表觀遺傳學及現(xiàn)代表觀遺傳生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展

姜楠潘學峰，2

（1. 北京理工大學生命學院，北京 100081；2. 河北大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，保定 071002）

表觀遺傳學及現(xiàn)代表觀遺傳生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展

姜楠1潘學峰1，2

（1. 北京理工大學生命學院，北京 100081；2. 河北大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，保定 071002）

表觀遺傳學和基于表觀遺傳機制的生物醫(yī)藥技術(shù)的研究已經(jīng)成為后基因組時代生命科學技術(shù)領(lǐng)域的重要組成部分。圍繞腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病及中老年神經(jīng)退行性疾病等過程中DNA甲基化修飾、組蛋白翻譯后修飾及非編碼RNA等表觀遺傳學改變的深入研究，不僅有利于理解相關(guān)疾病的分子病理機制，而且，更有助于探尋基于表觀遺傳機制的有效治療手段。在闡釋表觀遺傳學修飾機制的基礎(chǔ)上，對疾病過程中異常的表觀遺傳學修飾及相關(guān)生物醫(yī)藥技術(shù)的研究現(xiàn)狀進行了歸納總結(jié)。

表觀遺傳學；DNA甲基化；組蛋白翻譯后修飾；非編碼RNA；人類疾病

1 表觀遺傳學的緣起

1942年，Conrad H. Waddington 依據(jù)胚胎學的“epigenesist”（漸成說，該學說強調(diào)生物個體發(fā)育和分化是基于細胞內(nèi)的可溶性組分所能發(fā)生的化學反應(yīng)）和“Genetics”（遺傳學）創(chuàng)建了“Epigenetics”一詞，用于描述胚胎發(fā)育過程中基因及其產(chǎn)物的“臨時性”作用所能呈現(xiàn)出的生物性狀（Phenotype），以及基于這些性狀而最終發(fā)育成成熟生物個體的一個生物學分支。最初，“Epigenetics”一詞漢譯為“實驗胚胎學”，故“Epigenetics”的本意是指受精卵在不改變核內(nèi)基因組的前提下，通過基因和基因編碼產(chǎn)物之間的相互作用執(zhí)行“發(fā)育”和“分化”，并最終出現(xiàn)高度復(fù)雜且成熟的生物個體的機制。隨后，“Epigenetics”的定義幾經(jīng)改變，但近年來的研究進展再次表明，“表觀遺傳學”的研究內(nèi)容又重新回歸了當初其基于早期發(fā)育和分化的定義。

但是，如今的“表觀遺傳學”已經(jīng)承載了更多的分子生物學語義，已經(jīng)成為研究生物個體在保持細胞內(nèi)DNA完整的情況下，通過包括DNA的“化學修飾”（chemical modification of DNA）、組蛋白翻譯后修飾及非編碼RNA等途徑，通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)來塑造“環(huán)境-基因互作”所要求的基因表達模式的一個嶄新的現(xiàn)代分子生物學分支學科。

事實上，多細胞生物個體內(nèi)的“體細胞”均含有相同的DNA組分，但實現(xiàn)“分化”和“發(fā)育”成為不同類型的體細胞內(nèi)的“基因表達模式”（patterns of gene expression）卻體現(xiàn)明確的差異。由這些差異“表達模式”所確定的性狀可以穩(wěn)定地表現(xiàn)出“克隆性遺傳”（clonally inherited）現(xiàn)象。據(jù)此有人為“表觀遺傳學”賦予了一個比較模糊的定義，即研究有絲分裂和/或減數(shù)分裂的可遺傳的基因功能的改變，這些基因功能的改變不能通過改變DNA序列加以解釋的遺傳學。

本文將圍繞癌癥、心腦血管疾病、糖尿病及神經(jīng)退行性疾病等重大疾病過程中DNA的化學修飾、組蛋白翻譯后修飾及非編碼RNA等表觀遺傳學修飾機制等研究熱點及相應(yīng)的現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)現(xiàn)狀展開分析和討論。

2 表觀遺傳修飾的主要手段

在動植物等多細胞生物個體中，一個細胞所擁有的特定“身份”取決于該細胞內(nèi)DNA調(diào)控元件與蛋白質(zhì)調(diào)控復(fù)合體之間相互作用所建立的獨特的表觀遺傳學修飾狀態(tài)。本質(zhì)上，這些表觀遺傳修飾狀態(tài)對應(yīng)著由染色質(zhì)中的DNA、組蛋白等的修飾，以及由染色質(zhì)重塑所建立的獨特的基因表達模式類型。不僅如此，表觀遺傳學修飾還直接影響著該細胞內(nèi)包括DNA復(fù)制、DNA損傷修復(fù)、重組、染色體壓縮和分離等幾乎所有與DNA代謝有關(guān)的過程。自20世紀90年代以來，表觀遺傳學研究取得了長足進展?，F(xiàn)已明確了DNA特定位點處的甲基化修飾、核小體中組蛋白翻譯后修飾、非編碼RNA調(diào)控、組蛋白變體及受催化的染色質(zhì)重塑等各種表觀遺傳修飾類型［1］。

2.1 DNA甲基化與去甲基修飾

DNA甲基化修飾是發(fā)生在DNA上的一類持久且相對穩(wěn)定的表觀遺傳修飾，它的主要生物學功能是在染色質(zhì)水平通過影響轉(zhuǎn)錄因子與DNA的接觸對基因轉(zhuǎn)錄加以調(diào)節(jié)［1］。幾十年的研究表明，DNA甲基化修飾在遺傳印記（genetic imprinting）［2］、X-染色體失活、抑制基因組內(nèi)重復(fù)DNA序列的不穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)錄方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用［3］。

