乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢研究新進(jìn)展

郭如琪 高晉南 田佳

[摘要] 隨著早期乳腺癌患者腋窩處理研究的深入，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）能準(zhǔn)確提供腋窩淋巴結(jié)病理分期，與ALND有相似的預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移作用。兩者在局部復(fù)發(fā)率、無病生存期和總生存期方面無顯著性差異，同時SLNB可以顯著降低術(shù)后并發(fā)癥。SLNB的使用范圍將更廣范。本文對前哨淋巴結(jié)活檢新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

[關(guān)鍵詞] 早期乳腺癌； 前哨淋巴結(jié)活檢； 新進(jìn)展；宏轉(zhuǎn)移；微轉(zhuǎn)移；孤立腫瘤細(xì)胞

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）12-0150-04

New progress in sentinel lymph node biopsy （SLNB） of breast cancer research

GUO Ruqi1，3 GAO Jinnan1，2 TIAN Jia3

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China；2.Breast Surgery，Shanxi Dayi Hospital， Taiyuan 030032， China；3.Heji Hospital of Changzhi Medical College， Changzhi 046011， China

[Abstract] With in-depth study of early-stage Breast cancer patients with axillary treatment，SLNB will be able to provide accurate axillary lymph node staging with ALND similar prediction of cancer metastasis. Both of SLNB and ALND were no significant difference in the local recurrence rate，disease-free survival and overall survival， while SLNB can significantly reduce postoperative complications. The use of SLNB will be broader. In this paper， recent progress on SLNB were reviewed.

[Key words] Early-stage breast cancer； SLNB； New progress； Macrometastases； Micrometastases； ITC

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）通常是原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移時所累及的第一站淋巴結(jié)，前哨淋巴結(jié)活檢陽性表明腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移。從上世紀(jì)90年代以來，前哨淋巴結(jié)活檢（Sentinel Lymph Node Biopsy，SLNB）在歐洲及北美已經(jīng)作為早期乳腺癌淋巴結(jié)病理分期的標(biāo)準(zhǔn)方法[1，2]，腋窩淋巴結(jié)清掃（Axillary Lymph Node Dissection ALND）正在被SLNB替代成為一項推測局部其他淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的微創(chuàng)診斷技術(shù)。目前SLNB已在乳腺外科廣泛應(yīng)用。本文針對乳腺癌腋窩處理原則、前哨淋巴結(jié)陽性的預(yù)后意義、腋窩放療（ART）替代ALND、新輔助化療（ACT）時SLNB的應(yīng)用等研究熱點(diǎn)進(jìn)行了綜述。

1 前哨淋巴結(jié)陰性的腋窩處理原則

關(guān)于SLNB的研究，目前國際上有大量的試驗及數(shù)據(jù)，均提示SLNB能準(zhǔn)確提供腋窩淋巴結(jié)分期，與ALND有相似的預(yù)測作用，同時可以顯著降低并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量。ALND在乳腺癌診療中的地位已經(jīng)被SLNB動搖。目前基于循證醫(yī)學(xué)I級證據(jù)[2，3]，SLNB后SLN陰性患者可以免除腋窩治療。

NSABP B-32試驗（美國）：它是多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗，它是迄今為止規(guī)模最大的Ⅲ期臨床試驗[2]，是關(guān)于臨床檢查腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者僅接受SLNB或SLNB+ALND后的局部控制率、無病生存率（DFS）及總生存率（OS）研究。研究共納入5611例患者，隨機(jī)接受SLNB+ALND或僅進(jìn)行SLNB，3989例患者（71.1%）為SLNB陰性，SLNB為陰性結(jié)果的患者分兩組：SLNB+ALND（第1組），僅做SLNB（第2組）。目前10年隨訪結(jié)果顯示：兩組患者10年OS無顯著差異（危險比HR：1.11； p=0.27），10年OS比例在SLNB組為87.8%，在SLNB+ALND組為88.9%；兩組DFS也無顯著差異（危險比HR：1.01；P=0.92），10年DFS比例在兩組中均為76.9%。兩組局部事件的累計發(fā)生率均較低（SLNB組4.0%；SLNB+ALND組4.3%），兩組間無顯著差異（危險比HR：0.95；P=0.77）。其中SLNB的準(zhǔn)確率97.1%，假陰性率9.8%。作者認(rèn)為，前哨淋巴結(jié)活檢后病理診斷為陰性的患者可以避免進(jìn)一步的腋窩治療，它具有可靠性。

