低氘水抗腫瘤作用的研究進(jìn)展及其可能機(jī)制

陳淼 劉光甫 陳楚言 楊慧齡 祝葆華

[摘要] 飲用低氘水可以預(yù)防疾病、延緩衰老、活化機(jī)體免疫細(xì)胞，特別是對(duì)某些癌癥等疾病的輔助治療，是近年國外核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和水生理學(xué)領(lǐng)域?qū)Φ碗芯康闹卮笸黄啤Ｄ壳?，抗癌化療藥物仍是腫瘤的重要治療手段，但其毒副作用強(qiáng)，易導(dǎo)致多藥耐藥的產(chǎn)生，而低氘水使用方便，無毒副作用，且可能對(duì)腫瘤的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)有巨大作用。其抗癌機(jī)制極其復(fù)雜，故本文對(duì)低氘水抗腫瘤作用的研究進(jìn)展及其可能機(jī)制做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 低氘水；抗腫瘤；機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R733 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）02（a）-0155-05

自然界中的水是由2個(gè)氫原子和1個(gè)氧原子組成，而氫原子按其質(zhì)量不同又分為3個(gè)同位素，分別為氫（H）、氘（D）、氚（T）。重氫的含量約為0.015%，由D代替H結(jié)合的水就是重水。天然水中氘和氕的比率（D/H）是1∶6600，通常把氘體積分?jǐn)?shù)低于0.015%（150×10-6）的水稱為貧氘水或低氘水（deuterium depleted water，DDW）[1-5]。低氘水的理化作用首先被發(fā)現(xiàn)，由于其特殊性被廣泛用于化工、核能等行業(yè)。隨著其在防治疾病、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力和免疫力、延緩衰老等方面的發(fā)現(xiàn)，低氘水在國外已經(jīng)被商品化作為飲用水。

在早期的研究中，發(fā)現(xiàn)水中氘含量降低后可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)低氘水還具有增強(qiáng)血管的反應(yīng)性[6]、放射保護(hù)和激活免疫力[7]、利于培養(yǎng)細(xì)胞生長[8]、改善機(jī)體基礎(chǔ)代謝水平、抗細(xì)胞突變和延緩衰老[9]等作用，是近年國外核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和水生理學(xué)領(lǐng)域?qū)Φ碗畱?yīng)用研究的重大突破[6-7]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)低氘水可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，并引起移植瘤小鼠腫瘤組織消退[10-12]。

隨著對(duì)低氘水研究的深入，目前對(duì)低氘水的研究已涉及多個(gè)領(lǐng)域包括醫(yī)學(xué)、食品、美容保健、農(nóng)業(yè)等，并取得較顯著的成功。由于低氘水獨(dú)特的性質(zhì)及作用，目前已成為研究的熱點(diǎn)，在飲用水及化妝品領(lǐng)域已有其產(chǎn)品的投入。

1 低氘水的抗腫瘤作用

除了通過特殊的制備工藝生產(chǎn)低氘水外，自然界中也存在含氘量低的水，如冰川水和雪水，其含氘量一般為0.0125%～0.0135%。調(diào)查發(fā)現(xiàn)生活在冰山及寒冷區(qū)域的動(dòng)物體型較為龐大，且魚類和浮游生物也較容易繁殖，是因?yàn)樵诤錁O地或者在地球兩極地區(qū)的水中含氘量較熱帶與亞熱帶地區(qū)的水少，特別是在南極的冰雪中，重水的含量微乎其微，使得南極雪水的密度最小，是地球上最輕的水。

