大劑量雌激素預(yù)防中重度宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)的療效評價(jià)

黃芳　蔣競　趙玲軍

[摘要] 目的 評價(jià)兩種方法口服大劑量雌激素對中重度宮腔粘連分離術(shù)后預(yù)防粘連復(fù)發(fā)的療效。 方法 對116例中重度宮腔粘連患者行宮腔鏡直視下分離粘連術(shù)，術(shù)后根據(jù)治療方法不同分為兩組，實(shí)驗(yàn)組（n=58）口服雌激素（戊酸雌二醇）9 mg/d，連續(xù)3個(gè)月；對照組（n=58）口服雌激素（戊酸雌二醇）9 mg/d，行人工周期治療3個(gè)月，術(shù)后第4個(gè)月B超檢測子宮內(nèi)膜厚度，再次宮腔鏡檢查評估宮腔情況。繼續(xù)隨訪6～9個(gè)月，觀察月經(jīng)、妊娠情況。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組49例宮腔形態(tài)恢復(fù)正常（治愈率84.48%）、對照組33例（治愈率56.90%），實(shí)驗(yàn)組月經(jīng)改善51例（有效率87.93%），對照組36例（有效率62.07%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組子宮內(nèi)膜修復(fù)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。56例試孕患者中已妊娠24例。 結(jié)論 中重度宮腔粘連者宮腔粘連分離術(shù)后使用大劑量雌激素能夠有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，且連續(xù)用藥效果優(yōu)于人工周期治療。

[關(guān)鍵詞] 宮腔粘連；宮腔粘連分離術(shù)；大劑量雌激素；連續(xù)用藥；人工周期治療；粘連復(fù)發(fā)

[中圖分類號] R713.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）08-0043-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of high dose oral estrogen by two methods on preventing adhesion recurrence after transcervical resection for moderate or severe intrauterine adhesion（IUA）. Methods A total of 116 patients with moderate or severe intrauterine adhesion who had been treated with transcervical resection of adhesion were divided into two groups according to different treatments. Patients in study group（n=58） were treated with oral estrogen（estradiol valerate） 9 mg per day for 3 months. Patients in control group（n=58） were treated with oral estrogen（estradiol valerate） 9 mg per day for 3 months by artificial cycle therapy.In the forth month，all patients were given an ultrasound examination to measure the thickness of endometrium and hysteroscopy once again to evaluate uterine cavity. Status of menstruation and pregnancy were observed in the next follow-up period of 6-9 months. Results 49 patients uterine cavities recovered normal in study group（healing rate 84.48%）， compared with 33 patients in control group（healing rate 56.90%）（P<0.05）. 51 patients menstruation improved in study group（effective power 87.93%）， compared with 36 patients in control group（effective power 62.07%）（P<0.05）. Patients endometrium in study group repaired better than those in control group respectively. 24 out of 56 patients had gestation. Conclusion High dose estrogen used in moderate or severe IUA after transcervical resection of adhesion can prevent adhesion recurrence effectively， and the effect of continuous application is better than that of artificial cycle therapy.

[Key words] Intrauterine adhesion；Transcervical resection of adhesion；High dose estrogen；Continuous application；Artificial cycle therapy；Adhesion recurrence

宮腔粘連（IUA）多由人工流產(chǎn)刮宮過度或多次刮宮導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷引起，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性腹痛、不孕及反復(fù)流產(chǎn)等。宮腔鏡是診斷宮腔粘連的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，目前治療IUA的主要方法是宮腔鏡直視下分離粘連術(shù)（TCRA），但中重度宮腔粘連預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高，有研究報(bào)道，經(jīng)TCRA聯(lián)合術(shù)后放置IUD、口服雌激素治療后，中重度宮腔粘連復(fù)發(fā)率仍達(dá)48.0%～62.5%[2-4]。本研究對中重度宮腔粘連患者術(shù)后使用大劑量雌激素（戊酸雌二醇）治療，旨在尋找預(yù)防中重度宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)的更好治療方法。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選擇2011年12月～2013年6月在我院婦科行TCRA手術(shù)的中重度IUA患者116例，所有患者的生殖激素水平正常，無內(nèi)分泌異常，且無雌激素使用禁忌。其中中度IUA 78例（67%），重度IUA 38例（33%），平均年齡（29.12±3.36）（22～38）歲，其中109例有宮腔操作或手術(shù)史，包括稽留流產(chǎn)清宮40例，早孕人流術(shù)29例，不全流產(chǎn)（自然流產(chǎn)）12例，中孕引產(chǎn)后清宮9例，藥流后清宮8例，葡萄胎清宮3例，宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后8例。116例患者中閉經(jīng)52例，經(jīng)量減少64例；原發(fā)不孕5例，繼發(fā)不孕46例。根據(jù)治療方法不同將116例患者分為實(shí)驗(yàn)組與對照組各58例，TCRA術(shù)后分別予大劑量雌激素（戊酸雌二醇片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號J20080036）行連續(xù)治療和人工周期治療，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組年齡、IUA分級、月經(jīng)情況及子宮大小均無顯著性差異（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)March標(biāo)準(zhǔn)[5，6]對宮腔粘連進(jìn)行輕、中、重度分級。

