右美托咪啶對腹腔鏡膽囊切除術(shù)后早期認知功能的影響和炎癥反應(yīng)的關(guān)系

西安交通大學第二附屬醫(yī)院麻醉手術(shù)科 （西安710004）

鈔海蓮 趙 莉 李 榮 張 慧 程曉紅 雷曉鳴△

術(shù)后認知功能障礙（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為精神異常，焦慮，甚至出現(xiàn)記憶能力、注意力、語言理解力的下降，嚴重時可以導(dǎo)致患者生活自理能力的喪失［1］。目前公認的POCD危險因素是高齡和大范圍的外科創(chuàng)傷［2］。有研究［3］報道，炎癥反應(yīng)與POCD關(guān)系密切。右美托咪啶是新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，抑制交感活性，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用，激活藍斑核α2腎上腺素受體，降低傷害性神經(jīng)遞質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響［4］。其在防治POCD方面的潛在作用也正被逐漸認識。但Dex對老年患者腹腔鏡膽囊切除術(shù)后POCD的影響與炎癥反應(yīng)的關(guān)系，相關(guān)報道較少。本研究觀察Dex對老年患者腹腔鏡膽囊切除術(shù)后POCD和炎癥細胞因子的影響，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 經(jīng)西安交通大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準后，術(shù)前和患者簽署知情同意書，選擇擬于全麻下行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的患者60例，男性23例，女性37例，年齡65～75歲，身高155～175cm，體質(zhì)量46～70kg，ASA I～Ⅲ級。排除標準：酗酒、對右美托咪啶過敏患者；既往高血壓、冠心病、肺通氣功能障礙以及肝腎功能嚴重損害患者；神經(jīng)肌肉、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)精神疾病史或服用神經(jīng)精神類藥物史者。采用隨機數(shù)字表法，將患者分為對照組（C組）和右美托嘧啶組（D組）。兩組患者的年齡、性別、身高、體重、ASA分級以及手術(shù)時間相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）

2 方 法

2.1 麻醉方法：所有患者術(shù)前禁食12h，禁飲4h，均不使用術(shù)前藥。入室后常規(guī)監(jiān)測 HR、BP、ECG、SPO2、BIS和 PETCO2。麻醉誘導(dǎo)：咪達唑侖0.5mg／kg，丙泊酚1～1.5mg／kg，順式阿曲庫銨0.15mg／kg，舒芬太尼0.5μg／kg；麻醉維持：采用丙泊酚4～8mg／kg·h，瑞芬太尼0.1～0.2μg／kg·min，術(shù)中根據(jù)需要間斷靜注順式阿曲庫銨0.05mg／kg，手術(shù)結(jié)束前10min停止輸注靜脈麻醉藥。D組在麻醉誘導(dǎo)前10min用微量泵靜脈泵注右美托咪啶1μg／kg，10min后泵注速度改為0.4μg／kg·h，直至手術(shù)結(jié)束前10 min停止輸注；C組以相同方法靜脈泵注相等容量0.9%氯化鈉注射液。維持血流動力學平穩(wěn)，SPO2≥98%，BIS45～55，PETCO235～45。

2.2 觀察指標：常規(guī)監(jiān)測 HR、BP、ECG、SPO2、BIS和PETCO2。分別于麻醉前、切皮時、手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后1h和術(shù)后24h測定兩組患者血清腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor－α，TNF－α）和白介素－6（Interleukin－6，IL－6）水平。分別于手術(shù)前1d（T0）、術(shù)后第1（T1）、第3（T2）和第7（T3）d進行簡易精神狀態(tài)測試（Mini－mental state examination，MMSE）評分［5］。并記錄兩組患者自主呼吸恢復(fù)時間（TR）、定向能力恢復(fù)時間（TO）、拔管時間（TE）以及圍術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計學方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件，計量資料用ˉx±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量的方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 圍術(shù)期IL－6和TNF－α水平的比較 術(shù)中切皮時、手術(shù)結(jié)束時以及手術(shù)后1h，兩組患者IL－6和TNF－α水平均較麻醉前明顯升高（P＜0.05），D組則低于C組（P＜0.05），術(shù)后24hD組IL－6和 TNF－α水平降至麻醉前水平，而C組IL－6和TNF－α水平仍顯著高于麻醉前，亦高于D組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者圍術(shù)期IL－6和TNF－α水平的比較（ˉx±s，μg／L）

2 認知功能的比較 D組患者在T1和T2時MMSE評分高于C組，POCD發(fā)生率低于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。T3時 MMSE評分和POCD發(fā)生率兩組相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3 術(shù)中不良反應(yīng)及蘇醒時間的比較 與C組比較，D組心動過緩、低血壓和蘇醒延遲的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組患者不同時間點MMSE評分和POCD發(fā)生率的比較（ˉx±s）

