拉米夫定與恩替卡韋治療乙肝病毒相關(guān)的慢加急性肝衰竭近期療效比較

丁艾昆，郭利偉，董格峰

(山東大學(xué)附屬濟(jì)南傳染病醫(yī)院，濟(jì)南250021)

拉米夫定與恩替卡韋治療乙肝病毒相關(guān)的慢加急性肝衰竭近期療效比較

丁艾昆，郭利偉，董格峰

(山東大學(xué)附屬濟(jì)南傳染病醫(yī)院，濟(jì)南250021)

摘要:目的比較拉米夫定(LAM)、恩替卡韋(ETV)治療乙肝病毒(HBV)相關(guān)的慢加急性肝衰竭(ACLF)的近期療效。方法回顧性分析80例HBV相關(guān)的ACLF患者的臨床資料，接受LAM治療28例(LAM組)，接受ETV治療52例(ETV組)，于治療前及治療后4、12、24周檢測(cè)兩組肝功能指標(biāo)和生化指標(biāo)，進(jìn)行終末期肝病模型(MELD)評(píng)分，觀察病毒學(xué)指標(biāo)的變化。結(jié)果治療24周時(shí)ETV組有效率優(yōu)于LAM組;治療4、12、24周時(shí)ETV 組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于LAM組;治療4周時(shí)LAM組PTA水平低于ETA組，治療12周及24周時(shí)ETV組總膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評(píng)分均優(yōu)于LAM組(P均＜0.05)。結(jié)論ETV較LAM能更好地改善HBV相關(guān)的ACLF患者的各項(xiàng)指標(biāo)，ETV近期療效優(yōu)于LAM。

關(guān)鍵詞:乙型肝炎病毒;慢加急性肝衰竭;恩替卡韋;拉米夫定

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，在某些誘因和(或)急性損傷等因素的作用下，短期(常指4周)內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能失代償?shù)囊唤M臨床癥候群［1，2］。引起ACLF最常見的病因?yàn)橐腋尾《?HBV)感染［3］。2013年1～10月，我院共收治HBV相關(guān)ACLF患者80例，分別采用拉米夫定(LAM)和恩替卡韋(ETV)抗病毒治療。現(xiàn)回顧性分析其臨床資料，旨在為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1　臨床資料

1.1基本資料HBV相關(guān)ACLF患者80例，男52例、女28例，年齡(45.63±12.90)歲，均符合《肝衰竭治療指南》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ACLF早期24例，中期36例，晚期20例?；颊逪BsAg和HBV DNA均陽性，近6個(gè)月內(nèi)未使用過核苷(酸)類似物及免疫調(diào)節(jié)藥物，排除其他肝炎病毒重疊感染及自身免疫性肝炎，乙醇及藥物等引起的肝損傷。其中采用LAM治療28例(LAM組)，采用ETV治療52例(ETV組)，兩組性別、年齡、病情具有可比性。

1.2治療方法兩組均給予系統(tǒng)規(guī)范的內(nèi)科綜合治療，包括口服核苷(酸)類似物抗病毒治療、保肝、利膽治療，輸注人血白蛋白、血漿、必要時(shí)抗感染等。LAM組給予LAM 100 mg口服，1次/d; ETV組給予ETV 0.5 mg口服，1次/d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1肝功能及生化指標(biāo)分別于治療前及治療后4、12、24周采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，用全自動(dòng)生化一體機(jī)檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、肌酐，計(jì)算國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

1.3.2終末期肝病模型(MELD)評(píng)分采用MELD評(píng)價(jià)肝功能，計(jì)算公式為: 3.8 ln［膽紅素(mg/dL)］+11.2 ln(INR)+9.6 ln［肌酐(mg/dL)］+6.4。

1.3.3不良反應(yīng)觀察用藥過程中患者有無消化道癥狀(惡心、嘔吐、胃部不適)、頭暈、乏力等癥狀。1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用美國ABI公司7500實(shí)時(shí)定量擴(kuò)增儀進(jìn)行HBV DNA定量，以HBV DNA＜1 000 copies/mL為陰性，計(jì)算治療4、12、24周時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率。治療24周時(shí)評(píng)價(jià)兩組療效。有效:肝衰竭癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)或基本消失，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(膽紅素降至正常的5倍以下，PTA＞40%)，各類指標(biāo)無明顯波動(dòng);無效:肝衰竭癥狀、體征較前無好轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)較差(總膽紅素未降至正常的5倍以下，PTA＜40%)［1］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用珋x±s表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，分類變量用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果分析

