左西孟旦治療高齡老年人左心衰的療效及安全性研究

張 健,楊 波,趙 華,李傳威,張艷博

(解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科,北京 100853)

充血性心力衰竭是大部分心血管疾病的晚期階段,也是心血管疾病導(dǎo)致死亡的重要原因之一[1]。傳統(tǒng)的正性肌力藥只有助于改善患者的現(xiàn)有癥狀,而不能改善其遠(yuǎn)期預(yù)后,并且有致心律失常的副作用。急性失代償性心力衰竭仍然是導(dǎo)致充血性心力衰竭患者住院治療的主要原因。左西孟旦(levosimendan)是一種新型鈣增敏劑,可增加心肌收縮力,產(chǎn)生正性肌力作用[2],同時又不會增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,克服了傳統(tǒng)正性肌力藥物的不足,降低了再灌注心律失常的發(fā)生率[3]。左西孟旦還可以通過介導(dǎo)細(xì)胞膜或線粒體ATP敏感性鉀通道的開放,舒張全身血管,發(fā)揮抗缺血作用。國內(nèi)外已有研究表明,左心室功能障礙導(dǎo)致嚴(yán)重充血性心力衰竭的患者接受24h左西孟旦灌注治療后會產(chǎn)生有益的血流動力學(xué)效果,緩解癥狀,減少短期發(fā)病率和死亡率[4]。但針對高齡老年患者這一人群應(yīng)用左西孟旦治療的研究尚少,本研究旨在探討高齡老年患者應(yīng)用左西孟旦治療慢性左心衰的近遠(yuǎn)期療效及安全性評估。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選擇2014年9月至2015年4月解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科確診為慢性左心衰住院的高齡老年患者58例,男21例,女37例,年齡均＞75歲,符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)者被納入研究。對入選者進行前瞻性自身前后對照研究。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)對年齡分類標(biāo)準(zhǔn),入選對象均為高齡老年人,年齡＞75歲,性別不限;(2)明確的左心室收縮功能不全,美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級;(3)超聲心動圖證實左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)＜40%;(4)采用常規(guī)洋地黃類藥、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等治療,效果不佳者;(5)向患者說明情況,并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)限制性或肥厚性心肌病;(2)嚴(yán)重瓣膜狹窄(主動脈瓣、二尖瓣)疾病者;(3)急性期心肌梗死;(4)縮窄性心包炎;(5)嚴(yán)重的肝、腎功能衰竭;(6)嚴(yán)重的室性心律失常;(7)低血壓[血壓＜90/60mmHg(1mmHg＝0.133kPa)];(8)近期有腦血管卒中者。

1.2 治療方法

在患者前期常規(guī)用藥(洋地黃類藥、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)基礎(chǔ)上加用左西孟旦(齊魯制藥有限公司,規(guī)格:5ml,12.5mg),初始為負(fù)荷量12μg/kg,注射時間10min,隨即以0.1μg/(kg·min)靜脈滴注,1h后增加到0.2μg/(kg·min)并持續(xù)23h,僅單次給藥。給藥后維持以往基礎(chǔ)藥物治療。

1.3 檢測指標(biāo)

記錄入選者基本指標(biāo),包括年齡,性別,吸煙情況,有無冠心病,高血壓病,糖尿病;分別在左西孟旦給藥前,單次給藥后3d,單次給藥后3個月進行B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、LVEF、左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)、6min步行試驗(6 minutes walking test,6MWT)等指標(biāo)檢測;監(jiān)測治療前、治療后3d、治療后3個月的肝功[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST),谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamine transferase,γ-GT)]、腎功[血肌酐(serum creatinine,SCr),血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN),血尿酸(serum uric acid,SUA)]及血壓情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

研究對象年齡(86.8±1.5)歲,吸煙17例,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病39例,高血壓病41例,糖尿病28例。

2.2 左西孟旦治療前后心力衰竭指標(biāo)比較

表1結(jié)果表明,治療后3d的血BNP值明顯低于治療前(P＜0.01),治療后3d的LVEF、LVFS、6MWT均明顯高于治療前(P＜0.01),說明應(yīng)用左西孟旦治療后產(chǎn)生較好的即刻療效。

治療后3個月的血BNP值明顯低于治療前(P＜0.01);治療后3個月的LVEF、LVFS、6MWT明顯高于治療前(P＜0.01;表1)。表明應(yīng)用左西孟旦治療,中遠(yuǎn)期療效好,單劑應(yīng)用3個月后,心力衰竭無復(fù)發(fā)。

治療后3個月的血BNP值、LVEF、LVFS、6MWT與治療后3d相比無明顯變化,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05;表1)。表明單劑應(yīng)用左西孟旦3個月后,心力衰竭無惡化。