歐洲也有研究顯示SLNB是安全可靠的。例如ALMANAC臨床研究、SNB185臨床研究進(jìn)一步顯示前哨淋巴結(jié)活檢是當(dāng)今臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)模式。由于ALND有其弊端，約15%～20%患者會出現(xiàn)長期上肢并發(fā)癥，如疼痛、感覺異常（肋間臂神經(jīng)損傷后）、肩關(guān)節(jié)功能損害、淋巴水腫（LE）[4]。而且有研究證實乳腺癌患者僅接受SLNB較ALND有更好的長期生活質(zhì)量（QOL）[5]。目前美國NCCN指南[6]和中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會[7]也推薦臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者常規(guī)行SLNB，SLNB后陰性者可免行ALND。

2 前哨淋巴結(jié)陽性的預(yù)后意義

美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）將SLNB陽性分為3類：宏轉(zhuǎn)移（Macrometastases）（>2 mm）、微轉(zhuǎn)移（Micrometastases）（0.02 mm<直徑≤2 mm）、孤立腫瘤細(xì)胞（ITC）（<0.02 mm）[8]。而微轉(zhuǎn)移和ITC在很多文獻(xiàn)中合并討論。目前ITC按SLNB陰性來對待不進(jìn)行ALND[9]。

2.1宏轉(zhuǎn)移的預(yù)后意義

關(guān)于宏轉(zhuǎn)移患者有一些重要的研究成果。美國的一項研究證實SLNB后是宏轉(zhuǎn)移的患者可以避免ALND。ACOSOG Z0011試驗是一項多中心、前瞻性隨機(jī)對照試驗，它是關(guān)于前哨淋巴結(jié)活檢后宏轉(zhuǎn)移的患者，僅接受SLNB組或SLNB+ALND組之間的5年局部控制率、DFS及OS對比研究。該試驗中位隨訪時間6.3年。2011年該試驗公布結(jié)果：SLNB組（n=420）與SLNB+ALND組（n=436）5年LRR（4.1%和2.8%），5年DFS（91.8%和92.5%）及5年OS（82.2%和83.9%）相比均無顯著性差異（P=0.11）。該研究揭示：對于cT1-2 N0M0期SLN陽性≤2枚乳腺癌患者接受了保乳術(shù)（隨后全乳照射治療）及全身輔助治療，是可以免除進(jìn)一步的ALND。本研究的危險因素包括：年齡50歲以下，病理分級為Ⅲ級，ER-。對于這部分患者該試驗建議進(jìn)一步ALND。美國2013版NCCN指南將Z0011試驗成果納入其中。另外Rao等[10]回顧性研究了Cochrane數(shù)據(jù)庫（1994～2013年），系統(tǒng)性綜述表明：對于接受保乳治療且沒有明顯臨床可疑的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腫瘤≤3 cm、SLNB有≤3個陽性淋巴結(jié)的患者而言，進(jìn)行ALND的弊大于利。

另外，美國Lynn Dengel等[11]建議對于腋窩淋巴結(jié)被膜外擴(kuò)散（ECE）≤2 mm的患者不用做ALND；相反，對于ECE>2 mm的患者應(yīng)行ALND。但目前對不符合Z0011試驗納入標(biāo)準(zhǔn)的SLN陽性患者（乳房切除術(shù)后未接受放療，接受部分乳腺照射或化療等）免行ALND可能是不安全的[12]，但還需要進(jìn)一步研究。