2.1兩組肝功能、生化指標(biāo)及MELD評(píng)分與治療前比較，兩組治療4、12、24周時(shí)ALT、總膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評(píng)分均明顯改善(P均＜0.05)。治療4周時(shí)兩組PTA水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療12、24周時(shí)兩組膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。見表1。

表1　兩組治療前及治療4、12、24周時(shí)各觀察指標(biāo)比較(±s)

注:與LAM組比較，*P＜0.05。

組別　n　ALT(U/L)　總膽紅素(μmol/L)　白蛋白(g/L)　PTA(%)　MELD評(píng)分(分) LAM組28治療前　613±862　375±202　31.55±5.07　30.80±10.23　33.00±2.34治療4周　367±461　323±175　33.00±4.21　35.93±9.94　26.00±2.49治療12周　249±216　240±126　34.00±5.09　41.00±10.21　18.32±2.65治療24周　104±103　100±49　37.00±5.74　46.00±10.34　14.14±2.52 ETV組　52治療前　606±812　394±134　32.32±5.21　31.15±5.70　33.19±2.63治療4周　321±348　284±92　35.42±5.69　43.27±6.18*　25.00±2.81治療12周　169±163　177±67　38.09±6.61　48.27±6.32　16.71±2.56治療24周　72±62　72±33*　40.81±5.93*　53.00±6.32*　10.65±2.71*

2.2兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及療效治療4、12、24周時(shí)，LAM組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為43% (12/28)、64.3%(18/28)、78.6% (22/28)，ETV組分別為71%(12/28)、84.6% (44/52)、94.2% (49/52)，兩組各時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。治療24周時(shí)，LAM組有效20例，無效8例，有效率71.42%，ETV組分別為47、5例、90.38%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3不良反應(yīng)兩組均未出現(xiàn)與LAM及ETV相關(guān)的不良反應(yīng)。

3　討論

ACLF的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，HBV高復(fù)制及其蛋白抗原在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，誘發(fā)以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性T細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致大片肝細(xì)胞壞死，是其致病的主要途徑之一［4，5］。HBV持續(xù)復(fù)制誘發(fā)亢進(jìn)的免疫應(yīng)答是其主要致病原因［6，7］。應(yīng)用核苷類似物L(fēng)AM及ETV進(jìn)行抗病毒治療，能夠在短期內(nèi)迅速抑制HBV復(fù)制，改善肝功能，降低HBV相關(guān)肝衰竭患者的病死率［8，9］。本研究顯示，對(duì)ACLF患者給予LAM及ETV抗病毒治療后，患者的肝功能指標(biāo)及MELD評(píng)分均有好轉(zhuǎn)，提示LAM與ETV治療ACLF均有效。

ETV是一種脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)病毒DNA多聚酶的活性具有抑制作用，它通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，主要作用于病毒逆轉(zhuǎn)錄的3個(gè)環(huán)節(jié): HBV多聚酶的啟動(dòng)、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、HBV DNA正鏈的合成，摻入到HBV DNA鏈上，從而終止DNA鏈的延伸和病毒復(fù)制。體外應(yīng)用HBV轉(zhuǎn)染細(xì)胞的藥敏實(shí)驗(yàn)顯示，ETV抗病毒活性最強(qiáng)，比其他核苷類似物高300倍以上。本研究顯示，各觀察時(shí)間點(diǎn)ETV組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于LAM組，與LAM相比較，ETV能夠更快更強(qiáng)地抑制HBV DNA復(fù)制，從而更快地減輕肝臟炎癥損傷，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。從治療第4周起，ETV組較LAM組即出現(xiàn)PTA水平的顯著變化，隨治療時(shí)間延長，兩組肝功能指標(biāo)總膽紅素、白蛋白、PTA及MELD評(píng)分均明顯改善。兩組ALT水平變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與治療時(shí)應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷、肝炎靈等強(qiáng)效保肝降酶藥物影響了轉(zhuǎn)氨酶水平有關(guān)。對(duì)ALCF患者而言，抗病毒是一個(gè)長期甚至持續(xù)終生的過程，LAM長期應(yīng)用易發(fā)生HBV耐藥變異，而耐藥本身就可導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生。ETV耐藥發(fā)生于LAM耐藥變異的基礎(chǔ)上，需要至少增加1個(gè)耐藥位點(diǎn)，因此屬于高耐藥基因屏障藥物，耐藥率較低。對(duì)于需長期抗病毒治療的患者，特別是ALCF患者，強(qiáng)效低耐藥的ETV是更好的選擇。

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(收稿日期:2015-01-15)

通信作者:董格峰

文章編號(hào):1002-266X(2015)18-0077-02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號(hào):R575.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.029