表3 兩組患者術(shù)中不良反應(yīng)及蘇醒時間的比較

討 論

POCD是患者全身麻醉后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，既往有文獻報道65歲以上、接受非心臟手術(shù)的老年患者，術(shù)后早期認知水平明顯下降，POCD的發(fā)生率高達3%～61%［6，7］。POCD導(dǎo)致患者精神、人格、認知能力和社交能力發(fā)生改變，嚴重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，增加了家庭和社會的負擔。

目前，POCD的發(fā)病機制仍不明確，導(dǎo)致POCD的因素眾多，包括年齡、手術(shù)、麻醉藥物、術(shù)后疼痛、炎癥反應(yīng)等。比較公認的高危因素為高齡及比較嚴重的外科創(chuàng)傷［2］。而近年來，炎癥與POCD的關(guān)系越來越受到關(guān)注。TNF－α和IL－6是機體炎癥應(yīng)激反應(yīng)中敏感的標志物和介導(dǎo)物［8］。

既往的研究認為單獨使用外周抗膽堿能藥物或者和阿片類藥物聯(lián)合使用均能夠使患者在術(shù)后產(chǎn)生遺忘等作用；吸入性全麻藥較靜脈全麻藥對POCD影響更大；術(shù)中鎮(zhèn)靜及麻醉深度過淺會引起患者術(shù)中知曉，對患者的精神心理造成很大的創(chuàng)傷，導(dǎo)致術(shù)后嚴重的精神心理問題。有研究發(fā)現(xiàn)，麻醉較深的患者POCD發(fā)生率低［9］。本研究所有患者術(shù)前均未使用抗膽堿能藥物，采用全憑靜脈麻醉，使用BIS進行麻醉深度監(jiān)測，術(shù)中BIS數(shù)值維持在45～55，保持足夠的麻醉深度。排除了以上因素的干擾。有研究［10］報道腹腔鏡手術(shù)中，CO2氣腹引起的高碳酸血癥，可能造成患者不同程度的腦細胞代謝障礙，另外，腦組織氧合不足可能會誘發(fā)POCD。在我們的研究中，維持血流動力學平穩(wěn)，術(shù)中SPO2≥98%，PETCO2在35～45，能夠消除腹腔鏡手術(shù)自身對患者術(shù)后早期POCD的影響。

目前有學者認為外科手術(shù)引起的炎癥是POCD發(fā)生的主要因素，炎性因子與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。Wan等［11］研究結(jié)果表明，大鼠在神經(jīng)安定麻醉下行脾切除術(shù)，術(shù)后（1d和3d）發(fā)生認知功能減退，認為與神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活產(chǎn)生促炎因子，觸發(fā)了海馬的炎性反應(yīng)有關(guān)。而且，在海馬區(qū)域發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)激活作用和炎癥的生化標志。Qiao等［12］研究結(jié)果顯示，DEX能降低切皮時、手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后1h以及24h時血清缺血／再灌注損傷大鼠血漿TNF－α水平、脾臟凋亡蛋白酶3的表達水平、重癥患者血清TNF－α和IL－6水平。本研究結(jié)果表明DEX能夠降低患者切皮時、手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后1h和24h血清IL－6和TNF－α水平。與Monk［13］認為DEX能夠減輕手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)的研究結(jié)果一致。很多的研究結(jié)果證明Dex具有神經(jīng)系統(tǒng)保護作用。Sato等［14］在大鼠的局灶性腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，使用Dex能明顯改善大鼠腦缺血引起的腦組織損害。Ma等［15］的研究證實，Dex激活α2A腎上腺能受體，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用，使用相應(yīng)的受體拮抗劑能逆轉(zhuǎn)此作用，同時發(fā)現(xiàn)對α2A腎上腺能受體表達受限的轉(zhuǎn)基因大鼠，Dex無神經(jīng)保護作用。Maldonado等在對體外循環(huán)下行瓣膜置換術(shù)的患者的研究中發(fā)現(xiàn)，撤機后使用丙泊酚或者咪達唑侖進行鎮(zhèn)靜，術(shù)后認知功能障礙發(fā)生率均高達50%，而使用Dex鎮(zhèn)靜只有8%的患者發(fā)生認知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先使用DEX可以使行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者術(shù)后1d和3d的MMSE評分下降，POCD的發(fā)生率降低，并且術(shù)中心動過緩、低血壓的發(fā)生率和蘇醒時間與對照組相比無明顯差異。說明DEX可以安全有效地降低術(shù)后POCD的發(fā)生。與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，麻醉誘導(dǎo)前給予1μg／（kg·h）的Dex10min，術(shù)中以0.4μg／（kg·h）的速率輸注可改善腹腔鏡膽囊切除術(shù)的老年患者術(shù)后1d和3d的MMSE評分，降低早期POCD的發(fā)生率，其機制可能與降低血清IL－6和TNF－α水平有關(guān)。本研究由于時間的原因，樣本量較少，對右美托咪啶一種用法進行觀察，對其機制的研究尚不確切，需要在以后的研究中進一步完善。

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