2.2 微轉(zhuǎn)移及孤立腫瘤細(xì)胞的預(yù)后意義

目前關(guān)于SLN微轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后研究有很多。對于SLN微小轉(zhuǎn)移能不能避免腋窩清掃是不確定的。不少試驗顯示SLN微小轉(zhuǎn)移患者可以免除ALND。Yi等[13]回顧性隨訪了美國SEER數(shù)據(jù)庫中3240例僅進(jìn)行了SLNB的乳腺癌患者，其中有1767例患者為SLN微轉(zhuǎn)移（中位隨訪50個月），SLNB陰性組與微轉(zhuǎn)移組在腋窩復(fù)發(fā)率（ARR=0.1%）和OS均無顯著性差異。另外Bilimoria等[14]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（USNC Dataase）中1988例僅行SLNB的乳腺癌患者進(jìn)行了預(yù)后研究。其中530例SLN微轉(zhuǎn)移患者（ARR=0.6%），中位隨訪64個月。研究結(jié)論：SLNB組與ALND組在OS和ARR上均無顯著性差異，微轉(zhuǎn)移患者可以免行ALND。

然而10%～20%的SLN 微轉(zhuǎn)移及ITC患者發(fā)現(xiàn)了腋窩其他淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移[15，16]，免于ALND后的安全性如何？荷蘭Claire等[17]回顧性分析了該群體中ALND對腋窩復(fù)發(fā)率（ARR）和OS 的影響。該研究回顧性地分析了包括大型臨床研究在內(nèi)的27項，其中包括 3468 例SLN 微轉(zhuǎn)移及ITC患者（中位隨訪時間45個月，范圍在1～142個月）。結(jié)論是：ALND 對SLN 微轉(zhuǎn)移及ITC患者的ARR和OS 均無顯著影響。

歐洲IBCSG 23-01試驗[18]認(rèn)為：一個或多個淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者不進(jìn)行ALND并不影響長期生存，同時減少了腋窩手術(shù)并發(fā)癥。它是來自意大利米蘭的一項多中心、隨機(jī)性、非劣性的三期試驗，將cT1-2N0期SLNB后微轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者隨機(jī)分組：接受ALND組（n=464）或不接受ALND組（n=467）。兩組5年DFS（84.4%和87.8%）無顯著性差異（對數(shù)秩 p=0.16）。另外Kahn等[19]研究也顯示SLNB陰性患者與微轉(zhuǎn)移者OS無顯著性差異。

然而，Cox等[20]認(rèn)為微轉(zhuǎn)移患者DFS與OS均顯著性差于SLN陰性患者，微轉(zhuǎn)移是乳腺癌預(yù)后不良因素，所以微轉(zhuǎn)移患者不進(jìn)行ALND應(yīng)該慎重。關(guān)于SLNB微轉(zhuǎn)移的患者大部分研究建議在無復(fù)發(fā)危險因素情況下，可以免除ALND。我們還需要更大樣本量的多中心前瞻性隨機(jī)對照研究，并且進(jìn)一步長期隨訪來驗證。