真核生物DNA分子中某些位點處的胞嘧啶的5'位置是常見的甲基化修飾（5-Methylcytosine，5-meC）部位。出現(xiàn)在相應(yīng)部位的胞嘧啶甲基化修飾是表觀遺傳修飾促使基因沉默（epigenetic gene silencing）和染色質(zhì)成為“異染色質(zhì)”（heterochromatin）的重要原因之一。不同的是，哺乳類動物和植物細胞中DNA甲基化修飾的位置及修飾后的生物學功能并不完全相同。在哺乳類細胞內(nèi)，DNA的甲基化修飾常見于散布在啟動子上游的“CpG”二核苷酸位點中的C堿基上。這些位點處的“CpG”中的“C”堿基的第5位可以在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化下接受來自S-腺苷甲硫氨酸的甲基。未甲基化修飾的CpG被含有“CXXC”結(jié)構(gòu)域的蛋白（CXXC domain-containing proteins）識別，而甲基化修飾的CpGs 則被含甲基結(jié)合域（methyl binding domain，MBD）的蛋白識別。植物細胞內(nèi)的DNA甲基化除發(fā)生在CpG位點之外，還能在“CHG”或“CHH”等部位進行，其中“H”可以是A、T、C任一堿基。有意思的是，與哺乳類動物基因中“CpG”散聚在啟動子上游的情況不同，植物細胞內(nèi)的“CpG”很少以“CpG島”的形式分布于啟動子上游。即便如此，植物細胞中DNA的胞嘧啶的甲基化修飾也并不是隨機進行的。在植物基因組中，能夠被甲基化修飾的“CpG”通常分布在轉(zhuǎn)座子聚集的重復(fù)DNA序列、著絲粒重復(fù)DNA序列和呈沉默狀態(tài)的5S或45S rRNA基因組成的重復(fù)DNA序列部位。除此之外，植物DNA序列中胞嘧啶的甲基化修飾也出現(xiàn)在受差異調(diào)節(jié)的啟動子和高度表達的基因的蛋白質(zhì)編碼區(qū)［4，5］。與動物不同，植物細胞內(nèi)的CpG甲基化的功能尚未能最終確定，但從其富集在外顯子部位來看，可能與mRNA前體的拼接成熟有關(guān)。

迄今尚未發(fā)現(xiàn)5-meC的“去甲基酶”。而在尋找“5-meC去甲基酶”的過程中卻發(fā)現(xiàn)了“5-meC”的氧化現(xiàn)象。有關(guān)的最新進展表明，DNA中的“5-meC”可被一組名為“10-11”移位“TET”（ten eleven translocation，TET）蛋白分別氧化成5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5-hmeC）、5-甲酸基胞嘧啶（5-formylcytosine，5-fC）和5-羧基胞嘧啶（5-carboxylcytosine，5-caC）。其中，5-hmeC會隨DNA復(fù)制而丟失，而5-fC和5-caC則會通過DNA胸腺嘧啶糖基化酶（DNA glycosylate，TDG）催化的堿基切除修復(fù)去除。由于這些都有助于使“5-meC”重新變?yōu)槲醇谆陌奏ぃ虼耍?-hmeC、5-fC和5-caC曾一度被認作5-meC去甲基反應(yīng)的中間體。但是，后續(xù)的研究表明，5-hmeC普遍存在于成年生物個體內(nèi)多種類型的成熟細胞的基因組內(nèi)，如一些免疫細胞基因組內(nèi)的5-hmeC約占其堿基總數(shù)的萬分之五（0.05%），而在浦肯野細胞（purkinje cells）中則要占到其總堿基數(shù)的千分之六（0.6%）。并且也發(fā)現(xiàn)，包括MeCP2、MBD3和Uhrf2等在內(nèi)的參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的蛋白均能夠識別5-hmeC。因此，5-hmeC更有可能同5-meC一樣，是一類與基因表達調(diào)控有關(guān)的新型胞嘧啶修飾。與此不同，與5-fC和5-caC結(jié)合的蛋白則大多為DNA修復(fù)蛋白，表明它們才更有可能是5-meC去甲基反應(yīng)的真正中間體。DNA甲基化修飾程度的改變可見于諸多人類疾病過程中。

2.2 組蛋白翻譯后修飾

現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的組蛋白翻譯后化學修飾主要包括：組蛋白N端無序結(jié)構(gòu)域中賴氨酸殘基部位的乙酰基化（acetylation）、甲基化（methylation）、泛素化（ubiquitylation）和小分子泛素蛋白修飾（sumoylation）；精氨酸殘基部位的甲基化和去氨基（deamination）修飾；脯氨酸的異構(gòu)化（proline isomerization）和谷氨酸-聚-ADP的核糖基化（glutamate poly-ADP ribosylation）修飾；同時，也包括絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化修飾［1］。其中，組蛋白特定位點的甲基化/去甲基化、乙?；?去乙酰基化修飾屬于研究最多的組蛋白翻譯后表觀遺傳修飾類型［1，6］。

通常情況下，組蛋白的乙?；揎椌哂小八砷_”核小體結(jié)構(gòu)中的核心組蛋白和DNA的相互作用的能力，而去乙?；碗S后進行的甲基化修飾則較為復(fù)雜，如H3K9和H3K27位點處的甲基化通常會導致“基因沉寂”，使得該染色質(zhì)區(qū)域呈現(xiàn)異染色質(zhì)狀態(tài)；與此不同，發(fā)生在H3K4和H3K36的甲基化則通常促進基因轉(zhuǎn)錄。上述組蛋白翻譯后修飾均需要特異性酶催化，包括已經(jīng)確定的5大類組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HAT）、4大類組蛋白去乙酰基酶（histone deacetylases，HDAC）、絲氨酸或蘇氨酸激酶（serine or threonine kinases）、磷酸化酶（phosphatases），以及種類繁多的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（histone methyltransferases）和組蛋白去甲基酶（histone demethylases）等［1］。

組蛋白的化學修飾可以直接或間接地影響核小體的穩(wěn)定性及核小體所在染色質(zhì)區(qū)域的折疊狀態(tài)，在基因轉(zhuǎn)錄、DNA損傷修復(fù)、染色質(zhì)壓縮（chromosome condensation）、基因組穩(wěn)定維護等過程中發(fā)揮著重要作用［1］。顯然，組蛋白修飾在染色質(zhì)水平增加了基因表達調(diào)控的層級和復(fù)雜程度，特別是出現(xiàn)在某些組蛋白N端無序結(jié)構(gòu)域內(nèi)的氨基酸殘基的多價化學修飾，如H3K4、H3K36的二價和三價甲基化修飾（染色質(zhì)區(qū)呈現(xiàn)“活性狀態(tài)”的標識）以及H3K9m3和H3K27的類似甲基化修飾（染色質(zhì)呈“沉寂狀態(tài)”的標識）則更加豐富了表觀遺傳修飾的語義。與此類似，在單個精氨酸殘基上的對稱和不對稱二價甲基化修飾也體現(xiàn)類似的效應(yīng)。研究進展表明，包括癌癥在內(nèi)的許多復(fù)雜性人類疾病過程中都伴隨著組蛋白修飾的異常。