1.3方法

入院后完善術(shù)前檢查，有月經(jīng)者于月經(jīng)干凈3～7 d內(nèi)手術(shù)，閉經(jīng)者在排除妊娠后隨時(shí)手術(shù)。手術(shù)器械采用德國STORZ自動(dòng)式連續(xù)灌注宮腔檢查鏡、電切鏡、宮腔鏡工作站及SONY電視攝像監(jiān)視系統(tǒng)，5%葡萄糖液作為膨?qū)m液，所有手術(shù)均在腹腔鏡監(jiān)視下進(jìn)行，麻醉方式均采取靜脈+氣管插管全麻，術(shù)中維持宮腔壓力100 mmHg，膨?qū)m液流量（150～200）mL/min，依次檢查宮頸管、宮腔各壁、宮底、宮角、輸卵管情況，觀察宮腔的大小、形態(tài)、粘連程度及性質(zhì)，予針狀電極自粘連帶薄弱處切開，以對側(cè)及周圍的正常形態(tài)做參照，行粘連分離術(shù)，予環(huán)狀電極電切較硬粘連組織至內(nèi)膜平整，宮腔形態(tài)基本恢復(fù)正常，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后兩組宮腔均放置中號元宮環(huán)1枚+透明質(zhì)酸鈉凝膠2 mL，術(shù)后均給予抗生素預(yù)防感染48 h。實(shí)驗(yàn)組于術(shù)后第2日起口服戊酸雌二醇片3 mg/次，每日3次，連續(xù)3個(gè)月，第3個(gè)月末加服安宮黃體酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號090936）10 mg/d，共10 d；對照組于術(shù)后第2日起口服戊酸雌二醇片3 mg/次，每日3次，共21 d，后10 d加服安宮黃體酮10 mg/d，共3個(gè)月。

1.4 隨訪情況

術(shù)后第4個(gè)月均再次入院行生化、凝血功能、生殖激素水平檢測、乳房彩超檢查、陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度，月經(jīng)干凈3～7 d內(nèi)行宮腔鏡檢查，取出IUD，檢查宮腔情況，取子宮內(nèi)膜行病理檢查，如仍有宮腔粘連再次行分離術(shù)，于子宮內(nèi)膜分泌晚期行陰道超聲測子宮內(nèi)膜厚度，以后每月隨訪1次，連續(xù)隨訪6～9個(gè)月，記錄月經(jīng)情況，記錄妊娠情況（有生育要求者）。宮腔形狀療效評定，治愈：宮腔形態(tài)正常，宮腔鏡下雙側(cè)輸卵管開口可見；好轉(zhuǎn)：宮腔形態(tài)基本正常，宮腔鏡下一側(cè)或雙側(cè)輸卵管開口未見；無效：宮腔再次粘連，需行二次分離手術(shù)。月經(jīng)恢復(fù)療效評定，有效：月經(jīng)恢復(fù)正常水平或經(jīng)血量較術(shù)前增多；無效：月經(jīng)與術(shù)前比較無明顯改善。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1藥物的不良反應(yīng)

使用大劑量雌激素治療3個(gè)月后，復(fù)查116例患者的凝血功能、肝腎功能均正常，子宮內(nèi)膜均無異常病理改變，其中4例偶有惡心反應(yīng)，8例有乳房脹痛，經(jīng)乳腺彩超檢查及乳腺外科會(huì)診未發(fā)生乳腺疾病。

