白細(xì)胞介素與肺纖維化的研究進(jìn)展

李永琦　盧紹蓉

摘要 肺纖維化（PF）是一種原因不明、多種疾病共有的、以過(guò)多膠原蛋白在肺組織沉積為特征的病理過(guò)程，是與炎癥有關(guān)的纖維化反應(yīng)。近年來(lái)各種研究表明，細(xì)胞因子在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文就白細(xì)胞介素家族與肺纖維化的關(guān)系做一簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞 肺纖維化；白細(xì)胞介素；細(xì)胞因子

肺纖維化是一組原因不明的肺間質(zhì)廣泛纖維性變。近年來(lái)，肺纖維化的發(fā)病率和死亡率日趨增高。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和改進(jìn)，研究表明許多細(xì)胞因子參與了肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程并形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，在介導(dǎo)炎癥及其后的纖維化過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用。

IL-1

IL-1是一種前炎性細(xì)胞因子，是由單核巨噬細(xì)胞分泌合成，能夠?qū)ζ渌仔约?xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等的合成起到誘導(dǎo)作用，對(duì)嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞具有趨化作用。在局部和全身炎性反應(yīng)中起著核心作用。IL-1系統(tǒng)的概念近年來(lái)被提出，包括IL-1家族（IL-1 α、IL-1 β、IL-1Ra和IL-18組成）和IL-1受體家族[IL-1RI、IL-1RⅡ、IL-1RAcP、T1/ST2、IL-1Rrp和IL-1RAcPL（IL-18P β鏈）等組成的。Hutyrova等人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IL-1 β基因-511、IL-1 β基因+3953及IL-1Ra基因VNTR的基因型和等位基因在結(jié)節(jié)病患者、特發(fā)性肺纖維化患者和健康對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IL-1 α基因-8891.1的基因型在結(jié)節(jié)病患者和對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此，IL-1能直接或間接促進(jìn)纖維化的形成。IL-1 α能介導(dǎo)肺泡炎的損傷、促進(jìn)間質(zhì)損傷修復(fù)及過(guò)度修復(fù)、上調(diào)肺成纖維細(xì)胞血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體表達(dá)，間接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放PDGF和促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖。IL-1 β對(duì)于膠原蛋白聚集有促進(jìn)作用，而且還具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)的分解以及刺激成纖維細(xì)胞的增殖等作用，在肺纖維化發(fā)生早期起作用，在肺纖維化的發(fā)生中起一個(gè)誘導(dǎo)反應(yīng)的作用。IL-1RA是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的特異性天然拮抗劑分子，可以特異性地與IL-1受體結(jié)合，從而中和IL-1 α和IL-1 β介導(dǎo)的生物學(xué)反應(yīng)，在炎性疾病中起關(guān)鍵作用。其水平的降低與病死率高度相關(guān)。

IL-6

IL-6是由單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，具有致炎、致纖維化的作用。血清TNF-α和IL-6水平隨纖維化程度的加重不斷升高，且與血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（HPCⅢ）、層黏連蛋白（LN）和Ⅳ型膠原（IV-C）水平相關(guān)，通過(guò)介導(dǎo)炎性反應(yīng)啟動(dòng)纖維化的形成、促進(jìn)ECM合成而參與纖維化的形成。

IL-8

IL-8是一種多元的細(xì)胞因子，主要對(duì)中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等有趨化作用，導(dǎo)致過(guò)度的炎性反應(yīng)。有促進(jìn)PMN黏附、滲出效應(yīng)。當(dāng)IL-8介導(dǎo)的炎性反應(yīng)過(guò)強(qiáng)時(shí)，肺泡中性粒細(xì)胞大量、持續(xù)地聚集在肺部，造成廣泛肺損傷，引起肺纖維化。TNF-α是一種細(xì)胞毒細(xì)胞因子，是重要的致肺纖維化細(xì)胞因子，而TNF-α和IL-1誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化主要通過(guò)IL-8引起，IL-8是TNF-α的上調(diào)劑。

