前列腺癌與腫瘤免疫治療

河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院外科(秦皇島066000)

盧精華 綜述 劉啟學(xué)△ 審校

·綜 述·

前列腺癌與腫瘤免疫治療

河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院外科(秦皇島066000)

盧精華 綜述 劉啟學(xué)△審校

前列腺癌是男性常見(jiàn)腫瘤，發(fā)病率逐漸增加。晚期前列腺癌對(duì)于放化療及內(nèi)分泌治療均不敏感。目前對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療及如何預(yù)防根治性前列腺癌切除術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)缺乏有效的方法，而通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤免疫治療較其他治療方法具有更好的前景。

前列腺癌是歐美國(guó)家常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居男性腫瘤首位，病死率占第二位[1]。我國(guó)發(fā)病率雖然低于歐美國(guó)家，但統(tǒng)計(jì)資料顯示近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，高級(jí)別和晚期病例約占80.6%[2]。目前內(nèi)分泌治療和放化療為晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要治療措施，但治療一段時(shí)間后，多數(shù)發(fā)展為激素非依賴性前列腺癌，內(nèi)分泌治療及放化療均無(wú)顯著療效，不能有效改善患者生存期[3]。因此，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療成為困擾患者和醫(yī)生的難題。

1 前列腺癌與腫瘤免疫應(yīng)答 研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者腫瘤組織內(nèi)有T細(xì)胞、NK細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，這些腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞均高度表達(dá)細(xì)胞表面活化標(biāo)志CD69、HLA-DR。在大多數(shù)情況下，盡管腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)能夠產(chǎn)生一定的固有免疫和免疫應(yīng)答，但是前列腺癌仍進(jìn)展迅速，表明這些抗腫瘤免疫應(yīng)答不足以抑制腫瘤生長(zhǎng)，且被誘導(dǎo)至免疫耐受狀態(tài)[4]。近來(lái)研究證實(shí)前列腺癌組織中存在腫瘤特異性淋巴細(xì)胞[5]，而后者在局部微環(huán)境中可被快速誘導(dǎo)至免疫耐受狀態(tài)。Anderson等[5]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織存在淋巴細(xì)胞，但是這群免疫細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài)，無(wú)法對(duì)前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因此單純?cè)黾忧傲邢侔┙M織中淋巴細(xì)胞活性并不能起到有效的抗腫瘤作用。腫瘤誘導(dǎo)免疫耐受的主要機(jī)制是多方面的，而腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞受各種抑制性因素的作用是其中的關(guān)鍵機(jī)制。在前列腺癌中，有研究表明腫瘤進(jìn)展與旁分泌TGF-β相關(guān)，腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞表達(dá)抑制性CD28配體B7-H3、B7x相關(guān)。另外，腫瘤位點(diǎn)通常富含TGF-β，所以有效的CTLs應(yīng)答可能會(huì)被TGF-β抑制，最后導(dǎo)致在體內(nèi)T細(xì)胞識(shí)別這些腫瘤后不發(fā)揮作用。研究表明前列腺癌患者中存在腫瘤特異性CTLs，但是這些CTLs不能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)或殺傷腫瘤細(xì)胞，亦即免疫細(xì)胞不能有效活化，處于免疫耐受或免疫無(wú)能狀態(tài)。如何有效活化這群腫瘤特異性免疫細(xì)胞，將成為抗腫瘤免疫及免疫治療是否有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 前列腺癌與腫瘤疫苗治療 腫瘤疫苗來(lái)源于自體或異體腫瘤細(xì)胞或其提取物，帶有腫瘤特異性抗原(TSA)或腫瘤相關(guān)抗原，后者可通過(guò)激發(fā)特異性免疫來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞，克服腫瘤產(chǎn)物所引起的免疫抑制狀態(tài)，而前列腺癌特異性抗原PSA及前列腺酸性磷酸酶PAP為此類腫瘤免疫治療提供了靶點(diǎn)[6]。TSA的免疫治療可以啟動(dòng)以腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主的抗腫瘤效應(yīng)，有效打擊腫瘤。目前國(guó)外針對(duì)前列腺癌疫苗研究做了大量的探索，也取得了一定的進(jìn)展。Kantoff等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)利用Sipuleucel-T治療前列腺癌的III期臨床試驗(yàn)，共入組512例無(wú)癥狀或輕微癥狀的激素非依賴性前列腺癌患者，分為Sipuleucel-T組(312例)和安慰劑組(200例)，予以肌注Sipuleucel-T或安慰劑，2周/次，共3次，觀察兩組總體生存率和中位生存期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組中位生存期分別為25.8個(gè)月和21.7個(gè)月(P=0.03)，Sipuleucel-T能相對(duì)降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，與安慰劑組相比，Sipuleucel-T組不良反應(yīng)明顯，但癥狀輕微。PROSTVAC-VF是以前列腺特異性抗原為基礎(chǔ)的靶向疫苗，主要以痘病毒為載體，由兩個(gè)重組的病毒載體組成，牛痘病毒載體用來(lái)初始免疫，隨后給予6次強(qiáng)化注射。Kantoff等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲Ⅱ期研究，共入組125例難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，按2∶1的比例被隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中對(duì)照組使用空轉(zhuǎn)痘病毒，結(jié)果顯示，兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期相似(P=0.6)，但總生存期延長(zhǎng)了8.5個(gè)月(25.1個(gè)月VS16.6個(gè)月)，三年生存率明顯提高(30%VS17%)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.56(P=0.0061)，患者耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前關(guān)于PROSTVAC-VF國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，結(jié)果令人期待。

3 前列腺癌與單克隆抗體 目前研究最廣泛的免疫負(fù)調(diào)控分子是CTLA-4，CTLA-4主要在活化T細(xì)胞上表達(dá)，與抗原呈遞細(xì)胞的B7分子具有極高親和性，兩者結(jié)合可轉(zhuǎn)導(dǎo)免疫抑制信號(hào)，從而抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答及防止免疫失控。Ipilimumab是一種抑制CTLA-4的人單克隆抗體，通過(guò)阻斷CTLA-4可增加T細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。有趣的是，Ipilimumab在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤III期臨床試驗(yàn)中，約60%的患者產(chǎn)生自身免疫過(guò)度活化相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，如皮炎、結(jié)腸炎等，表明Ipilimumab能夠誘導(dǎo)全身腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞活化，這為Ipilimumab治療其他系統(tǒng)腫瘤提供了可能[9]。Slovin 等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，予以ipilimumab 3mg/kg治療后，14%(6/43)去勢(shì)抵抗型前列腺癌患者血清PSA含量降低超過(guò)50%，而增加用藥劑量至10mg/kg，則有20%(10/50)前列腺癌患者血清PSA含量降低超過(guò)50%，兩者總體生存期均較對(duì)照組提高(P<0.05)，不良反應(yīng)輕微。

4 結(jié) 語(yǔ) 免疫治療與傳統(tǒng)腫瘤治療方法相比，能有效清除殘存腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。隨著腫瘤免疫認(rèn)識(shí)水平的深入，針對(duì)前列腺癌的免疫治療手段日益豐富，能顯著提高患者生存時(shí)間。新的免疫手段盡管顯示出良好前景，但相關(guān)分子免疫機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。另外，新治療方法大部分尚處于動(dòng)物研究與臨床實(shí)驗(yàn)階段，其療效與遠(yuǎn)期預(yù)后尚待證實(shí)。

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(收稿：2015-04-08)

前列腺腫瘤 變態(tài)反應(yīng)和免疫學(xué)

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10.3969/j.issn.1000-7377.2015.08.080

△河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院影像科