2.2術(shù)后兩組宮腔粘連復(fù)發(fā)情況比較

術(shù)后第4個(gè)月宮腔鏡探查，兩組總治愈率為70.69%（82/116），實(shí)驗(yàn)組治愈率84.48%（49/58），對照組治愈率56.90%（33/58）。實(shí)驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.65，P<0.05），見表2。實(shí)驗(yàn)組中6例（10.34%）輕度宮腔粘連，取環(huán)順利，無節(jié)育環(huán)變形、斷裂，未再次上環(huán)，3例（5.17%）中度宮腔粘連，取環(huán)困難，節(jié)育環(huán)變形，無斷裂，再次行宮腔粘連分離+上環(huán)+人工周期治療。對照組15例（25.86%）輕度宮腔粘連，取環(huán)順利，無節(jié)育環(huán)變形、斷裂，未再次上環(huán)，10例（17.24%）中度宮腔粘連，取環(huán)困難，其中7例節(jié)育環(huán)變形后完整取出，3例節(jié)育環(huán)斷裂后取出，再次行宮腔粘連分離+上環(huán)+人工周期治療。

2.3 術(shù)后兩組月經(jīng)改善情況比較

以停用雌激素后的月經(jīng)改善情況判斷，兩組治療總有效率75.00%（87/116），實(shí)驗(yàn)組有效率87.93%（51/58），對照組有效率62.07%（36/58），差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.35，P<0.05）。

2.4術(shù)后兩組子宮內(nèi)膜厚度比較

術(shù)后第4個(gè)月子宮內(nèi)膜增殖中期、分泌晚期陰道超聲測子宮內(nèi)膜厚度，實(shí)驗(yàn)組分別為（5.98±0.67）mm、（9.99±0.82）mm，對照組（5.02±0.78）mm、（8.93±0.50）mm，兩組增殖中期厚度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.11，P<0.05），分泌晚期厚度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.41，P<0.05），見表3。

2.5術(shù)后妊娠情況

56例有生育要求患者術(shù)后試孕，24例妊娠，妊娠率42.86%，其中稽留流產(chǎn)3例，孕21周死胎1例。

3 討論

宮腔粘連是由于子宮內(nèi)膜損傷、感染或?qū)m腔手術(shù)等多種原因引起的子宮腔、子宮峽部、宮頸管的粘連甚至閉塞，臨床最常見的原因是妊娠相關(guān)的刮宮術(shù)，尤其是過度刮宮可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能層完全損傷，并可破壞部分基底層，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙，發(fā)生宮腔粘連。文獻(xiàn)報(bào)道90%以上的IUA是由宮腔手術(shù)操作損傷子宮內(nèi)膜基底層引起[7]，Schenker 綜合分析了多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道的1856例IUA患者中，67%的宮腔粘連的發(fā)生與人工流產(chǎn)術(shù)有關(guān)[8]。在本研究的116例中重度IUA中，有宮腔操作史109例（93.96%），其中有妊娠相關(guān)刮宮史101例（87.07%），比報(bào)道比例高，考慮與近年來社會(huì)意識(shí)開放、無保護(hù)性生活增多導(dǎo)致意外妊娠增多，從而導(dǎo)致人工流產(chǎn)、引產(chǎn)手術(shù)操作增多有關(guān)，由此可見妊娠相關(guān)的刮宮術(shù)是宮腔粘連發(fā)生的高危因素。因此，在刮宮手術(shù)時(shí)我們要注意輕柔操作，避免刮宮過度導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的不可逆損傷，與此同時(shí)，在工作中需加強(qiáng)對育齡期婦女的計(jì)劃生育政策和避孕方法、自我保護(hù)意識(shí)的宣傳教育工作，盡量避免人工流產(chǎn)或引產(chǎn)術(shù)的發(fā)生，從而減少宮腔粘連的發(fā)生。