IL-13

IL-13是一種多效能的免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，主要由激活的Th2、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和嗜堿性粒等細(xì)胞產(chǎn)生。Th1/Th2失衡促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。Th1型和Th2型細(xì)胞因子應(yīng)答在肺纖維化方面的相反效應(yīng)，即Th1型細(xì)胞因子的抗纖維化效應(yīng)和Th2型細(xì)胞因子的促纖維化效應(yīng)已被證實(shí)。而IL-13為T(mén)h2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，以高水平IL-13為代表的免疫平衡失調(diào)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活性改變，是纖維化疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中微環(huán)境基質(zhì)膠原發(fā)生病理性沉積的主要原因之一。另一方面，IL-13R α1/IL-4R是IL-13功能信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之一，L-13可通過(guò)成纖維細(xì)胞的IL-13受體α1（IL-13R α1）/IL-4受體（IL-4R）復(fù)合物結(jié)合后促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌大量膠原，導(dǎo)致器官纖維化。

IL-17

LI-17是一種強(qiáng)大的前炎性細(xì)胞因子，能刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及纖維母細(xì)胞等分泌IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等，促進(jìn)AM釋放IL-1 β、TNF-α等炎性介質(zhì)，進(jìn)而通過(guò)分泌的這些炎性因子和趨化因子促進(jìn)組織炎癥，而且可以與多種細(xì)胞因子協(xié)同作用，加大炎性反應(yīng)。IL-17參與了COPD和支氣管哮喘等呼吸道炎癥疾病的進(jìn)程，促進(jìn)肺纖維化的形成。IL-17能夠促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白合成，膠原合成增加和（或）膠原降解減少均可導(dǎo)致組織中膠原過(guò)度積聚、細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維的成分的產(chǎn)生增加而促進(jìn)組織纖維化的進(jìn)程。

IL-27

IL-27是2002年6月美國(guó)DNAX研究所的Pflanz等發(fā)現(xiàn)并命名的一種新的IL-6/IL-12家族細(xì)胞因子，由EB13和p28兩條多肽鏈通過(guò)二硫鍵連接構(gòu)成的異源二聚體。IL-27對(duì)Th1、Th2和Th17亞群具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)JAK/STAT通路完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。主要由抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生，能促進(jìn)T細(xì)胞增殖。并向Th1細(xì)胞方向分化產(chǎn)生INF-γ，參與了機(jī)體多種疾病的演變過(guò)程。

一方面，JAK/STAT通路是近幾年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子信息傳遞的一條通路，在肺纖維化的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。IL-13在肺成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（JAK2、STAT1、STAT3、STAT6、活化的促分裂素蛋白激醐活化，抑制肺成纖維細(xì)胞。STAT1是一種保護(hù)因素，缺乏STAT1的小鼠對(duì)肺纖維化更敏感。而有研究顯示STAT3在IL-27介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。從目前研究來(lái)看，IL-27和JAK/STAT信號(hào)通路在疾病形成中的作用非常復(fù)雜的，均參與了肺纖維化形成，這兩者之間是否產(chǎn)生交聯(lián)影響肺纖維化的進(jìn)程，目前文獻(xiàn)未見(jiàn)報(bào)道。IL-27/WSX-1信號(hào)通路可通過(guò)Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子來(lái)減輕哮喘時(shí)呼吸道反應(yīng)和肺部炎癥。在炎癥早期，IL-27能夠誘導(dǎo)Th1反應(yīng)，可以促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞活化增生產(chǎn)生IFN-γ、IL-1、IL-12、IL-18和TNF等炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)炎性反應(yīng)。另外，IL-27還能夠在一些感染發(fā)展過(guò)程中限制慢性炎癥造成的病理?yè)p害，具體機(jī)制尚不清楚，在一定程度上促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。

Kim研究TLR2在博來(lái)霉素致肺纖維化的作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，TLR2主要表達(dá)在支氣管上皮細(xì)胞，促進(jìn)了纖維化的進(jìn)程。其機(jī)制可能為誘導(dǎo)呼吸上皮細(xì)胞分泌IL-27、抑制IL-17的生成，以及刺激其他炎性細(xì)胞的肺部侵潤(rùn)，促進(jìn)了肺纖維化的進(jìn)程。而該研究結(jié)論與目前抑制IL-17產(chǎn)生緩解纖維化進(jìn)展的觀(guān)點(diǎn)并不一致。

綜上所述，白介素在肺纖維化的病程中起著重要作用。肺纖維化的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，有待于進(jìn)一步探索。endprint