腎移植術(shù)后CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度的影響

王 曙，賴柳生,眭維國(guó)，陳潔晶，陳懷周，郭駿軍，李 飛，李典鵬

·論著·

腎移植術(shù)后CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度的影響

王 曙，賴柳生,眭維國(guó)，陳潔晶，陳懷周，郭駿軍，李 飛，李典鵬

目的 探討腎移植術(shù)后細(xì)胞色素P450酶(CYP)3A5基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度的影響。方法 選擇解放軍181醫(yī)院全軍器官移植與透析治療中心2012年11月—2013年11月符合條件的行同種異體腎移植術(shù)患者63例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=32)和對(duì)照組(n=31)，比較兩組CYP3A5基因型，住院期間服用他克莫司劑量、血藥濃度、調(diào)整劑量的次數(shù),急性排斥反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組術(shù)后第7天達(dá)到他克莫司目標(biāo)濃度患者比例高于對(duì)照組、需要調(diào)整他克莫司劑量患者比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后1個(gè)月內(nèi)觀察組急性排斥反應(yīng)和他克莫司不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與CYP3A5*3/*3基因型腎移植患者比較，CYP3A5*1/*1 & *1/*3基因型腎移植患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 腎移植術(shù)后根據(jù)患者CYP 3A5基因型的不同建立他克莫司個(gè)性化給藥方案，可使其血藥濃度保持穩(wěn)定，從而減少移植腎的急性排斥反應(yīng)及不良反應(yīng)。

腎移植；他克莫司；細(xì)胞色素P450酶3A5；基因多態(tài)性；血藥濃度;臨床方案

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，腎移植已成為治療終末期腎病的有效方法，該技術(shù)很大程度上得益于高效安全的免疫抑制劑的發(fā)展和應(yīng)用。他克莫司因免疫抑制效果好、肝腎毒性較小已成為目前腎移植術(shù)后首選的免疫抑制治療藥物[1],但他克莫司的有效治療窗狹窄、藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大等特點(diǎn)，導(dǎo)致個(gè)體之間給藥劑量存在很大差異，難以建立一個(gè)客觀用藥的方案[2-3]。臨床一般根據(jù)血藥濃度來(lái)調(diào)整用藥劑量，但是他克莫司的用藥劑量與血藥濃度之間缺乏緊密的相關(guān)性。他克莫司在體內(nèi)主要通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素酶P450亞家族CYP3A同工酶代謝[4-5]，CYP3A共有4個(gè)同工酶：CYP3A4、CYp3A5、CYP3A7和CYP3A43。他克莫司主要由結(jié)構(gòu)和生物活性相近的CYP3A4和CYP3A5代謝[6-8]。近幾年的藥物遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)編碼CYP3A亞家族的基因具有多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，CYP3A5*3等位基因往往產(chǎn)生異常的剪切位點(diǎn)而使CYP3A5表達(dá)受阻，在CYP3A5*3/*3純合子基因型幾乎檢測(cè)不到CYP3A5的表達(dá)，CYP3A5的代謝酶活性完全喪失；只有至少存在一個(gè)CYP3A5*1等位基因才能產(chǎn)生并表達(dá)CYP3A5[9]。因此CYP3A5基因的遺傳多態(tài)性可能與他克莫司個(gè)體間用藥差異具有一定相關(guān)性[10]。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)收集受者的臨床資料，對(duì)受體的CYP3A5基因進(jìn)行多態(tài)性分析(包括快代謝型和慢代謝型)，研究腎移植術(shù)后免疫抑制劑他克莫司用藥劑量的個(gè)體間差異與血藥濃度、急性排斥反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇解放軍181醫(yī)院全軍器官移植與透析治療中心于2012年11月—2013年11月行同種異體腎移植術(shù)的患者63例，男39例，女24例；年齡16～62歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者均因腎功能不全尿毒癥期需進(jìn)行腎移植手術(shù)，術(shù)前疾病為慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、多囊腎或者梗阻性腎?。虎谀挲g16～62歲，性別不限，均為首次行同種異體腎移植術(shù)，供體均為公民逝世后器官捐獻(xiàn)(DCD)供體；③腎移植術(shù)后采用他克莫司緩釋膠囊(安斯泰來(lái)制藥有限公司，規(guī)格：1mg，批號(hào)：1M4101B)、嗎替麥考酚酯(MMF)和甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制藥物方案；④患者本人自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)，所有患者的治療方案均獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他藥物的臨床研究，未完成或者從該研究退出的患者；②術(shù)前用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)等其他生物制劑進(jìn)行免疫誘導(dǎo)的患者；③手術(shù)前后存在肝臟疾病，研究期間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或者總膽紅素(TBIL)持續(xù)升高，超過(guò)正常值2倍以上的患者；④研究期間存在嚴(yán)重心、肺疾病的患者；⑤再次移植或者接受其他器官移植的患者；⑥尸體供腎移植患者；⑦接受了ABO血型不符的供腎者；⑧群體反應(yīng)性抗體(PRA)>10%者；⑨測(cè)定血藥濃度前后2周內(nèi)使用過(guò)CYP3A5抑制劑：炔雌醇、孕二烯酮炔諾酮、氟康哇、酮康哇、克霉哇、維拉帕米、尼莫地平等鈣拮抗劑，紅霉素、西咪替丁、環(huán)丙沙星、小檗堿、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等對(duì)他克莫司代謝有顯著影響的藥物，和(或)使用增加他克莫司不良反應(yīng)的藥物如氨基糖苷類、兩性霉素B、更昔洛韋、環(huán)孢素等的患者;⑩嚴(yán)重貧血患者；有嚴(yán)重腹瀉或者嘔吐，活動(dòng)性消化道潰瘍，有神經(jīng)性厭食癥、吸收不良綜合征或胃腸切除術(shù)影響藥物吸收的患者；有使用他克莫司治療的禁忌證,對(duì)他克莫司或者其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏者,對(duì)膠囊中其他成分過(guò)敏者；有嚴(yán)重過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)患者；精神異常被認(rèn)為依從性差的患者；腎移植手術(shù)過(guò)程中熱缺血、冷缺血時(shí)間明顯延長(zhǎng)，移植術(shù)中出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)摘除腎臟的患者，移植手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥影響移植腎功能的患者。

