關(guān)于艾滋?。侯嵏材愕某ＷR(shí)

黃永明

艾滋病最早在臨床上被發(fā)現(xiàn)是在1981年，其病原體1983年被確定。

至今三十多年過(guò)去，科學(xué)家們?nèi)栽趯ふ翌A(yù)防和治療艾滋病的辦法。盡管取得不少進(jìn)展，但一位權(quán)威科學(xué)家擔(dān)心艾滋病研究可能已誤入歧途。

在艾滋病最早的爆發(fā)中，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的杰伊·列維和三四名同事，在許多壓力之下從病人血液里分離出HIV。他們是最早發(fā)表論文報(bào)告發(fā)現(xiàn)艾滋病病原體的三個(gè)研究小組之一。自那之后，列維一直專注于艾滋病研究。在這種疾病被發(fā)現(xiàn)十年時(shí)，列維說(shuō)人類對(duì)它的認(rèn)識(shí)只是“二年級(jí)水平”；在三十年的時(shí)候，他認(rèn)為人們也才到“五年級(jí)水平”。

現(xiàn)在，列維擔(dān)心人們一些考慮問(wèn)題的方向是跑偏的?！拔业膿?dān)心是，對(duì)于艾滋病和HIV的研究方向和某些觀點(diǎn)是誤入歧途的，研究者必須停下來(lái)，然后根據(jù)科學(xué)所指引的方向前進(jìn)?！?/p>

人體的防線

一年半之前，在一次由《柳葉刀》雜志和《細(xì)胞》雜志主辦的學(xué)術(shù)會(huì)議上，列維首次表達(dá)了他的一些擔(dān)心。會(huì)后，《分子醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)》的主編找到列維，約請(qǐng)他把自己的觀點(diǎn)寫成文章發(fā)表出來(lái)。于是，列維寫了一篇文章，發(fā)表在2015年4月份的《分子醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)》上。其中，列維一共整理出六條研究者對(duì)艾滋病和HIV的錯(cuò)誤觀念，并認(rèn)為研究者對(duì)某些思路的忽視會(huì)“威脅到HIV感染的長(zhǎng)期解決方案”。

幾十年過(guò)去了，列維仍然清晰地記得當(dāng)年艾滋病剛剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)，每一個(gè)來(lái)到實(shí)驗(yàn)室的患者都對(duì)生存充滿絕望。艾滋病就像是死刑判決。但隨著時(shí)間的推移，研究者們發(fā)現(xiàn)，某些艾滋病患者是可以控制好HIV感染的，他們并不需要治療。具體來(lái)說(shuō)，HIV-1型感染者中有5%到8%的人能至少控制病毒10年，有些人能夠長(zhǎng)達(dá)35年。還有一些人多次暴露于HIV卻能夠免于感染。

HIV感染就意味著死亡嗎？這是列維指出的第一個(gè)錯(cuò)誤觀念。

“許多被感染的人都不需要治療就能過(guò)正常生活。對(duì)這種看起來(lái)減弱了的病毒感染進(jìn)行研究，會(huì)讓我們學(xué)到很多?！绷芯S的這一發(fā)現(xiàn)其實(shí)并不是近幾年才有。早在1996年，就有研究者發(fā)表文章指出了這一現(xiàn)象，并將原因指向人體的先天性免疫響應(yīng)。當(dāng)時(shí)，研究者提出疑問(wèn)：這是否意味著“大自然已經(jīng)替我們完成了實(shí)驗(yàn)”？

2001年，列維再次提出這一觀點(diǎn)。在HIV入侵人體幾分鐘內(nèi)，先天性免疫響應(yīng)會(huì)發(fā)揮作用，試圖阻斷病原體。如果這一行動(dòng)沒(méi)有成功，獲得性免疫會(huì)在接下來(lái)的幾天到幾周中與HIV斗爭(zhēng)。在防御過(guò)程中，先天性免疫細(xì)胞會(huì)制造細(xì)胞因子來(lái)直接控制病毒，以及影響獲得性免疫響應(yīng)的程度。因此，先天性免疫響應(yīng)是人體對(duì)付外界入侵微生物的第一道防線，在對(duì)抗艾滋病的研究中，它的重要性應(yīng)與獲得性免疫等同——這是列維強(qiáng)調(diào)的第二點(diǎn)。