2.3 非編碼RNA

與DNA甲基化修飾、組蛋白N端氨基酸殘基的多種化學修飾一樣，非編碼RNA（ncRNAs）對基因表達的調(diào)控也是表觀遺傳修飾的主要手段之一。大量證據(jù)表明，數(shù)以千計的基因的表達調(diào)控受非編碼RNA分子的調(diào)節(jié)。ncRNAs一般可以依據(jù)大小和功能分為3種主要類型，包括siRNAs、miRNAs和LncRNAs［7-9］。

2.3.1 siRNAs siRNAs是一大類參與“RNA干擾”（RNA interference，RNAi）的非編碼RNA。siRNA廣泛參與基因表達調(diào)控、病毒防御、轉(zhuǎn)座子活性控制、基因印跡等過程。RNAi則是2003年后基因組時代生物學領(lǐng)域所取得的最激動人心的表觀遺傳學技術(shù)成果之一，已經(jīng)成為眾多分子生物學和生物技術(shù)實驗室的研究內(nèi)容。并同時成為繼“基因敲除”和“基因突變”之后用于探知未知基因功能的又一重要技術(shù)。

但由于特異性問題，利用RNA干擾技術(shù)對人類特定疾病的治療之路顯得異常曲折。目前，RNAi 技術(shù)還只能應(yīng)用于人類少數(shù)疾病的干預(yù)和治療。

2.3.2 microRNAs 小分子RNA（microRNAs，mi-RN-As）是一類含有20-24個堿基的非編碼RNA。它們可以與mRNA的3'或5'非翻譯區(qū)特異性地結(jié)合，并借此抑制蛋白質(zhì)翻譯［1］。當前，已經(jīng)在人類基因組內(nèi)確定了2 000多種miRNAs，每一種miRNA均可調(diào)控很多基因表達。miRNAs廣泛參與生物發(fā)育、自穩(wěn)態(tài)（homeostasis）和疾病過程。同時，它們也通過堿基序列特異性影響表觀遺傳標記的分布模式（distribution patterns）。

小分子非編碼RNA也參與RNA沉寂（RNA silencing）過程，負責控制某些內(nèi)源基因及包括病毒、轉(zhuǎn)入的外源基因或轉(zhuǎn)座子等外源“寄生分子”的活性。小分子RNA參與的“沉寂”體現(xiàn)可移動性，可以在細胞之間（一般包括制造出小分子非編碼RNA周圍的10-15個細胞范圍內(nèi)移動）進行短程轉(zhuǎn)移，也可以在系統(tǒng)水平上進行長程轉(zhuǎn)移（long-range movement）［10］。小分子RNA的這種可移動性取決于它們在“沉寂”過程中所依賴的堿基序列特異性。與此同時，參與RNA沉寂的RNA分子還可以通過RNA依賴的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase，RdRp）轉(zhuǎn)化成新的雙鏈RNA（dsRNA），并經(jīng)過“Dicer”加工成新的siRNA，使原有的RNAi效應(yīng)得到進一步放大［10］。miRNAs在包括腫瘤、心血管疾病等重大疾病過程中發(fā)揮著重要的作用。

2.3.3 LncRNAs 20多年前已經(jīng)在哺乳類細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)基于非編碼RNA的基因劑量補償效應(yīng)（dosage compensation），如人類女性細胞內(nèi)的X染色體失活現(xiàn)象［11］。一條X染色體失活的轉(zhuǎn)錄物XIST就是一條編碼自基因間轉(zhuǎn)錄的非編碼長RNA分子（lncRNA）。XIST 從一條X染色體轉(zhuǎn)錄之后與PcGs（polycombgroup complex）復(fù)合體中的PRC2結(jié)合，引發(fā)X染色體上大多數(shù)基因的沉寂性關(guān)閉。此后的數(shù)年間，在不同的生物細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千條長非編碼RNA。諸多跡象表明，lncRNA介導的表觀遺傳學修飾為表觀遺傳調(diào)控構(gòu)造了另一個關(guān)鍵層級。盡管這些長非編碼RNA來源不同，但它們的作用機制卻大致相似，很多l(xiāng)ncRNAs分子可與染色質(zhì)修飾和重塑復(fù)合體直接作用，向染色質(zhì)的特定部位引導這些表觀遺傳“催化劑”［12］。

2.4 組蛋白變體和核小體重塑

眾所周知，真核生物細胞核內(nèi)的DNA與核心組蛋白八聚體形成核小體結(jié)構(gòu)，并和非組蛋白一起形成染色質(zhì)［1］。核小體是含有多種弱相互作用的穩(wěn)定的實體結(jié)構(gòu)。核小體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性直接影響著基因轉(zhuǎn)錄的可能性。因此，對核小體核心組蛋白對應(yīng)的組蛋白變體，以及源于DNA解旋酶的核小體重塑ATPase調(diào)節(jié)核小體的穩(wěn)定性就成了基因能否針對環(huán)境、代謝過程和分化指令作出及時的應(yīng)答的關(guān)鍵。

核小體重塑ATPase常以復(fù)合體的形式起作用。一方面，核小體重塑ATPase可以借與ATP的結(jié)合和水解進行構(gòu)象改變，同時，也與核小體中的組蛋白和DNA分子作用。因此，核小體重塑ATPase既可以催化核心組蛋白在DNA上滑動，也可以幫助組蛋白變體置換位于核心組蛋白八聚體中的對應(yīng)亞基。甚至，核小體重塑ATPase還可以使核小體結(jié)構(gòu)部分或完全解離或間接影響染色質(zhì)的折疊狀態(tài)。

需要特別強調(diào)的是，組蛋白變體和核小體重塑ATPase的作用幾乎可見于基因組代謝的所有過程，不僅參與發(fā)育過程中的基因表達模式的建立［13］，而且也負責針對環(huán)境信號作出基因轉(zhuǎn)錄水平的快速應(yīng)答［14］，并能參與程式化的基因組復(fù)制［15］。核小體內(nèi)組蛋白-DNA之間的相互作用因有核小體重塑ATPase的催化呈現(xiàn)可逆性和特異性。例如，有些核小體重塑ATPase主要參與基因轉(zhuǎn)錄，有些則特異性地參與DNA損傷、修復(fù)和同源重組［1］。