1.2 分組及腎移植術(shù)后免疫抑制劑方案 采用隨機(jī)數(shù)字表法將63例分為觀察組和對(duì)照組。所有患者移植術(shù)后采用他克莫司緩釋膠囊、嗎替麥考酚酯和甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制藥物方案進(jìn)行治療。觀察組受者根據(jù)CYP3A5基因型的不同調(diào)整他克莫司緩釋膠囊的起始劑量，快代謝型(CYP3A5*1/*1型與CYP3A5*1/*3型)受者為0.10 mg/(kg·d)，慢代謝型(CYP3A5*3/*3型)受者為0.05 mg/(kg·d)；對(duì)照組無(wú)論是快代謝型或慢代謝型，他克莫司的起始劑量均為0.067 mg/(kg·d)。兩組嗎替麥考酚酯和甲潑尼龍的應(yīng)用方案無(wú)差異。

1.3 主要觀察指標(biāo) 收集兩組CYP3A5*3基因型，住院期間服用他克莫司劑量、血藥濃度、調(diào)整劑量的次數(shù)，術(shù)后定期隨訪，并記錄隨訪時(shí)他克莫司劑量、濃度、體重以及肝腎功能、血糖、血脂等生化指標(biāo)，記錄有無(wú)發(fā)生急性排斥反應(yīng)，有無(wú)失眠、手顫等不良反應(yīng)的發(fā)生。比較兩組腎移植術(shù)后第7天全血他克莫司濃度，以后根據(jù)目標(biāo)濃度來(lái)調(diào)整他克莫司劑量，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)將他克莫司濃度控制在8～12 ng/ml[11]。觀察術(shù)后7 d內(nèi)達(dá)到目標(biāo)血藥濃度范圍(8～12 ng/ml)例數(shù)的百分比、需調(diào)整藥物劑量例數(shù)的百分比及1個(gè)月內(nèi)急性排斥反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)(神經(jīng)毒性、高血糖等)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)兩組間的非連續(xù)性變量進(jìn)行卡方(χ2)檢驗(yàn)，對(duì)于連續(xù)性變量進(jìn)行t檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 兩組基本資料包括年齡、體重、性別等進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組腎移植患者基本資料比較

63例腎移植受體CYP3A5*3基因型分布:*1/*1型為16例(25.4%),*1/*3型為23例(36.5%),*3/*3型為24例(38.1%),CYP3A5*3基因突變頻率為74.6%。兩組等位基因頻率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組腎移植患者CYP3A5*1/*3基因分布