作為宮腔粘連診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，宮腔鏡檢查能夠準(zhǔn)確判定粘連的部位、范圍和性質(zhì)，評估子宮內(nèi)膜情況[1]，而宮腔鏡直視下分離粘連手術(shù)效果確切，且安全性高，是目前治療宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。宮腔粘連分離術(shù)后宮腔內(nèi)組織的修復(fù)和傷口愈合是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的生物學(xué)反應(yīng)過程，創(chuàng)面在修復(fù)過程中因炎性滲出、細(xì)胞增殖、膠原沉積，易再次形成宮腔粘連，同時(shí)由于宮腔粘連后的子宮內(nèi)膜損傷、供應(yīng)子宮內(nèi)膜的動(dòng)脈血管修復(fù)缺損，從而導(dǎo)致雌激素應(yīng)答不足，這也是宮腔粘連術(shù)后易復(fù)發(fā)的原因[8]。宮腔粘連分離術(shù)后給予物理屏障及藥物治療是目前臨床常用的預(yù)防術(shù)后粘連的治療方法，物理屏障包括宮內(nèi)節(jié)育器、宮腔球囊、透明質(zhì)酸鈉凝膠等防粘連藥物或生物膜、羊膜移植等[9-11]。傳統(tǒng)的藥物治療常使用中小劑量的雌激素行人工周期治療，因?yàn)榇萍に鼐哂写碳ぷ訉m內(nèi)膜再生、促進(jìn)子宮內(nèi)膜瘢痕表面的表皮細(xì)胞再生的作用[4]。目前臨床上多采取TCRA聯(lián)合術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器或球囊、透明質(zhì)酸鈉凝膠或生物膜預(yù)防粘連復(fù)發(fā)、口服雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的綜合方法治療宮腔粘連，但對于治療效果的報(bào)道不一，有研究報(bào)道，經(jīng)上述方法治療后，宮腔粘連復(fù)發(fā)率仍高達(dá)40%～50%[12-14]。而術(shù)前宮腔粘連的嚴(yán)重程度是影響宮腔粘連的治療效果及預(yù)后的重要相關(guān)因素，由于中重度宮腔粘連分離術(shù)后宮腔創(chuàng)面大，正常內(nèi)膜組織少，因此中重度IUA治療效果不理想，粘連復(fù)發(fā)率高[4，15]。

由于中重度宮腔粘連分離術(shù)后粘連復(fù)發(fā)既困擾了臨床醫(yī)生，同時(shí)也對患者造成了一定的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此我們希望能夠?qū)ふ业礁行У念A(yù)防術(shù)后粘連復(fù)發(fā)、提高手術(shù)療效的方法，而有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)是預(yù)防中重度宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。宮腔粘連分離術(shù)后應(yīng)用大劑量雌激素可以刺激子宮內(nèi)膜生長，使疤痕表面上皮再生并覆蓋原粘連處的纖維化疤痕，因而可以預(yù)防粘連分離后的創(chuàng)面再次粘連而起到恢復(fù)宮腔正常形態(tài)的作用[16]，因此學(xué)者推薦重度IUA行TCRA術(shù)后使用雌激素9 mg/d預(yù)防粘連復(fù)發(fā)[17]。且有研究報(bào)道，連續(xù)使用大劑量雌激素療效優(yōu)于周期性使用[8]，由于大劑量雌激素的連續(xù)使用在促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生的同時(shí)，抑制了增生期子宮內(nèi)膜向分泌期的轉(zhuǎn)化，因此能夠有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長、預(yù)防宮腔再次粘連的發(fā)生。然而因擔(dān)心藥物的不良副作用，臨床醫(yī)生對連續(xù)使用大劑量雌激素心存顧忌，有研究報(bào)道持續(xù)口服大劑量戊酸雌二醇（10 mg/d）未發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤、子宮內(nèi)膜不典型增生的發(fā)生，連續(xù)用藥9個(gè)月對凝血功能、肝功能及血脂無明顯不良影響[18]。本研究中116例中重度宮腔粘連患者行TCRA術(shù)后采用大劑量戊酸雌二醇治療3個(gè)月后，未發(fā)生明顯藥物不良副反應(yīng)，但如需繼續(xù)延長療程使用大劑量雌激素，仍需要嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能、凝血功能、乳腺和子宮內(nèi)膜情況。116例患者中82例宮腔形態(tài)恢復(fù)正常，總體宮腔粘連治愈率達(dá)70.69%，實(shí)驗(yàn)組治愈率84.48%（49/58），明顯優(yōu)于對照組治愈率56.90%（33/58）；116例患者中月經(jīng)改善87例，總體月經(jīng)改善有效率達(dá)75.00%，實(shí)驗(yàn)組有效率87.93%（51/58），明顯優(yōu)于對照組62.07%（36/58）；實(shí)驗(yàn)組子宮內(nèi)膜修復(fù)同樣優(yōu)于對照組。本研究中56例患者試孕，妊娠24例，妊娠率42.86%，目前發(fā)現(xiàn)4例妊娠結(jié)局不良（稽留流產(chǎn)及死胎），另20例尚未分娩。由于隨訪時(shí)限的限制及影響妊娠的因素較多，因此本研究未對實(shí)驗(yàn)組、對照組的妊娠情況進(jìn)行組間比較及分析，可在后續(xù)隨訪過程中繼續(xù)監(jiān)測妊娠情況，并進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上，中重度宮腔粘連分離術(shù)后使用大劑量雌激素能夠有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，改善預(yù)后，且連續(xù)使用效果優(yōu)于人工周期治療。

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（收稿日期：2014-10-14）