老年彌漫大B細胞淋巴瘤50例患者的臨床特征和預后分析

張 娜,郝彩霞,王健紅,董寶俠,顧宏濤,張 濤,楊 嵐,白慶咸,高廣勛,陳協(xié)群,王 哲,梁 蓉

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院血液內(nèi)科,西安 710032)

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常見的一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)[1,2]。隨著年齡的增長,DLBCL發(fā)病率平穩(wěn)上升,老年人發(fā)病率可達40%[2?4],而年齡＞60歲被認為是影響預后的不良因素,此外老年患者存在多臟器功能減退,易合并多系統(tǒng)疾病,對標準劑量化療耐受性差,緩解率低,生存期短,預后不佳。而在年齡≥70歲的老年NHL患者中,因化療風險更大、耐受性更差等眾多不利因素限制了進一步治療?；仡櫺匝芯勘砻鞲啐g患者的預后要比青年患者差,但是隨著靶向藥物利妥昔單抗(rituximab)的應用以及對癥支持治療的日益完善,仍有一些高齡患者通過治療可獲得疾病的完全緩解(complete response,CR)和長生存期[5?8]。

隨著我國社會老齡化進程日益加快,老年患者數(shù)量逐年遞增,目前仍缺乏全面系統(tǒng)的預后評價標準和行之有效的治療策略。為了解我國老年DLBCL患者的臨床特征和預后因素,本研究對第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院收治的50例年齡≥70歲的老年DLBCL患者進行了回顧性分析,探討影響其預后的主要因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析了2010年1月至2013年1月第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院收治的50例年齡≥70歲的老年DLBCL患者,所有病例均行骨髓穿刺檢查,影像學評估并經(jīng)病理與免疫組化確診,按Ann Arbor標準進行分期。

1.2 觀察指標

觀察指標包括患者年齡、Ann Arbor分期、國際預后指數(shù)(international prognostic index,IPI)積分、結外起病部位、有無B癥狀(發(fā)熱＞38℃,連續(xù)＞3d,且無感染原因;6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕＞10%;盜汗)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、鐵蛋白(ferritin)、β2?微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、Ki-67、化療療程、療效等可能影響老年DLBCL患者預后的相關指標。

1.3 治療及療效評價

其中有26例患者接受聯(lián)合化療及對癥支持治療,24例患者未行化療,只行對癥支持治療或放療。26例化療的患者中,12例采用利妥昔單抗聯(lián)合劑量調(diào)整化療(R-CHOP)方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)治療,14例采用不包括利妥昔單抗的劑量調(diào)整化療(CHOP/COP)方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松/環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松)治療。因老年患者多合并其他系統(tǒng)疾病,故藥物用量需進行個體化調(diào)整。中位化療療程數(shù)6(1～13)個,4例化療療程≤4個,18例化療療程為4～8個,5例化療療程＞8個。采用美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)NHL診療指南評價療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD),其中,CR和PR視為客觀有效。

1.4 隨訪

采用住院、電話進行隨訪,時間截至2015年5月1日,中位隨訪時間8個月。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料采用Fisher檢驗進行差異性檢驗,計量資料采用獨立樣本t檢驗,以Kaplan-Meier法,Log-rank檢驗進行生存時間相關分析,針對眾多觀測指標及預后的相關性進行單因素分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征

50例老年DLBCL患者中男性30例,女性20例,中位年齡74.5(70～93)歲。Ann-Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期者20例(40%),Ⅲ～Ⅳ期者30例(60%)。IPI評分1～2分者23例(46%),3～5分者27例(54%)。根據(jù)B癥狀診斷標準,有B癥狀的患者共26例(52%)。35例患者原發(fā)部位為結外,其中7例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng),5例原發(fā)骨骼,4例原發(fā)甲狀腺,4例原發(fā)扁桃體,4例原發(fā)睪丸,4例原發(fā)咽喉部,3例原發(fā)消化道,2例原發(fā)呼吸系統(tǒng),2例原發(fā)乳腺。

2.2 實驗室檢查特征

50例患者LDH平均水平為416(136～2049)U/L,鐵蛋白平均水平為741(30.6～3030)μg/L,血β2-MG平均水平為4.50(2.03～10.80)mg/L。血常規(guī):白細胞計數(shù)中位數(shù)為6.69(1.76～32.1)×109/L,血紅蛋白中位數(shù)為125(47～179)g/L,血小板計數(shù)中位數(shù)為162(28～357)×109/L。免疫組化提示Ki-67＜60%的患者是11例(27%),61%≤Ki-67≤80%的有24例(43%),Ki-67＞80%的有15例(30%)。