對(duì)于低氘水的研究，Hughes等[10]最早發(fā)現(xiàn)通過給腹水瘤小鼠飲用0.0025%～0.003%的低氘水可以有效地延長其生存期。隨后Somlyai等[11]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低氘水（含氘量為0.003%～0.01%）可以使體內(nèi)的D/H比例發(fā)生一定改變，從而抑制HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞、MCF-7乳腺癌細(xì)胞、PC-3前列腺癌細(xì)胞和M19黑素瘤細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞的增殖；隨后，低氘水逐漸成為研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)普通水中氘含量降低65%的時(shí)候就可以表現(xiàn)出一定的抑制腫瘤的作用[12]，而且新的研究在證實(shí)低氘水無毒副作用的同時(shí)也表明低氘水對(duì)多種腫瘤細(xì)胞，如肺癌[13]、胰腺癌[14]、前列腺癌等均有抑制作用。Krempels等[13]對(duì)4例肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究表明，連續(xù)飲用低氘水（0.001%～0.002%）3個(gè)月的肺癌合并腦轉(zhuǎn)移患者，生存期是其他抗癌治療法患者的5～10倍。Cong等[15]研究提示，低氘水可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而抑制肺癌生長。此外，本課題組首次報(bào)道了低氘水可以抑制鼻咽癌細(xì)胞與宮頸癌細(xì)胞的增殖及遷移[16-18]，提示低氘水具有抑制鼻咽癌細(xì)胞與宮頸癌細(xì)胞的作用。

近年來，在匈牙利藥品管理局批準(zhǔn)下開展了一項(xiàng)超過1500例前列腺癌患者參與的臨床Ⅱ期雙盲、隨機(jī)調(diào)查實(shí)驗(yàn)，按照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查結(jié)果顯示，飲用低氘水的前列腺癌患者與飲用普通飲用水的對(duì)照組前列腺癌患者相比，飲用低氘水的前列腺癌患者的生存期與生活質(zhì)量都得到了顯著的提高。提示通過降低體內(nèi)氘的濃度，可以抑制體內(nèi)癌細(xì)胞的增長，誘發(fā)癌細(xì)胞的凋亡，對(duì)腫瘤的預(yù)防、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的防治具有重要意義。

2 低氘水抗腫瘤作用的可能機(jī)制

2.1 低氘水對(duì)腫瘤細(xì)胞的周期調(diào)控

20世紀(jì)90年代，有研究者在使用體積分?jǐn)?shù)為0.003%的低氘水培養(yǎng)基培養(yǎng)L929細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)其相對(duì)于正常培養(yǎng)基培養(yǎng)的L929細(xì)胞，細(xì)胞分裂的遲滯期延長了5～10 h[19]。在海藻的葉狀體觀察低氘水對(duì)植物細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)將葉狀體置于含有低氘水的培養(yǎng)基后，植物表現(xiàn)出了細(xì)胞呼吸作用活躍、光合作用停止，細(xì)胞內(nèi)pH值為堿性而細(xì)胞外的pH值則偏向于酸性[20]。已經(jīng)有研究證實(shí)細(xì)胞內(nèi)pH值的變化是細(xì)胞進(jìn)行分裂的一個(gè)重要機(jī)制[21]。Decoursey等[22]通過對(duì)重水的研究發(fā)現(xiàn)只有在氘體積分?jǐn)?shù)降低到一定程度，水才能通過細(xì)胞膜和質(zhì)子通道，改變細(xì)胞的酸堿平衡，影響細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響細(xì)胞分裂。細(xì)胞吸收水的過程是靠水分子團(tuán)通過細(xì)胞膜與質(zhì)子通道而實(shí)現(xiàn)的，由于氘與氧分子更容易形成更小更穩(wěn)定的水分子結(jié)構(gòu)，從而更容易穿透細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。研究認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定的氘/氫比例（D/H）是維持細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤細(xì)胞分裂增殖的重要條件。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的D/H比率達(dá)到一定的閾值后，觸發(fā)細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)，引起細(xì)胞分裂。因此，改變或降低細(xì)胞內(nèi)D/H的比例，腫瘤細(xì)胞有絲分裂所需要的條件消失，腫瘤的生長受到阻滯。在海藻實(shí)驗(yàn)的例子中，低氘水培養(yǎng)的海藻細(xì)胞，活化細(xì)胞質(zhì)膜上的H+-ATPase，使細(xì)胞內(nèi)的H+排除，改變細(xì)胞內(nèi)D/H比例，影響細(xì)胞生長[20]。此外，王宏強(qiáng)等[16-17]、張力等[18]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞經(jīng)過低氘水培養(yǎng)基培養(yǎng)后，細(xì)胞的PCNA蛋白與P21蛋白均受到調(diào)控。P21最初是作為P53的下游基因被發(fā)現(xiàn)的，它參與細(xì)胞的生長、分貨、衰老及死亡過程，同時(shí)又與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，在細(xì)胞的生理、病理過程中發(fā)揮著重要的作用。研究證實(shí)了P21能夠與cyclin D/cdk形成復(fù)合物而使細(xì)胞周期停滯在G1期；它還可以與PCNA相互作用，阻斷PCNA活化DNA聚合酶的活性從而抑制DNA的合成，使細(xì)胞周期停滯。