因此，編碼核小體重塑ATPase的基因缺陷通常只會對所參與的過程產(chǎn)生影響。例如，與生物發(fā)育過程有關(guān)的核小體重塑ATPase基因缺陷要么影響胚胎的生存，要么使胚胎出現(xiàn)形態(tài)缺陷［13］，而負責DNA損傷修復(fù)的核小體重塑ATPase基因缺陷（如INO80）則只會影響DNA損傷的修復(fù)，引發(fā)基因組不穩(wěn)定和癌癥［1，16］。

3 表觀遺傳修飾的遺傳力

法國生物學家拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）最早提出“獲得性狀”（acquired traits）可以“遺傳”給后代的理論。但該理論很快讓位給達爾文的進化論。表觀遺傳學作為研究基因-環(huán)境互作的一門重要生物學分支，近年來的研究進展表明，許多本來屬于表觀遺傳修飾的“獲得性狀”可以表現(xiàn)出“跨代遺傳”現(xiàn)象。這些發(fā)現(xiàn)使人們開始重新對拉馬克理論進行審慎的思考。例如，來自植物的表觀遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，包括春化作用、鹽逆境應(yīng)答及寒冷適應(yīng)等生理過程中均伴隨著表觀遺傳修飾有關(guān)的性狀的“跨代遺傳”［17］。

對植物適應(yīng)寒冷環(huán)境（cold acclimation）機制的研究發(fā)現(xiàn)，擬南芥（Arabidopsis）細胞內(nèi)組蛋白去乙?；?（hda6）基因突變體不僅表現(xiàn)出比野生型植株更差的抗霜凍能力，而且對一般意義上的寒冷適應(yīng)能力也明顯下降。因此，HDA6-介導的染色質(zhì)修飾在擬南芥寒冷適應(yīng)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［18］。同樣，在高鹽脅迫下，擬南芥P5CDH、SRO5基因所編碼的siRNAs會得到表達，并直接影響擬南芥的抗鹽能力［19］。來自玉米的研究表明，寒冷脅迫可以影響玉米基因組DNA的甲基化修飾水平，寒冷的溫度可以誘導玉米根部表達的ZmMI1基因呈低水平甲基化狀態(tài)［20］。與此類似，經(jīng)過重金屬處理的白苜蓿和工業(yè)大麻等也可以誘發(fā)各自的根部特定基因位點呈現(xiàn)低甲基化修飾水平［21］。即便如此，并不是所有來自環(huán)境誘導的表觀遺傳標記都體現(xiàn)“跨代遺傳”現(xiàn)象，植物和動物的許多起因于環(huán)境改變的表觀遺傳修飾模式的改變可以在重新形成生殖細胞過程中被“抹去”，并不能直接傳遞到子代個體中。事實上，很多表現(xiàn)出跨代遺傳的表觀遺傳性狀常見于對植物的研究，這可能與植物生殖器官幾乎無一例外地來自其體細胞分化成的“花”，而動物的生殖器官則與生俱來有關(guān)。因此，不難理解，植物的生殖細胞有可能會承載著來自體細胞時期所承受的環(huán)境刺激所獲得的表觀遺傳修飾。這些表觀遺傳修飾一旦逃過減數(shù)分裂階段的“重置”，就有可能被傳給后代；當然，植物中這種獲得性遺傳能力也可能與其“重置”獲得性性狀不徹底有關(guān)。有研究表明，植物并不像動物那樣能夠通過胚胎發(fā)生把來自基因-環(huán)境互作的表觀遺傳性狀徹底去除［22］?，F(xiàn)在，已經(jīng)在擬南芥中發(fā)現(xiàn)了兩個染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子DDM1 和MOM1與阻止逆境（脅迫）誘導的基因轉(zhuǎn)錄改變向子代植株傳遞有關(guān)。人為造成ddm1和 mom1基因缺陷可以使環(huán)境所誘導的基因轉(zhuǎn)錄特征在后代個體再現(xiàn)［23］。

4 免疫力和重大疾病過程中的表觀遺傳學修飾改變

過敏性反應(yīng)、動脈粥樣硬化（atherosclerosis）、糖尿?。╠iabetes）和包括阿茲海默癥（alzheimer’s disease，AD）、帕金森（parkinson diseases，PD）、弗里德里希共濟失調(diào)綜合征（friedrich’sataxia）在內(nèi)的神經(jīng)退行性等疾病的治療長期困擾醫(yī)學界。最近發(fā)現(xiàn)，這些疾病過程均存在著表觀遺傳學修飾紊亂問題。

4.1 肌體免疫力的表觀遺傳學控制

后生生物的免疫力由天然免疫（innate immune system）和獲得性免疫（adaptive immune system）組成。其中，肌體的免疫力有賴于免疫系統(tǒng)中免疫細胞的異質(zhì)性、多樣性及對病原體的反應(yīng)能力。包括過敏、哮喘和慢性肺梗阻等在內(nèi)的疾病多與肌體免疫反應(yīng)異常有關(guān)。最近的研究表明，組蛋白乙酰化和甲基化修飾對于巨噬細胞耐受培育起著關(guān)鍵的作用。同樣，DNA“CpG”的甲基化修飾也在T調(diào)節(jié)細胞的發(fā)育和功能發(fā)揮方面起著關(guān)鍵的作用。有報道表明，包括嚴重哮喘、吸煙引發(fā)的哮喘和肺慢阻（COPD）等呼吸道疾病患者肺部的巨噬細胞和血細胞中I類組蛋白去乙?；窰DAC2的表達呈現(xiàn)低水平。對于這類病患使用組蛋白去乙酰基酶抑制劑（HDACi）?？杉又匮仔曰虮磉_。由于HATs 和 HDACs 還可以修飾包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的其他非組蛋白，并最終改變有關(guān)蛋白的活性。因此，利用組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑曲古抑菌素A（trichostatin A）可以緩解試驗動物小鼠的過敏性哮喘。在這個過程中，曲古抑菌素A被認為有可能通過對非組蛋白類蛋白的乙?；龠M了有關(guān)細胞死亡。這種情況表明，組蛋白的過度乙酰化修飾與異常的炎性反應(yīng)有關(guān)，而進一步抑制組蛋白去乙?；富钚栽诩觿⊙仔苑磻?yīng)的同時，還可以進一步加劇乙?；D(zhuǎn)移酶對組蛋白之外的蛋白的乙?；揎棧⒁虼苏T發(fā)細胞死亡［24］。