2.3 治療效果

50例入院治療的老年DLBCL患者中,獲得緩解(CR＋PR)的患者為15例(57.7%),CR率為26.9%(7/26),治療無效(SD＋PD)的患者為11例。其中采用劑量調(diào)整R-CHOP方案的12例患者中6例CR(50.0%),3例PR(25.0%),緩解率達到75.0%;14例接受CHOP/COP方案治療的患者中有1例獲得CR(7.1%),5例獲得PR(35.7%),緩解率為42.8%。R-CHOP組的CR率優(yōu)于CHOP/COP組,且差異具有統(tǒng)計學意義(P＝0.044;表1)。截止到隨訪結束中位生存時間8(2～36)個月,有3例死亡(6%),其中1例死于PD,1例失血性休克,1例急性左心衰。24例未進行化療的患者,2例在開始規(guī)定療程治療前已經(jīng)死亡,18例患者因存在其他系統(tǒng)嚴重疾病接受對癥支持治療,4例患者行放療＋對癥支持治療。評估化療、放療＋對癥支持治療、姑息支持治療3種治療策略對預后的影響,化療的治療效果明顯優(yōu)于放療及姑息支持治療,三者生存率差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.001;圖1)。

表1 化療方案療效對比Table 1 Treatment efficacy of different chemotherapy regimens(n)

圖1 不同治療措施對生存的影響Figure 1 The influence of different treatments on the survival

2.4 生存分析

老年DLBCL患者的中位生存時間為8個月,1、2、3年總生存率分別為48.5%、30.8%、11.5%。生存分析發(fā)現(xiàn)Ki-67越高對患者生存的不良影響越顯著,尤其當Ki-67＞80%時,患者預后差且差異具有統(tǒng)計學意義(P＝0.001;圖2)。單因素分析評估預后相關因素與生存期之間的關系,其中Ki-67與不良預后有關,但差異無統(tǒng)計學意義(P＝0.065),而性別、年齡、臨床分期、IPI、LDH等與生存時間無關(P＞0.05;表2)。

圖2 Ki-67對生存的影響Figure 2 The influence of Ki-67 on prognosis

表2 影響老年DLBCL患者預后的單因素分析Table 2 Univariate analysis for survival in elderly patientswith DLBCL

3 討 論

DLBCL不僅是一種最常見的侵襲性NHL,還是一種常見于老年人的惡性腫瘤,確診的平均年齡是70歲,并隨著年齡的增加發(fā)病率不斷上升[4,9,10]。本研究中老年DLBCL患者不僅存在多系統(tǒng)疾病、多臟器功能減退等老齡化特點,還具有Ⅲ～Ⅳ期患者多、IPI評分多為3～5分、結外起病、LDH、β2-MG、Ki-67等均較高的特點[11,12]。由于老年患者具有腫瘤分期晚,化療耐受性差,原發(fā)結外起病比例高[12]等特點,決定了其治療難度大,治療效果不佳和生存期短。

鑒于DLBCL高侵襲性的特點,強而有力的化療更能使患者生存獲益。然而老年患者因多臟器功能退化、化療耐受性差等特點,一部分患者選擇放療及對癥支持治療或姑息支持治療,另一部分患者根據(jù)身體狀況行調(diào)整劑量的化療,本研究表明化療對生存期的延長明顯優(yōu)于放療及姑息支持治療,因此在患者身體條件允許的前提下,建議盡早給予以化療為基礎的治療。研究還發(fā)現(xiàn)Ki-67提示DLBCL患者預后不良,尤其當Ki-67＞80%時,需給予積極治療來控制腫瘤負荷,從而獲得較長生存期。在化療方案選擇上,國外文獻報道,標準的CHOP/COP方案可使65～75歲患者的CR率達50%,＞75歲患者的CR率為40%,中位緩解時間為16個月[13];當利妥昔單抗廣泛用于老年患者,與CHOP/COP方案相比,R-CHOP使老年患者能獲得更高的CR率(76%vs63%)[14?16]。本研究結果與國外報道一致,且研究中采用了調(diào)整劑量的R-CHOP方案,大大提高了患者的CR率。值得注意的是,老年患者在治療過程中,可能因為耐受性差、突發(fā)心血管意外、嚴重感染等,不能按計劃完成一定療程的治療,但此類患者原發(fā)病可得到短暫控制。本研究還存在許多不足之處,因患者樣本量少,絕大多數(shù)患者合并其他重要臟器疾病,不能按計劃完成足夠療程的治療,進而對生存期不能進行全面評估,因此在單因素分析中Ann Arbor分期、LDH、β2-MG、Ki-67百分比等均不能顯著影響患者生存,因數(shù)據(jù)有限,不能進一步行多因素分析。同時,由于本研究樣本量較小,無法對一些特異性的分子遺傳學標志進行預后分析,有待于進一步擴大樣本量。

綜上所述,老年DLBCL具有疾病分期晚、合并多系統(tǒng)疾病、易原發(fā)結外起病等特點,Ki-67可作為理想指標提示不良預后,盡早使用R-CHOP方案可提高DLBCL療效,明顯改善CR率。盡管本研究樣本量較小,不能排除結果偏倚的可能性,但亦可為老年DLBCL患者的預后研究和治療決策提供參考,為進一步深入研究提供線索。

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