2.2 低氘水調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制

細(xì)胞凋亡是通過啟動(dòng)細(xì)胞自身內(nèi)部死亡機(jī)制而產(chǎn)生的一種細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞凋亡的失調(diào)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極其重要的作用，是腫瘤細(xì)胞的重要標(biāo)志[23]。目前，通過修復(fù)細(xì)胞凋亡機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，是腫瘤化學(xué)治療的主要手段。P53基因被認(rèn)為是腫瘤的抑制基因，因?yàn)镻53蛋白可作為一種關(guān)卡控制因子，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期來控制細(xì)胞的過度增殖，并且能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。P53是周期調(diào)控基因P21的重要的上游基因，很多試驗(yàn)證明了P53參與著腫瘤細(xì)胞的凋亡調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者對(duì)化療的敏感性是通過P53-Bax調(diào)節(jié)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而起作用的[10]；Gy？觟ngyi等[12]發(fā)現(xiàn)低氘水能夠降低移植瘤裸鼠的原癌基因C-myc和Ha-ras和上調(diào)抑癌基因P53基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

目前研究表明，細(xì)胞凋亡機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡也可能作為低氘水輔助治療腫瘤的潛在機(jī)制。Gong等[15]通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低氘水抑制肺癌細(xì)胞增殖作用中存在凋亡機(jī)制的參與，提示低氘水可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞S期阻滯和腫瘤細(xì)胞凋亡抑制癌細(xì)胞的生長。此外，Bcl家族與Caspase家族是目前被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系的基因家族。相信隨著對(duì)低氘水研究的深入，低氘水誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制將會(huì)越來越清晰。

2.3 低氘水調(diào)控腫瘤細(xì)胞中的miRNAs的表達(dá)

近年來，microRNAs（miRNAs）在調(diào)節(jié)基因的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的表型方面已經(jīng)發(fā)展成為一支重要力量，其與細(xì)胞的增值[24-26]、細(xì)胞周期進(jìn)程[27-29]、侵襲[30-32]以及分化[33-34]等密切相關(guān)，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的重要分子之一。microRNA是20～22個(gè)堿基長度的非編碼RNA。miRNA不編碼任何蛋白質(zhì)，但調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)。Volinia等[35]對(duì)500多例患肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌或胰腺癌的患者進(jìn)行miRNAs的表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)21種在正常人體中表達(dá)低的miRNA在腫瘤患者中都過度表達(dá)，如miR-21、miR-17-92和miR-191。而且他們的研究也充分說明miRNAs廣泛參與癌癥的病理過程，可能促進(jìn)也可能抑制癌癥的發(fā)生。Zhang等[36]研究了283種miRNAs基因，發(fā)現(xiàn)有41種miRNAs在乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤這3種腫瘤中基因表達(dá)改變是相同的，其中26種基因表達(dá)增加，15種表達(dá)減少。miRNAs表達(dá)的改變會(huì)通過調(diào)節(jié)與腫瘤細(xì)胞增殖和存活有關(guān)的基因功能表達(dá)從而促進(jìn)或者抑制腫瘤的形成。腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)很多改變，可以直接或間接地影響miRNAs表達(dá)，很多miRNAs被認(rèn)為具有致癌或抑癌的功能。在離體和在體的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)miRNAs具有腫瘤抑制或促進(jìn)的作用，并且目前一些有關(guān)的miRNA靶點(diǎn)已經(jīng)被報(bào)道[37-38]。在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中，miRNA可以靶向調(diào)控與細(xì)胞周期、凋亡、轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白表達(dá)[39]。本課題組在前期研究中證明低氘水可以抑制肝癌HepG2細(xì)胞的增殖和侵襲[40]。而且通過基因芯片分析對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的miRNA表達(dá)譜，可以發(fā)現(xiàn)在差異表達(dá)的miRNA中，既有表達(dá)上調(diào)的，也有表達(dá)下調(diào)的。因此，有理由相信低氘水對(duì)miRNAs的表達(dá)是其抗腫瘤作用的機(jī)制之一。