表1 治療前后心力衰竭指標(biāo)比較Table 1 Comparison of heart failure indices before and after treatment(n＝58, ±s )

表1 治療前后心力衰竭指標(biāo)比較Table 1 Comparison of heart failure indices before and after treatment(n＝58, ±s )

BNP:B-type natriuretic peptide; LVEF:left ventricular ejection fraction; LVFS:left ventricular fractional shortening; 6MWT:6 minutes walking test.Compared with before treatment, **P＜0.01

Index Before treatment After 3 days’treatment After 3 months’treatment BNP(ng/L) 8342±731 4045±527** 3821±473**LVEF(%) 27.63±5.36 36.41±5.92** 36.13±5.19**LVFS(%) 12.37±4.57 21.75±5.18** 20.97±5.61**6MWT(m) 107±26 312±46** 298±49**

2.3 左西孟旦治療前后肝功、腎功、血壓情況比較

表2結(jié)果表明,治療前與治療后3d肝功比較,AST、ALT、γ-GT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),治療前與治療后3個月肝功比較,AST、ALT、γ-GT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),說明治療后短期及中遠(yuǎn)期并未發(fā)生肝功惡化的不良反應(yīng)。

表2 治療前后肝功、腎功、血壓情況比較Table 2 Comparison of liver function, renal function, blood pressure indices before and after treatment(n＝58, ±s )

表2 治療前后肝功、腎功、血壓情況比較Table 2 Comparison of liver function, renal function, blood pressure indices before and after treatment(n＝58, ±s )

ALT:alanine aminotransferase; AST:aspartate aminotransferase;γ-GT:γ-glutamine transferase; SCr:serum creatinine; BUN:blood urea nitrogen; SUA:serum uric acid; SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure.1mmHg＝0.133kPa

Index Before treatment After 3 days’treatment After 3 months treatment AST(U/L) 30.65±3.70 31.98±2.95 30.21±3.45’ALT(U/L) 29.97±4.65 30.43±4.17 30.24±2.97 γ-GT(U) 23.95±5.74 23.76±5.26 24.16±4.87 SCr(μmol/L) 41.36±6.31 40.54±5.43 42.09±5.26 BUN(mmol/L) 04.76±1.65 04.65±1.83 04.72±1.68 SUA(μmol/L) 234.7±39.6 246.5±32.2 229.8±41.1 SBP(mmHg) 149.34±21.67 139.65±23.75 142.49±19.33 DBP(mmHg) 092.87±13.34 093.26±16.53 092.33±17.25

治療前與治療后3d腎功比較,SCr、BUN、SUA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療前與治療后3個月腎功比較,SCr、BUN、SUA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05;表2)。說明治療后短期及中遠(yuǎn)期并未發(fā)生腎功惡化的不良反應(yīng)。

治療前與治療后3d血壓比較,SBP和DBP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療前與治療后3個月血壓比較,SBP和DBP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05;表2)。說明治療后未發(fā)生低血壓等不良反應(yīng)。

3 討 論

高齡老年慢性心力衰竭患者心功能逐漸進入終末期,急性失代償性心力衰竭發(fā)生率極高,是一種致命性的情況,短期死亡率約30%[3]。傳統(tǒng)治療正性肌力藥如洋地黃類藥物等在增加心肌收縮力的同時會提高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,增加心肌耗氧量,并且長期應(yīng)用此類藥物會使肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性降低,雖然可以短期改善癥狀,但一部分人還是會由于心功能的惡化經(jīng)常需要住院治療[5]。

左西孟旦是一種新型的鈣增敏劑,其作用機制主要是增加肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性,增加心肌收縮力,產(chǎn)生正性肌力作用[6]。同時,左西孟旦還可以通過介導(dǎo)細(xì)胞膜或線粒體ATP敏感性鉀通道的開放,使細(xì)胞膜超極化,抑制鈣離子內(nèi)流,胞內(nèi)鈣離子濃度不增加,心肌耗氧量不增加,克服了傳統(tǒng)正性肌力藥物的不足[7,8]。在本研究中,當(dāng)患者應(yīng)用傳統(tǒng)治療心力衰竭無明顯改善時,單次給藥左西孟旦,治療3d后心力衰竭指標(biāo)BNP顯著下降,超聲心動圖檢查LVEF和LVFS較用藥前有了明顯改善,心力衰竭癥狀得以控制。可見,左西孟旦治療后短期內(nèi)有較好的療效。在單次給藥后3個月,對出院后的研究對象進行隨訪檢查,BNP未見再次升高,LVEF和LVFS也維持較好,說明單次給藥后,短期及中遠(yuǎn)期療效都值得肯定[9]。