4.2 惡性腫瘤過程中的表觀遺傳修飾缺陷

在參與表觀遺傳的修飾酶中有幾類修飾酶扮演著“癌基因”和“腫瘤抑制基因”的角色［1，25］。例如，人類惡性淋巴瘤細胞內(nèi)常見 CREBBP、EP300、MLL1、MLL2、PRC2、MMSET和SETD2等 修 飾酶和UTX 去甲基化酶基因突變或功能喪失［6］。約有41% 的囊泡型淋巴瘤患者（follicular lymphoma，F(xiàn)L），39% 的融合型大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和18% 復(fù)發(fā)型B細胞急性淋巴母細胞白血病患者細胞內(nèi)常見組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶CREBBP（CBP）或EP300（p300）的單個等位基因突變，這些基因突變可造成BCL6、p53和組蛋白H3等基因的低水平乙?；揎?，使得相應(yīng)基因低水平表達。因此，CREBBP、EP300在上述腫瘤發(fā)生過程中扮演著“腫瘤抑制基因”的角色。在包括漿細胞來源在內(nèi)的多種惡性骨髓瘤細胞中，常見組蛋白H3K36 二甲基化轉(zhuǎn)移酶MMSET（NSD2和WHSC1）的高水平表達，導致基因組范圍內(nèi)H3K36me2水平過高，一般認為，基因組范圍內(nèi)的H3K36me2修飾類型的改變可能會造成局部染色質(zhì)的“松弛”，并因此活化沉默狀態(tài)的基因表達，其中可能包括促進漿細胞轉(zhuǎn)化的基因，因此MMSET的高表達扮演著“癌基因”的角色。在T細胞前體急性淋巴母細胞白血?。‥TPALL）患者細胞內(nèi)，可見組蛋白H3K36 三價甲基化轉(zhuǎn)移酶SETD2的缺乏，直接影響H3組蛋白第36位賴氨酸殘基的甲基化修飾；而對于惡性B細胞癌患者而言，細胞內(nèi)丟失H3K27去甲基酶UTX［6］，以及一個改變特異性的基因突變和H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的過表達，致使基因沉寂標記H3K27me3增多。而EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶的丟失又常見于急性T細胞白血?。═-ALL）。在B細胞淋巴瘤患者細胞內(nèi)，H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶MLL2的失活可極大降低H3K4me3的水平，而在MLL1-重排型白血病患者細胞內(nèi)，MLL1融合蛋白則特異性引導甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L 對H3K79進行甲基化修飾，表現(xiàn)出“癌基因”行為。不僅如此，某些腫瘤抑制基因產(chǎn)物也需要借助表觀遺傳修飾的酶發(fā)揮作用，如Rb可以借與I類組蛋白去乙酰基酶的作用，引導它們在特定基因的啟動子部位除去原有的乙酰基，并與修飾H3K9me3的組蛋白H3K9三價甲基化轉(zhuǎn)移酶Suv39h1/2作用，促進H3K9me3的形成和異染色質(zhì)的出現(xiàn)，最終導致該染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)的基因沉默。經(jīng)過多年研究，表觀遺傳引發(fā)的基因沉默（epigenetic gene silencing）已經(jīng)被確定為癌細胞發(fā)展的重要標志之一。DNA甲基化修飾和組蛋白的去乙?；c之密不可分。因此，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMTs）和組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶（histone deacetylases，HDACs）已經(jīng)成為癌癥表觀遺傳治療優(yōu)選的靶點。

4.3 動脈粥樣硬化過程中的表觀遺傳學改變

動脈粥樣硬化是因體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常引發(fā)的心血管疾?。?6］，在美國、歐洲和日本等發(fā)達國家，每年死于動脈粥樣硬化的人數(shù)接近總死亡人數(shù)的一半以上。在我國，動脈粥樣硬化的發(fā)病率也表現(xiàn)出高發(fā)和年輕化特點。

在動脈粥樣硬化過程中，高濃度的低密度脂蛋白在血管內(nèi)膜被氧自由基過氧化為氧化型低密度脂蛋白，引發(fā)血管內(nèi)皮和血管壁慢性炎性反應(yīng)。其間，炎性細胞進一步釋放炎性因子，吸引更多的免疫細胞，最終使血管壁發(fā)生進行性損傷，導致血管壁增厚，管腔變窄［27］。

現(xiàn)有的研究表明，DNA甲基化修飾、組蛋白翻譯后修飾和非編碼RNA的行為都會影響動脈粥樣硬化的病程［33］。從患有動脈粥樣硬化癥患者體內(nèi)分離出來的DNA總體表現(xiàn)低甲基化水平［28］。但與血管健康維護有關(guān)的基因，如超氧化物歧化酶、雌激素受體α和內(nèi)皮一氧化氮合成酶的血管內(nèi)物質(zhì)的基因啟動子區(qū)卻呈現(xiàn)高度甲基化狀態(tài)，顯然，這些“好”的基因的啟動子附近的“CpG”高度甲基化與相應(yīng)基因編碼產(chǎn)物表達水平降低有關(guān)［29-32］。因此，在治療中可以將DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶作為潛在的靶點來影響體內(nèi)DNA甲基化水平。

動脈粥樣硬化經(jīng)常出現(xiàn)粥樣斑塊破裂，斑塊破裂涉及到游離于細胞核和細胞質(zhì)間的I類組蛋白去乙酰基酶HDAC3。這個過程中，HDAC3是唯一表現(xiàn)表達量“上調(diào)”的組蛋白去乙?；?。研究表明，針對HDAC3活性的抑制劑可以使斑塊巨噬細胞轉(zhuǎn)向抗炎癥反應(yīng)并減少脂質(zhì)的積累。

需要提及的是，一些天然食物組分含有某些組蛋白修飾酶的抑制性物質(zhì)，如花椰菜中的蘿卜硫素就表現(xiàn)出組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的作用［34］。同時，也可以作為抗氧化劑對Nrf2途徑間接進行表觀遺傳修飾的調(diào)解，對包括血紅素氧合酶-1、NAD（P）H脫氫酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、鐵蛋白及硫氧還蛋白等一系列抗氧化劑、解毒酶和蛋白質(zhì)的表達均有影響，而這些物質(zhì)對于調(diào)節(jié)炎癥紊亂具有作用［34-37］。類似的還有姜黃素［38］和原兒茶醛［39］。其中，對小鼠給予0.4%的姜黃素連續(xù)4個月的觀察發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以減少其動脈粥樣硬化損傷，并誘導包括細胞黏附、內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)移等有關(guān)的基因的表達［38］。另有報道顯示，將姜黃素與蘿卜硫素聯(lián)合使用可治療胰腺癌。而原兒茶醛通常通過中藥用于治療多種血管性疾病。