2.4 DNA損傷機(jī)制

目前研究表明，過量的紫外照射和過高濃度的氘均可以通過損傷對(duì)生物體內(nèi)氘的濃度尤為敏感的DNA修復(fù)酶，造成DNA密碼子排列錯(cuò)亂，從而最終影響生物體的有絲分裂。在20世紀(jì)初，大部分研究專家提出生物體內(nèi)氘的含量與機(jī)體衰老密切相關(guān)。某些酶和蛋白在DNA復(fù)制及修復(fù)過程中以及氫鍵的形成中起重要作用[41]。同時(shí)研究表明，氘可以在DNA的螺旋結(jié)構(gòu)中置換氫原子，導(dǎo)致了衰老及腫瘤發(fā)生，而這種影響作用主要通過推進(jìn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)相移、斷裂、替換，另一方面使得核糖核酸排列混亂，甚至重新合成，出現(xiàn)突變[42]。

3 小結(jié)

人體內(nèi)的水含量占到了65%～70%，可以說水是生命之源，而氫鍵是DNA的基本化學(xué)鍵，參與了機(jī)體幾乎所有的生命反應(yīng)，氘正是以這樣的方式影響著DNA的遺傳、復(fù)制。自從1934年，美國科學(xué)家尤里發(fā)現(xiàn)氘之后，人們對(duì)于氘的研究才正式開始。隨著對(duì)低氘水的研究深入，人們慢慢發(fā)現(xiàn)其在臨床醫(yī)藥上的應(yīng)用前景，其中對(duì)于低氘水對(duì)腫瘤的作用更是備受關(guān)注。直到1990年匈牙利國立研究所報(bào)道低氘水能夠誘導(dǎo)貓和狗自發(fā)性惡性腫瘤完全或者部分消退，并注冊申請低氘水作為抗癌藥物在動(dòng)物中使用[43]，低氘水正式步入了抗腫瘤研究的快車道。腫瘤的發(fā)生與發(fā)展極其復(fù)雜，是多種因素相互作用的結(jié)果，其根本原因是生物體內(nèi)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡。造成細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡的原因有很多，其中蛋白質(zhì)功能紊亂、DNA突變、化學(xué)因素等被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的元兇。由于腫瘤發(fā)生的復(fù)雜性，目前腫瘤的治療依舊以殺傷性化學(xué)藥物為主，但化學(xué)藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也有同樣的殺傷作用，對(duì)正常細(xì)胞影響大，在治療過程中患者往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒副作用，甚至誘發(fā)新的腫瘤。而鑒于低氘水的天然屬性，對(duì)人體幾乎沒有任何毒副作用。目前，低氘水的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了其具有抗腫瘤活性，且對(duì)人體正常細(xì)胞無毒副作用，甚至具有促進(jìn)正常細(xì)胞生長功能，提示低氘水還可能具有活化細(xì)胞、延緩衰老的功效[16]。由于腫瘤發(fā)生的復(fù)雜性，低氘水抗腫瘤的機(jī)制也是多種多樣。研究表明，低氘水通過逆轉(zhuǎn)運(yùn)Na+-H+離子泵和K+-H+-ATP，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH值和D/H比例，抑制腫瘤增殖，并且低氘水能夠修復(fù)體內(nèi)損傷突變的DNA，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。microRNA是近年來研究的熱點(diǎn)，miRNA在腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、凋亡等方面發(fā)揮著重要的作用，相信隨著對(duì)低氘水研究的深入，低氘水調(diào)控人體內(nèi)miRNA的表達(dá)，從而抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，很可能是低氘水研究的一大方向。目前對(duì)于低氘水的研究還處于初級(jí)階段，人們對(duì)于低氘水具體的抗腫瘤機(jī)制的認(rèn)識(shí)還十分模糊，其抗腫瘤機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。隨著基因芯片等分子生物學(xué)技術(shù)一日千里的發(fā)展，必將為我們揭開低氘水抗癌作用的神秘面紗。

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