列維指出，如果能用疫苗提升早期的先天性免疫響應(yīng)，這對(duì)于對(duì)抗HIV將會(huì)很重要。

不過(guò)，即便已有了三十多年的研究經(jīng)驗(yàn)，人類仍然并不完全清楚免疫系統(tǒng)是如何對(duì)HIV入侵做出響應(yīng)的。這是一個(gè)涉及多種細(xì)胞和多個(gè)機(jī)制的復(fù)雜過(guò)程。有一類叫CD8+的T淋巴細(xì)胞，很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)受到科學(xué)家關(guān)注，因?yàn)樗徽J(rèn)為能夠殺死被HIV感染了的細(xì)胞。而列維強(qiáng)調(diào)，CD8+細(xì)胞并不見(jiàn)得殺死被感染細(xì)胞，而是可通過(guò)某些細(xì)胞因子（CAF）抑制病毒，讓病毒無(wú)法繁殖，細(xì)胞也不必死亡。在臨床上，屬于此種情況的病人會(huì)保持一種相對(duì)健康的狀態(tài)。正是由于這樣一種機(jī)制能夠應(yīng)對(duì)所有亞型HIV，列維認(rèn)為從這個(gè)角度來(lái)研究艾滋病疫苗很重要。

尋找治愈方法

在對(duì)艾滋病的治療中，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）是一種被廣泛應(yīng)用的方法。

根據(jù)2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究，ART能夠快速大幅度提高成人病患?jí)勖?004年到2011年間，這一療法讓非洲南部某地區(qū)患者壽命提高了11.3年。

實(shí)際操作中，一個(gè)人一旦被確診感染HIV就很可能被醫(yī)生開(kāi)出ART處方。但列維認(rèn)為，這種做法并不正確。他稱“不管病毒復(fù)制的情況而一刀切地采用療法，這是否會(huì)免除傷害，是并不清楚的?！?/p>

長(zhǎng)期的ART治療可能會(huì)產(chǎn)生副作用，包括肝和腎的紊亂。就像前面提到的那樣，一些人雖然被HIV感染，但病毒在體內(nèi)是被抑制的。列維說(shuō)，問(wèn)題的關(guān)鍵在于，究竟是這種低水平的病毒復(fù)制對(duì)身體所帶來(lái)的傷害大，還是療法的副作用對(duì)身體的傷害大。

他并不建議對(duì)所有感染者都使用ART療法。這是列維提出的第四點(diǎn)?！白屓私K生接受ART療法，就像是無(wú)窮盡地讓人做化療?！?/p>

列維也建議他的同行們慎將ART當(dāng)作預(yù)防艾滋病的手段來(lái)運(yùn)用。這似乎是一種趨勢(shì)：ART近些年開(kāi)始被越來(lái)越多地用在HIV陰性的人身上，以達(dá)到預(yù)防目的。然而，列維認(rèn)為這只是在追求短期效益，他擔(dān)心具耐藥性的病毒可能會(huì)由此產(chǎn)生。

據(jù)了解，在艾滋病預(yù)防上，自1980年代初，研究者就在尋找疫苗。

三十多年過(guò)去了，進(jìn)展并不順利。在眾多一期、二期、三期實(shí)驗(yàn)中，只有一個(gè)達(dá)到有限的保護(hù)，有效率也僅僅31%?，F(xiàn)在，眾多研究項(xiàng)目將注意力放在尋找更好的抗體來(lái)消除病毒上。有少數(shù)研究曾著眼于先天性免疫響應(yīng)，但并不成功，這個(gè)方向也隨之變得不被重視。

列維認(rèn)為，實(shí)際上，先天性免疫方向與獲得性免疫方向同等重要?！耙恍┤硕啻谓?jīng)生殖液乃至血液途徑暴露于HIV卻并未被感染。是什么因素給了他們保護(hù)？”列維問(wèn)道，“再者，一種滅活疫苗在預(yù)防貓的慢病毒感染上起到作用，這種疫苗顯示出用于預(yù)防馬傳染性貧血的前景。這條路線是否對(duì)HIV有用？”