4.4 糖尿病過程中的表觀遺傳學改變

糖尿病是一大類由胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙引發(fā)的以高血糖為特征的糖代謝性紊亂性疾病。臨床上常見I型糖尿病和II型糖尿?。?0］。I型糖尿病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，患者的胰島β（beta）細胞因受自身免疫細胞的攻擊而呈現(xiàn)慢性的炎癥狀態(tài)（稱為胰島炎），這種慢性炎癥可以最終完全破壞β細胞，引發(fā)胰島素缺乏［41］。

臨床上，I型糖尿病患者需要定期注射胰島素降低體內(nèi)血糖水平［42］。最近的研究表明，一種合成的組蛋白仿制品（類似物）藥物I-BET151可以在試驗動物身上表現(xiàn)出明確的降糖療效。I-BET151不僅可以有效阻止小鼠的胰島炎，而且可以對已經(jīng)發(fā)生的胰島炎具有治療效果［43］。I-BET151與乙?；揎椀慕M蛋白類似，可以模擬乙?；慕M蛋白結(jié)構(gòu)干擾溴結(jié)構(gòu)域蛋白Brd4對乙?；碛^遺傳修飾密碼的解讀，并借此阻止乙?；瘜虻幕罨?4］。除此之外，JQ1也可以起到Brd4類似物的抑制劑作用，也能夠用來阻止Brd4與乙?；M蛋白的結(jié)合［45］。

I-BET151藥物還會增加抗炎癥物質(zhì)的表達［46］。Brd4中含有110個氨基酸殘基的肽段以正向串接的兩個模塊BDI 和 BDII組成的溴結(jié)構(gòu)域（bromodomain），經(jīng)乙?；揎椀慕M蛋白可以通過溴結(jié)構(gòu)域得到識別。這種結(jié)構(gòu)也存在于BET蛋白家族的相關(guān)蛋白BRD2 和BRD3 中［47］。利用具有高度選擇性的人工合成的拮抗劑I-BET或JQ1等阻斷溴結(jié)構(gòu)域與乙酰化組蛋白的作用可以阻斷BET蛋白與染色質(zhì)的結(jié)合。因此JQ1 和I-BET 可以影響包括IL-12、IL-6在內(nèi)的眾多炎癥因子的基因表達。

II型糖尿病常見于成人中，主要是由于機體對胰島素的抵抗作用所致［48］。已知的II型糖尿病中胰島素分泌的阻斷機制包括由高血糖、高血脂和氧化逆境共同引起的積累損傷。其中，氧化壓力和氧自由基被認為會直接影響DNA甲基化和組蛋白的組織，進而影響多種基因的表達［49，50］。

4.5 神經(jīng)退行性疾病中的表觀遺傳學

經(jīng)過數(shù)十年的的研究發(fā)現(xiàn)，包括阿茲海默癥、帕金森疾病、弗里德里希共濟失調(diào)綜合征、脆性X染色體綜合征、亨廷頓氏疾病和脊髓小腦共濟失調(diào)癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生及發(fā)展均與表觀遺傳學標記的改變有關(guān)［51-53］。

4.5.1 阿茲海默癥中表觀遺傳學改變 阿茲海默癥（AD），又稱老年癡呆癥，是一種常見于中老年人群中的神經(jīng)退行性疾病。該病可隨著時間的推移而惡化，目前尚缺乏有效的治療手段。大多數(shù)AD患者受到影響的大腦區(qū)域出現(xiàn)胞外淀粉狀沉淀物，稱為老年斑（SP）和神經(jīng)元內(nèi)的磷酸化tau蛋白的積累，成為神經(jīng)纖維糾纏結(jié)（NFT）［54］。

早老素基因的突變可引發(fā)早發(fā)性癡呆（患者年齡＜65）。然而，大部分AD患者（95%-98%）都是遲發(fā)性癡呆，是由包括基因、環(huán)境和隨機的因素等的復(fù)雜作用所引起的［55］。在這類AD患者中，基因和環(huán)境相互作用有關(guān)的表觀遺傳修飾紊亂在疾病過程中扮演了重要角色［55］。

利用細胞培養(yǎng)和動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，死于AD的患者腦內(nèi)出現(xiàn)5-meC和5-hmeC的整體水平降低的現(xiàn)象［56，57］，同時，顳葉細胞中H3乙酰基化水平降低［58］，組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶HDAC6和HDAC2的水平升高，這種改變首先會導致tau磷酸化水平的升高［59，60］。因此，在AD動物模型中，使用組蛋白去乙酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACi）處理，可表現(xiàn)出疾病的緩解和記憶力不同程度的恢復(fù)［61］。此外，在AD患者中，一碳單位代謝受損可直接影響DNA甲基化水平［62］。目前，在AD動物模型中使用廣泛性HDACi（表1），如丙戊酸［63］、曲古抑菌素A［64］和丁酸鈉［65］等，以及具有特異性的HDACi如MS275［66］和W2［67］均可影響組蛋白修飾狀況，有助于緩解試驗動物的AD癥狀［63-69］。

4.5.2 帕金森疾病中表觀遺傳學改變 帕金森疾?。≒D）是僅次于AD的第二大類神經(jīng)退行性疾病，臨床上表現(xiàn)為靜止性震顫、僵硬和運動遲緩、姿態(tài)不穩(wěn)［70］和非運動性表現(xiàn)癥狀，包括認知障礙和睡眠障礙等。病理學上，PD表現(xiàn)為神經(jīng)黑色素的丟失，包括黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元［71］。

盡管使用左旋多巴和多巴胺能治療方法可以改善PD的一些癥狀，但目前仍然沒有一種有效的方法能阻止PD的發(fā)展進程［72］。

大量的研究表明，PD的表觀遺傳學修飾集中在PD基因的啟動子部位甲基化紊亂［73］。其中，作為最早發(fā)現(xiàn)的PD基因的SNCA基因［74］，其編碼α-突觸核蛋白。在PD患者的黑質(zhì)區(qū)觀察到SNCA基因的甲基化水平降低［75］。此外，α-突觸核蛋白的螯合劑DNMT1的水平也呈下降趨勢［76］。研究表明，一些HDACi可作為神經(jīng)保護劑來阻止由α-突觸核蛋白介導的神經(jīng)元毒性，如丙戊酸［77］、丁酸鈉［78-80］、vorinostat［81］和AK-1［82］等。

