪可以開放K+通道，提高通透性，并且促進(jìn) K+外流，從而擴(kuò)張腦血管。對兔子進(jìn)行實驗后，采用動脈內(nèi)注以及局部應(yīng)用的方法， 經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)注以及局部應(yīng)用都能在很大程度上消除脈遲發(fā)性痙攣，其治療的效果有著對劑量的依賴[11]。動脈內(nèi)注以及局部應(yīng)用治療蛛網(wǎng)膜下腔出血 后腦血管痙攣在現(xiàn)階段的臨床應(yīng)用詳細(xì)消息并不是很多，所以需要研究者深度研究。

3 糾正血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的藥物

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層覆蓋在血管內(nèi)腔的扁平細(xì)胞， 扁平細(xì)胞在調(diào)節(jié)纖溶凝血系統(tǒng)后能夠避免血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡（形成血管痙攣的的機(jī)制），從而治療腦血管痙攣這個病癥[12]。

3.1NO控釋體

NO控釋體是一種強(qiáng)效擴(kuò)血管物質(zhì)在L-精氨酸合成中血管細(xì)胞中的一氧化氮合酶（nitric oxide synthe-tase，NOS）。已知NO控釋體和ET-1之間存在相互調(diào)節(jié)作用，ET-1通過Ca2+內(nèi)流促進(jìn)NO控釋體釋放，而NO控釋體可通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（SGC），抑制ET-1合成，減少Ca2+內(nèi)流，使血管平滑肌舒張[13]。目前我國的臨床使用不多。

3.2 內(nèi)皮素（Endothelin，ET）合成抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑

血管ET是存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種血管活性肽，由21個氨基酸組成，其作用是在血管內(nèi)外進(jìn)行縮血管。蛛網(wǎng)膜下腔出血后內(nèi)皮細(xì)胞NO控釋體減少打破了NO控釋體與ET（內(nèi)皮素）之間的平衡，導(dǎo)致內(nèi)皮素介導(dǎo)血管痙攣的發(fā)生，選擇性或非選擇性ET（內(nèi)皮素）受體拮抗劑和 ET（內(nèi)皮素）合成抑制劑能在一定程度上改善腦血管痙攣[14]?？死梗╟lazosentan）是非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，目前已應(yīng)用于臨床，但是現(xiàn)階段我國對克拉生坦（clazosentan）的使用經(jīng)驗報告不多[15]。

4 纖維蛋白溶解劑

由于蛛網(wǎng)膜下腔出血后形成的組織蛋白可活化多種縮血管因子從而導(dǎo)致血管痙攣，所以， 加大清除蛛網(wǎng)膜下腔的積血步伐，可以有效地阻止遲發(fā)性腦血管痙攣的發(fā)生[16]。清除積血的一般途徑是：釋放血性腦脊液、釋放鞘內(nèi)注射組織型纖溶酶原激活物（Tissue plasminogen activator， tPA）、釋放尿激酶。通過以上途徑可以實現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔積血吸收吸收和吸收的目的。在現(xiàn)階段，我國對纖維蛋白溶解劑的主要應(yīng)用方式是局部注射或者鞘內(nèi)注射，在臨床上的應(yīng)用效果明顯，但是欠缺系統(tǒng)的理論結(jié)果，在應(yīng)用的過程中會引起新的出血[17]。

5 中成藥

我國的傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血是腦中風(fēng)的集中表現(xiàn)，而且其急性期病理特點是顱腦水瘀、絡(luò)破血溢等。再根據(jù)“活血可以止血”“見血休止血，首當(dāng)祛瘀”等理論基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療腦血管痙攣的主要治療手段是活血化瘀、開竅醒腦[18]。

結(jié)束語

綜上所述：隨著科技的發(fā)展，對遲發(fā)性腦血管痙攣的病理生理過程的進(jìn)一步明確，以及對其病癥的藥物治療手段隨著技術(shù)的革新、創(chuàng)新的研究將會對檢測遲發(fā)性腦血管的痙攣和早期腦缺血手段的發(fā)展有著促進(jìn)作用，我們有理由相信對蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦血管痙攣治療效果將會越來越好。

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