據(jù)悉，馬傳染性貧血是發(fā)生在馬匹中的一種病，其與艾滋病有諸多相似之處。

在尋找艾滋病治愈方法道路上，研究者們采取了各種不同路徑。但列維指出，其中“一個(gè)流行的策略并不是建立在堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上的”。這個(gè)策略，是研究者們?cè)O(shè)法通過(guò)激活休眠的HIV病毒來(lái)殺滅它們。

艾滋病治療中的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，就在于大量的HIV可以在免疫細(xì)胞中呈休眠狀態(tài)，它們分布在病人全身，免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別，而治療一旦停止它們就會(huì)全面反攻。一些研究者認(rèn)為，如果能夠激活這些休眠的病毒，讓它們復(fù)制HIV，免疫系統(tǒng)就可以識(shí)別出它們。同時(shí)，它們一旦制造出新的HIV，被感染的細(xì)胞就會(huì)死亡，其他醫(yī)學(xué)干預(yù)則可殺死病毒。

不過(guò)，列維認(rèn)為這種策略缺乏科學(xué)基礎(chǔ)?！皩?duì)HIV的初步研究顯示，病毒的復(fù)制并不一定會(huì)帶來(lái)細(xì)胞的死亡。”

對(duì)于一種能夠?qū)⒆陨砬度爰?xì)胞基因中去的病毒，如何能夠殺滅它們，這個(gè)挑戰(zhàn)需研究者更多理解。這是列維強(qiáng)調(diào)的最后一點(diǎn)。他認(rèn)為，最有可能取得成功的方向仍然是提升免疫系統(tǒng)的響應(yīng)，現(xiàn)在已有研究者在用基因編輯的方法來(lái)模仿“柏林病人”的狀況。

2008年，一位名叫蒂莫西·布朗的HIV感染者被報(bào)告，在經(jīng)過(guò)兩次干細(xì)胞移植后艾滋病被“治愈”了。他被醫(yī)學(xué)界稱為“柏林病人”。移植手術(shù)中的捐贈(zèng)者，是一個(gè)對(duì)HIV免疫的人。

“（基因編輯）這種策略可能會(huì)帶來(lái)對(duì)HIV的長(zhǎng)效控制，就像在健康的長(zhǎng)期生還者身上看到的那樣?！绷芯S說(shuō)，“在這種情況下，病毒的復(fù)制和潛在的有害影響可被避免。根本上來(lái)說(shuō)，被感染的人是‘功能性治愈?！?/p>

識(shí)別“抗病毒因子”對(duì)中國(guó)很重要

“我所說(shuō)的這幾點(diǎn)，包括識(shí)別‘抗病毒因子，對(duì)于中國(guó)來(lái)說(shuō)很重要?！绷芯S告訴記者，他是包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家的艾滋病顧問(wèn)。

“很擔(dān)心人們的主要前進(jìn)方向，沒(méi)有在以免疫為基礎(chǔ)的療法上?！绷芯S說(shuō)這是他整篇文章所重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的，“顯然，如果制藥公司能夠觀察長(zhǎng)期幸存者，然后利用這些信息來(lái)研發(fā)免疫學(xué)的療法，那會(huì)非常好，我覺(jué)得那會(huì)比現(xiàn)在的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的毒性低很多。”

“因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)是復(fù)雜的，大多數(shù)公司不愿意投身這個(gè)領(lǐng)域，而更愿意僅僅研發(fā)新的抗病毒藥物?！彼^續(xù)說(shuō)，“制藥公司需要認(rèn)識(shí)到的是，如果他們?nèi)ダ斫饷庖呦到y(tǒng)，那么他們的方向就不單是針對(duì)HIV感染的，還會(huì)包括其他病毒感染以及癌癥和自身免疫性疾病?！?/p>

列維自己的實(shí)驗(yàn)室，目前正在試圖找到CD8+細(xì)胞所釋放出的“抗病毒因子”（CAF）。這些蛋白的量非常小，是皮克（10的負(fù)12次方克）量級(jí)的，如果沒(méi)有幾公升的材料，連質(zhì)譜測(cè)量也無(wú)法找到它們?！耙詫?shí)驗(yàn)室所培養(yǎng)的免疫細(xì)胞是很難做到這一點(diǎn)的，但我們?nèi)匀辉谌〉眠M(jìn)展，希望能夠識(shí)別出這種蛋白?！?/p>

（文據(jù)南方周末）