3 腋窩放療替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)局部治療

腋窩區(qū)放療（ART）可以作為腋窩治療的一種選擇。

EORTC AMAROS 10981試驗：荷蘭阿姆斯特丹荷蘭癌癥研究所的腫瘤外科學(xué)家Rutgers EJ博士近期公布了歐洲一項三期臨床試驗（AMAROS試驗）研究結(jié)果[21]，它是針對SLNB后陽性的早期乳腺癌患者隨機(jī)分組進(jìn)行ART和ALND的治療效果進(jìn)行了研究比較。該研究共納入了4860名患者（cT1-2N0期）。對于其中前哨淋巴結(jié)活檢陽性的患者，隨機(jī)分配接受ALND治療（n=744）、ART治療（n=681）。研究的中位隨訪時間為6.1年。ALND組和ART組患者總體5年腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率（ARR為0.54%和1.03%）均較低。兩組患者預(yù)計5年OS（92.5%和93.3%）和DFS（82.6%和86.9%）均無顯著性差異。但是兩組發(fā)生淋巴水腫的患者數(shù)量卻有明顯差距。治療后1年內(nèi)，ALND組和ART組患者淋巴水腫的發(fā)生率分別為40%和22%。治療后第5年，兩組患者淋巴水腫的發(fā)生率分別為28%和14%。ALND的淋巴水腫率是ART的2倍。本研究結(jié)果表明：對于需腋窩淋巴結(jié)治療的患者來說，ART是ALND較好的替代方案，它可以降低淋巴水腫的發(fā)生率，但不會改善患者的生存率。ART可以與乳腺或胸壁切線位的放療聯(lián)合一起進(jìn)行。

另外Hurkmans等[22]公布AMAROS試驗結(jié)果也證實：腋窩放療代替ALND是可行的。

然而，對SLN陽性的乳腺癌患者是否可以全部避免ALND是存有爭議的。一部分研究者認(rèn)為SLNB陽性患者需要行ALND，進(jìn)一步獲得預(yù)后資料來改變治療決策，同時還能獲得最佳的局部控制率和潛在的改善總生存率，所以對有高危因素的SLN陽性乳腺癌患者，我們應(yīng)該慎重考慮。

4 SLNB在新輔助化療中的應(yīng)用

新輔助化療（ACT）的乳腺癌患者可以進(jìn)行SLNB，但何時進(jìn)行SLNB存在爭議。

最近德國報道了SENTINA試驗結(jié)果，它是一項前瞻性、多中心隊列研究。該試驗Kuehn T等[23]共納入1022個乳腺癌患者，cN0患者在新輔助化療之前均接受了前哨淋巴結(jié)活檢（A組），檢出率是99.1%。如果該前哨淋巴結(jié)是陽性（pN1），在新輔助化療后進(jìn)行第二次淋巴結(jié)活檢（B組），檢出率是60.8%以及假陰性率是 51.6%。cN+患者在新輔助化療后臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的（C組），檢出率是80.1% 以及假陰性率是14.2%。僅有臨床淋巴結(jié)持續(xù)陽性（ycN1）并且沒有進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢直接接受腋窩清掃的病人為D組，發(fā)現(xiàn)新輔助化療之后行SLNB會有一個比較低的檢出率和較高的假陰性率。作者認(rèn)為，在新輔助化療之前進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢更為可靠。

另有18項研究結(jié)果[24]也表明：完成ACT之后進(jìn)行SLNB，淋巴結(jié)的檢出率為89%，假陰性率為10%（0%～33%）。由于新輔助化療后SLNB假陰性率較高，一些研究者不提倡新輔助化療后SLNB，建議直接行ALND。

相反，加拿大Boileau等[25]研究認(rèn)為一部分臨床淋巴結(jié)陽性患者新輔助化療后SLNB也是可以的，由于淋巴結(jié)達(dá)病理完全緩解（pCR）患者，SLNB假陰性率較低，所以關(guān)于新輔助化療何時SLNB仍存爭議。

5 結(jié)語

SLNB是當(dāng)今臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)模式。乳腺癌SLN陰性患者的腋窩局部治療是可以避免的；符合相應(yīng)適應(yīng)證的前哨淋巴結(jié)陽性患者是可以避免腋窩的局部治療；腋窩放療替代ALND是可行的腋窩局部處理方案；新輔助化療之前進(jìn)行SLNB更可靠。今后在臨床工作中提高SLNB的成功率、準(zhǔn)確率，降低假陰性率，同時盡力避免ALND，預(yù)防上肢水腫，這是我們面臨的又一重要課題。

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（收稿日期：2015-01-07）