左西孟旦的半衰期約為1h,藥代動力學(xué)特點是單次給藥后迅速分布于組織中,藥物血漿蛋白結(jié)合度約為97%[10,11]。左西孟旦在腸道形成的代謝物OR-1896的半衰期約為80h,其較長的半衰期是左西孟旦灌注后產(chǎn)生長效血液動力學(xué)效應(yīng)的最可能原因。本研究在單次給藥后,長達(dá)3個月中,BNP未見再次升高,LVEF和LVFS也未再次降低,說明單次給藥后,中遠(yuǎn)期療效值得肯定。本研究結(jié)果與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[12]。

有文獻(xiàn)報道[13,14],較高劑量的左西孟旦可以降低動脈壓、體循環(huán)血管阻力、心室充盈壓,發(fā)生低血壓。部分患者用藥后還會發(fā)生肝腎功能損害[15]。故本研究在用藥前和用藥后嚴(yán)格監(jiān)測血壓和肝腎功能。結(jié)果顯示,在單次給藥后,受試者均未發(fā)生低血壓情況,血壓在治療后短期和中遠(yuǎn)期并未較治療前有明顯波動。肝腎功能較治療前無惡化趨勢,未觀察到SCr、肝轉(zhuǎn)氨酶等較治療前數(shù)值有顯著變化。本研究結(jié)果表明左西孟旦對高齡老年心力衰竭患者的治療有效并且安全可靠。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Houston BA, Kalathiya RJ, Kim DA,et al.Volume overload in heart failure:An evidence-based review of strategies for treatment and prevention[J].Mayo Clin Proc, 2015, 90(9):1247-1261.

[2]Venetucci LA, Trafford AW, Neill SC,et al.The sarcoplasmic reticulum and arrhythmogenic calcium release[J].Cardiovasc Res, 2008, 77(2):285-292.

[3]Gheorghiade M, Teerlink JR, Mebazaa A.Pharmacology of new agents for acute heart failure syndromes[J].Am J Cardiol, 2005, 96(6A):68G-73G.

[4]Dec GW.Acute decompensated heart failure:the shrinking role of inotropic therapy[J].J Am Coll Cardiol,2005, 46(1):65-67.

[5]Piepoli M, Binno S, Villani GQ,et al.Management of oral chronic pharmacotherapy in patients hospitalized for acute decompensated heart failure[J].Int J Cardiol, 2014,176(2):321-326.

[6]Agostoni PG, Cattadori G, Apostolo A,et al.Non-invasive measurement of cardiac output during exercise by inert gas rebreathing technique:a new tool for heart failure evaluation[J].Am Coll Cardiol, 2005, 46(9):1779-1781.

[7]Akhtar MS, Pillai KK, Hassan Q,et al.Levosimendan suppresses oxidative injury, apoptotic signaling and mitochondrial degeneration in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy[J].Clin Exp Hypertens, 2015,Aug 19:1-13.[Epub ahead of print]

[8]Lim JY, Deo SV, Rababa’h A,et al.Levosimendan reduces mortality in adults with left ventricular dysfunction undergoing cardiac surgery:a systematic review and meta-analysis[J].J Card Surg, 2015, 30(7):547-554.

[9]Packer M, Colucci W, Fisher L,et al.Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure[J].JACC Heart Fail, 2013, 1(2):103-111.

[10]Hoffman TM.Newer inotropes in pediatric heart failure[J].Cardiovasc Pharmacol, 2011, 58(2):121-125.

[11]Stuart-Smith K.Levosimendan:from coronary care to intensive care[J]? Intensive Care Med, 2011, 37(4):569-571.

[12]Mavrogeni S, Giamouzis G, Papadopoulou E,et al.A 6-month follow-up of intermittent levosimendan administration effect on systolic function, specific activity questionnaire, and arrhythmia in advanced heart failure[J].J Card Fail, 2007, 13(7):556-559.

[13]Silvetti S, Silvani P, Azzolini ML,et al.A systematic review on levosimendan in paediatric patients[J].Curr Vasc Pharmacol, 2015, 13(1):128-133.

[14]Altenberger J, Parissis JT, Ulmer H,et al.Rationale and design of the multicenter randomized trial investigating the efficacy and safety of pulsed infusions of levosimendan in outpatients with advanced heart failure(LevoRep study)[J].Eur J Heart Fail, 2010, 12(2):186-192.

[15]Tavares M, Rezlan E, Vostroknoutova I,et al.New pharmacologic therapies for acute heart failure[J].Crit Care Med, 2008, 36(1 Suppl):S112-S120.