尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的研究進(jìn)展

譚適

摘要：腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血的常見并發(fā)癥，增加蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的病死率。其中鈣離子超載是導(dǎo)致腦血管痙攣的重要原因。臨床通過逆轉(zhuǎn)鈣離子超載有助于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣程度。目前，大量文獻(xiàn)證實(shí)，鈣離子拮抗劑（尼莫地平）治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣臨床療效顯著。筆者對(duì)尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床療效及其藥理機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：尼莫地平；蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣

中圖分類號(hào)：R743.35 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1008—2409（2016）04—0154—03

腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血的常見并發(fā)癥，增加蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的病死率，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，腦血管痙攣占全部蛛網(wǎng)膜下腔出血的30%～90%，因此，預(yù)防腦血管痙攣在改善蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的預(yù)后中具有重要的意義。大量文獻(xiàn)顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血容易造成大量鈣離子流出血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞，并導(dǎo)致一系列的生化反應(yīng)，最終形成腦血管痙攣。

1腦血管痙攣的病理機(jī)制

腦血管痙攣主要由于蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)顱底動(dòng)脈大血管狹窄導(dǎo)致，呈血管分布區(qū)減少與腦血流灌注減少等表現(xiàn)。造成腦血管痙攣的病理原因較多，但若腦血管痙攣未緩解可造成腦組織缺血缺氧，大量鈣離子向細(xì)胞外流失，導(dǎo)致一系列的病理生理性改變，從而導(dǎo)致血小板聚集、紅細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平異常增加、血液黏稠度增高、紅細(xì)胞形態(tài)異常，最終造成腦血管血流動(dòng)力學(xué)的異常改變，腦組織微小血管發(fā)生出血性栓塞，最終導(dǎo)致腦血管痙攣。以往文獻(xiàn)表明，腦血管痙攣屬于暫時(shí)性腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)功能異常，神經(jīng)功能可在短期內(nèi)恢復(fù)，不會(huì)出現(xiàn)后遺癥。但近期文獻(xiàn)顯示，腦血管痙攣容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，其中智力與記憶的恢復(fù)程度較為緩慢。同時(shí)，隨著腦血管痙攣發(fā)作次數(shù)的不斷增加，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出現(xiàn)記憶缺損的程度不斷加重，因此，早期實(shí)施治療與干預(yù)對(duì)改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的認(rèn)知功能障礙具有重要的價(jià)值。目前，臨床對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的病理機(jī)制尚有待進(jìn)一步的探討。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣是由于多種病理因素與多途徑相互作用的最終病理結(jié)果。無論何種病理原因?qū)е碌哪X血管痙攣，但導(dǎo)致腦血管痙攣的最終原因主要為細(xì)胞內(nèi)鈣離子大量流失、血管平滑肌內(nèi)鈣離子流入，最終導(dǎo)致血漿鈣離子超載。鈣離子通道可分為電位依賴型鈣離子通道與受體活化型鈣離子通道，其中電位依賴型鈣離子通道是由于蛛網(wǎng)膜下腔出血后導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞膜極化導(dǎo)致的，而受體活化型鈣離子通道則由于5-羥色胺（5-hvdroxytryptamine，5-H）、腎上腺素（adrenaline，A）導(dǎo)致細(xì)胞膜受體活化導(dǎo)致的。鈣離子超載容易使機(jī)體線粒體鈣離子超負(fù)荷，機(jī)體大量合成腺苷三磷酸（adenosine triphosphoric acid，ATP），導(dǎo)致機(jī)體能量供給量降低，并導(dǎo)致機(jī)體能量代謝緩慢。同時(shí)，鈣離子激活后導(dǎo)致磷酸酶A與磷酸酶C大量合成血栓素A2。另一方面，鈣離子通過激活機(jī)體蛋白的途徑分解微絲與破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致軸漿運(yùn)輸異常，最終造成血管細(xì)胞凋亡，出現(xiàn)腦血管痙攣。基于鈣離子超載可使蛛網(wǎng)膜下腔出血患者并發(fā)腦血管痙攣，因此，鈣離子拮抗劑在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的治療中發(fā)揮重要的作用。同時(shí)，國外研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑有助于逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子增高趨勢，從而保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞。鈣離子拮抗劑通過降低血管通透性，并抑制血管平滑肌細(xì)胞收縮，最終有效治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣。

2尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的藥理機(jī)制

尼莫地平是常見的鈣離子拮抗劑，其通過選擇性作用于腦血管細(xì)胞的鈣離子通道，拮抗平滑肌細(xì)胞中的鈣離子，避免腦血管痙攣，降低鈣離子超載造成的血管病變。同時(shí)，尼莫地平通過增加腦血流灌注量，從而改善腦組織局部缺血及其再灌注對(duì)腦部神經(jīng)功能損傷程度，預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的出現(xiàn)。尼莫地平的親脂性較高，有助于其輕易透過血管壁，并選擇作用于血管平滑肌細(xì)胞。尼莫地平通過有效阻斷血管平滑肌細(xì)胞上的鈣離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)鈣離子ATP激活，增強(qiáng)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)鈣離子的儲(chǔ)存功能，有效調(diào)節(jié)鈣離子水平，保持血管細(xì)胞的生理功能。同時(shí)，尼莫地平通過有效抑制血小板與白細(xì)胞聚集，降低紅細(xì)胞剛性與血液黏稠度，避免血小板聚集后釋放花生四烯酸（Arachidonic acid，ARA）與5-H等血管活性因子，避免出現(xiàn)血管收縮。同時(shí)，尼莫地平通過有效改善腦血流灌注，從而有效改善蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的血液黏稠度增高。蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致機(jī)體紅細(xì)胞聚集，從而加重腦組織缺血缺氧程度。蛛網(wǎng)膜下腔出血還可通過大量釋放兒茶酚胺（catecholamine，CA）與自由基（free radical，F(xiàn)R），促進(jìn)血小板聚集，增加血液黏稠度，最終影響血流動(dòng)力學(xué)。同時(shí)，蛛網(wǎng)膜下腔出血還可能損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)血小板聚集，嚴(yán)重影響血流動(dòng)力學(xué)。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，尼莫地平通過改善蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血流動(dòng)力學(xué)，從而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能受損程度，改善臨床癥狀與預(yù)后。另有文獻(xiàn)還顯示，尼莫地平通過有效避免鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，抑制FR與興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）產(chǎn)生，避免出現(xiàn)腦細(xì)胞凋亡。腦血管痙攣可抑制海馬神經(jīng)元凋亡抑制因子c-fos、Bax表達(dá)，而尼莫地平能有效阻斷基因信號(hào)的傳導(dǎo)與凋亡過程，因此，尼莫地平是治療腦血管痙攣的理想藥物，但關(guān)于尼莫地平的用藥方式尚需進(jìn)一步探討。

3用藥方式

①尼莫地平靜脈滴注2 mg/h，9d為1個(gè)療程，若出現(xiàn)低血壓則調(diào)整為靜脈滴注0.5 mg/h，若持續(xù)觀察一段時(shí)間后若無耐受不良則將用藥劑量維持2mg/h。靜脈滴注期間應(yīng)避免將藥物經(jīng)外周血管刺入，防止出現(xiàn)血壓持續(xù)降低與嚴(yán)重性靜脈炎。②尼莫地平0.2g/L加0.5%葡萄糖溶液250～500ml，避光處理6～8 h緩慢靜脈滴注有助于降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。③尼莫地平60mg，1次/4h，口服；尼莫地平150mg，21 d為1個(gè)療程，2.1 mg/kg，21 d為1個(gè)療程。上述給藥方式均可有效改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的臨床癥狀，且不增加蛛網(wǎng)膜下腔再出血的概率。部分研究顯示，尼莫地平靜脈給藥有助于顯著降低神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但增加血壓驟降的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在尼莫地平靜脈給藥期間應(yīng)持續(xù)監(jiān)測血壓，確保血壓保持在140/90mmHg左右。另外，尼莫地平靜脈給藥的成本明顯高于口服給藥，并增加靜脈炎的出現(xiàn)概率。

4藥物不良反應(yīng)

尼莫地平的藥物不良反應(yīng)為低血壓，其發(fā)生概率約為13%，與口服用藥比較，靜脈給藥的發(fā)生率更高。此外，尼莫地平的藥物不良反應(yīng)作用有肝膽系統(tǒng)與消化系統(tǒng)損害，而過敏性哮喘、肝功能異常、呼吸困難、心律失常與心血管反應(yīng)較為少見。

大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的臨床療效顯著，通過明確尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的藥理機(jī)制有助于降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保證用藥安全。