以動物為研究模型的試驗表明，對暴露在除草劑中的小鼠的黑質(zhì)神經(jīng)元進行分析，其α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)移至細胞核并與組蛋白結(jié)合［83］。而在對果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白介導細胞核中的神經(jīng)元毒性，并直接與H3結(jié)合且抑制組蛋白乙酰化，α-突觸核蛋白的毒性可使用丁酸鈉或vorinostat降解［81］。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶2的選擇性抑制作用可在由α-突觸核蛋白介導的毒性中發(fā)揮作用［82］。此外，大量的研究表明，HDACi對神經(jīng)元上誘導的神經(jīng)毒素損害有保護作用［84］。

4.5.3 三核苷酸擴增有關(guān)的神經(jīng)-肌肉退行性疾病與表觀遺傳學 亨廷頓疾病、脊髓小腦共劑失調(diào)、強制性肌營養(yǎng)不良、弗里德里希共劑失調(diào)、脆性X染色體及其相關(guān)的疾病是長期困擾國際醫(yī)學界的與三核苷酸重復(fù)序列擴增相關(guān)的疾?。ū?）［1，85-87］。最近的研究表明，這些疾病過程中伴隨著表觀遺傳學修飾的方式改變和重復(fù)序列重復(fù)數(shù)目的增加。迄今醫(yī)學界對上述疾病的干預(yù)和治療束手無策。人們普遍寄希望于利用可校正表觀遺傳修飾化合物對這類重大疾病進行有效的干預(yù)或治療［88，89］。

4.5.3.1 弗里德里希共濟失調(diào)（Friedreichs ataxia，F(xiàn)RDA）與表觀遺傳學 FRDA是一種常染色體隱性神經(jīng)退行性線粒體紊亂疾病，主要由在FXN基因上的第一個內(nèi)含子上的GAA重復(fù)序列擴增引起［86，87，90］。正常人體內(nèi)的GAA重復(fù)序列數(shù)不超過43個重復(fù)單位，而患者體內(nèi)的GAA重復(fù)序列數(shù)多達1 700（44-1 700）［91］。

GAA重復(fù)序列擴增導致線粒體蛋白Frataxin的表達量降低［92］，故使用能夠誘導Frataxin表達的藥物提高Frataxin的表達量對于治療該病有益。最近的研究表明，F(xiàn)XN基因沉默與表觀遺傳學的控制有著密切的關(guān)系。在FRDA患者中，DNA甲基化水平升高，因此，有人提出使用去甲基化藥物激活沉默的FXN基因的設(shè)想［93］。候選的去甲基化藥物可為核苷類似物去甲基化抑制劑和非核苷類似物去甲基化抑制劑［94］。然而，目前尚缺乏利用DNA去甲基化藥物作為治療FRDA方法的報道。主要是尚不十分明確DNA甲基化與FXN基因沉默的關(guān)系。

理論上講，可使用包括丁酸鹽、苯甲酰胺復(fù)合物BML-210和氨基苯化合物［96］等HDAC抑制劑增加組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和其他轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白的乙酰化水平來影響轉(zhuǎn)錄水平［95］。而最近的合成藥物109則可能是最有希望用于治療FRDA的藥物，目前已進入臨床I期驗證［97］，

除此之外，抗原RNAs（agRNAs）也有望用于FRDA的表觀遺傳學治療。agRNAs是一些19 bp的RNAs，可以靶向作用于FXN基因的啟動子區(qū)［98］。因此，有望使用agRNAs靶向激活FXN基因表達。

4.5.3.2 脆性X染色體綜合征（FXS） 脆性染色體綜合征（Fragile X Syndrome，F(xiàn)XS）是由于X染色體上一段三核苷酸重復(fù)序列擴增引發(fā)的綜合征［1，85］。FXS患者細胞內(nèi)FMR1基因的5' UTR區(qū)的CGG重復(fù)序列擴增數(shù)大于200個重復(fù)單位之后即關(guān)閉FMR1基因的表達，造成相應(yīng)基因產(chǎn)物缺失。病患個體早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育會因此受累，出現(xiàn)面部異形、行為障礙和認知困難［99，100］。FXS在男性中的發(fā)病率明顯高于女性，分別為萬分之四（0.04%）和萬分之二點五（0.025%）［99，101］，這可能與女性體內(nèi)含有一個非擴增性的FMR1等位基因有關(guān)［99］。

現(xiàn)在認為脆性X染色體綜合征患者體內(nèi)FMR1基因沉默與CGG重復(fù)序列區(qū)以及其上游的CpG島的異常甲基化有關(guān)［102，103］。研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患

者CGG重復(fù)序列區(qū)的“CpG島”以及其上游的啟動子區(qū)都呈高度甲基化狀態(tài)［103-105］。因此，這些表觀遺傳學標記將會被用作一種新型的從控制上區(qū)分男性和女性患者的DNA診斷方式［106］。

表1 表觀遺傳修飾酶抑制劑及拮抗劑

表2 目前已知的神經(jīng)退行性疾病類型與相關(guān)的表觀遺傳學修飾

5 基于表觀遺傳學機制的生物技術(shù)和藥物的研發(fā)

在過去的20年里，圍繞DNA甲基化修飾、組蛋白翻譯后修飾過程中催化劑展開的抑制劑篩查的醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)取得了長足的進展。目前，已經(jīng)得到了一大批有望用于腫瘤和癌癥表觀遺傳治療的修飾酶抑制劑（表1）。與此同時，基于小分子非編碼RNA表觀遺傳作用機制的RNA干擾技術(shù)也日臻完善，并已被用于對未知基因功能的探查的基礎(chǔ)研究和對諸多癌癥的干預(yù)和治療實踐。

大量的證據(jù)表明，癌癥發(fā)生過程中伴隨著表觀遺傳修飾紊亂，導致癌細胞內(nèi)許多癌基因的高表達和抑癌基因的沉寂。利用所篩選出的DNA甲基化酶抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┮呀?jīng)表明可以有效地恢復(fù)某些腫瘤細胞內(nèi)的“腫瘤抑制基因”表達的抑制和“癌基因”的高表達（表1）。當前，常規(guī)的抗腫瘤藥物都無一例外地表現(xiàn)出高度低效問題，而使用表觀遺傳藥物或同時輔助常規(guī)抗腫瘤藥物則可以明顯優(yōu)于單獨使用常規(guī)藥物的療效。現(xiàn)在，利用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白去乙酰基酶抑制劑已經(jīng)在包括乳腺癌、肺癌、宮頸癌、直腸癌及白血病等癌癥治療和干預(yù)實踐中取得了成效（表1）。

相較于基因突變引起的遺傳缺陷而言，基因的表觀遺傳修飾紊亂有關(guān)的疾病具有可逆的特點，因此，有望利用表觀遺傳藥物對包括癌癥等疾病在內(nèi)的疾病細胞實現(xiàn)“逆轉(zhuǎn)”，使它們重新恢復(fù)為機能正常的細胞或被特異性地去除。

近幾年的研究也表明，在長期困擾醫(yī)藥界的阿茲海默癥、帕金森、弗里德里希共濟失調(diào)綜合征等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生過程中也伴隨著表觀遺傳修飾紊亂問題。因此，有望利用能夠透過“血腦屏障”的表觀遺傳修飾酶小分子抑制劑藥物實現(xiàn)對這些長期困擾醫(yī)藥界的重大疾病實現(xiàn)有效的干預(yù)和治療。

簡言之，當前基于表觀遺傳機制的生物醫(yī)藥技術(shù)的研發(fā)已經(jīng)進入到一個新的發(fā)展時期。從過去主要針對腫瘤和癌癥的干預(yù)及治療藥物的研發(fā)擴展成針對包括心腦血管、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等更多疾病的干預(yù)和治療的表觀遺傳生物醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)。在過去的10多年里，利用針對癌細胞內(nèi)的DNA甲基化和組蛋白乙?；揎椕割惖劝悬c的表觀遺傳藥物已經(jīng)在血液癌癥治療方面取得了明顯成效，現(xiàn)在，對于針對其他癌癥、心血管疾病、代謝性疾病和神經(jīng)退行性疾病的更具特異性的“第二代”表觀遺傳藥物逐漸呈現(xiàn)出如火如荼的研發(fā)勢頭（表1）。

概言之，基于表觀遺傳機制的生物醫(yī)藥技術(shù)的研發(fā)將會圍繞以下3個主要方面展開：（1）針對疾病過程中的DNA甲基化和組蛋白甲基化修飾的改變，研發(fā)更具特異性和針對性的DNA和組蛋白去甲基化酶抑制劑和甲基激活劑，通過使用這些藥物“校正”患者體內(nèi)DNA甲基化水平和組蛋白甲基化修飾，使其恢復(fù)到正常人的甲基化水平，從而達到治療目的；（2）使用更具針對性和特異性的去乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑（HDACi）影響疾病過程中的低水平組蛋白乙酰基化修飾水平，激活被表觀遺傳修飾沉默的基因的表達水平；（3）利用靶向輸送技術(shù)輸送更具特異性的靶向非編碼RNA至病灶部位，進一步提高非編碼RNA干擾的特異性和有效性，通過影響與疾病過程密切相關(guān)的蛋白基因的表達實現(xiàn)對疾病的干預(yù)或治療。

6 結(jié)語

自20世紀90年代以來，表觀遺傳學及基于表觀遺傳機制的生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)成為舉世矚目的生物學熱點。在短短20年里，DNA甲基化修飾、組蛋白翻譯后修飾和非編碼RNA等表觀遺傳基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得了長足進展。特別是圍繞癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等重大疾病過程中的表觀遺傳修飾異常的研究，不僅有助于理解生物的發(fā)育、分化、自穩(wěn)態(tài)維持、基因-環(huán)境互作等生物學基礎(chǔ)問題，而且也有助于快速研發(fā)出更具針對性，更加有效的疾病治療藥物和技術(shù)方法。在過去的幾年里，一些基于癌癥表觀遺傳機制改變的藥物已經(jīng)獲批用于臨床治療。相較而言，雖然針對心腦血管、神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳藥物研究起步稍晚，但發(fā)展勢頭強勁。就當前的總體趨勢來看，基于表觀遺傳修飾機制的藥物和治療技術(shù)普遍存在副作用大，特異性低的問題。因此，如何有效利用現(xiàn)有分子生物學和結(jié)構(gòu)生物學的技術(shù)手段，進一步深入解析參與表觀遺傳修飾的生物大分子和酶類的結(jié)構(gòu)與功能，更有效確定更具特異性的表觀遺傳藥物已經(jīng)成為當前亟需解決的問題。盡管存在著這樣或那樣的問題，但我們完全有理由相信，隨著表觀遺傳修飾機制過程研究的日益深入，基于表觀遺傳機制的疾病治療技術(shù)和藥物研發(fā)終將會取得突破性的進展。

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The Developments of Epigenetics and Epigenetics-based Modern Biomedicine and Pharmaceutics

Jiang Nan1Pan Xuefeng1，2
（1. School of Life Science，Beijing Institute of Technology，Beijing 100081；2. School of Basic Medicine，Hebei University，Baoding 071002）

Epigenetics and epigenetic mechanism-based biomedical technologies have emerged as important research fields in post-genomic area. In-depth investigation on epigenetic alterations of DNA methylation, histone modifications, non-coding RNAs, etc. in tumorigenesis, cardiovascular disease, diabetes, and neurodegenerative diseases associated with the elderly population is not only beneficial to the understanding of the molecular pathogenesis of the diseases, but also useful in exploring effective treatments based upon epigenetic mechanisms. This review first briefly introduces epigenetic modification mechanisms, then summarizes current research progress on abnormal epigenetic modifications in the disease conditions, and also discusses the relevant biomedical technology.

epigenetics；DNA methylation；histone post-translational modification；non-coding RNA；human diseases

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.03.005

2015-02-02

北京市自然科學基金項目（5132014），北京理工大學自然科學基礎(chǔ)基金項目（3160012211215）

姜楠，碩士研究生，研究方向：分子生物學；E-mail：nanjiang_10@126.com

潘學峰，博士，教授，研究方向：分子生物學；E-mail：xuefengpancam@aliyun.com