基于表1和表2，對(duì)兩組不同基因型與年齡、體重、性別等基本資料的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.2 術(shù)后第7天兩組他克莫司血藥濃度比較 術(shù)后第7天，觀察組他克莫司濃度為(9.69±2.04)μg/L，其中達(dá)到目標(biāo)濃度者有25例，占78.1%；對(duì)照組他克莫司濃度為(9.48±4.88)μg/L，其中達(dá)到目標(biāo)濃度的受者有12例，占38.7%。兩組術(shù)后第7天達(dá)到他克莫司目標(biāo)濃度患者比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.1，P<0.05)。

2.3 術(shù)后第7天兩組需要調(diào)整他克莫司血藥濃度患者比例比較 術(shù)后第7天，他克莫司濃度不達(dá)標(biāo)需要調(diào)整劑量者觀察組有7例(21.8%)，對(duì)照組有19例(61.3%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.69，P<0.05)。

2.4 兩組急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況比較 術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，觀察組與對(duì)照組患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率分別為6.3%(2/32)和22.6%(7/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.60，P<0.05)。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為6.3%(2/31)和25.8%(8/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.77，P<0.05)，其中觀察組有2例出現(xiàn)血糖升高(空腹血糖最高達(dá)11.2 mmol/L)；對(duì)照組有2例出現(xiàn)血糖升高(空腹血糖最高達(dá)18.9 mmol/L)，3例明顯手顫，2例血壓升高(超過(guò)基礎(chǔ)血壓30%)，1例失眠。上述不良反應(yīng)均由他克莫司血藥濃度偏高引起，予減少他克莫司藥量及對(duì)癥治療后均治愈。

2.6 不同基因型患者急性排斥反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 與CYP3A5*3/*3基因型腎移植患者比較，CYP3A5*1/*1 & *1/*3基因型腎移植患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組腎移植患者組內(nèi)CYP3A5等位基因型基本資料比較

表4 不同基因型腎移植患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)急性排斥反應(yīng)與不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

注：與*3/*3基因型患者比較，aP<0.05

3 討論

腎移植術(shù)已成為治療終末期腎病最有效的方式，術(shù)后需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑預(yù)防排斥反應(yīng)，以保護(hù)移植腎[12-13]。移植腎的保護(hù)效果跟免疫抑制劑的血藥濃度密切相關(guān)。他克莫司作為新型的免疫抑制劑，具有免疫抑制效果好、肝腎毒性較小等優(yōu)點(diǎn)，但因有效治療窗狹窄、藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大、血藥濃度波動(dòng)大等特點(diǎn)導(dǎo)致個(gè)體之間給藥劑量存在很大差異。他克莫司在體內(nèi)主要通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素酶P450亞家族CYP3A同工酶代謝，近來(lái)的藥物遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)編碼CYP3A亞家族的CYP3A5基因遺傳多態(tài)性影響細(xì)胞色素酶P450的代謝。本中心通過(guò)收集腎移植受者的CYP3A5基因型，采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)受者他克莫司血藥濃度的初步研究表明，兩組他克莫司血藥濃度的差異導(dǎo)致了術(shù)后移植腎急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率的顯著差異。

CYP3A5*l基因型影響CYP3A5酶的表達(dá)水平,同時(shí)參與CYP3A4和CYP3A5酶的協(xié)同調(diào)節(jié)過(guò)程,只有存在至少一個(gè)CYP3A5*l等位基因才能產(chǎn)生并表達(dá)CYP3A5[14]。除此之外,假基因CYP3AP1因?yàn)榕cCYP3A5高度連鎖,其44A/G位點(diǎn)多態(tài)性也影響CYP3A5的表達(dá)和活性[15]。已有研究已經(jīng)證實(shí)他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異與CYP3A5基因多態(tài)性密切相關(guān)[16]。CYP3A5*3等位基因可以影響CYP3A5的表達(dá)，進(jìn)而影響其活性。韓國(guó)最近一項(xiàng)研究顯示CYP3A5基因多態(tài)性與他克莫司的濃度與劑量比(C/D)值相關(guān),受者為CYP3A5*3*3基因型的C/D值較其他基因型高,而多藥耐藥基因1(ABCB1)多態(tài)性與他克莫司濃度之間的關(guān)系不確定[17]。目前有部分學(xué)者認(rèn)為CYP3A4*1G對(duì)他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)的影響受CYP3A5的影響。一項(xiàng)對(duì)健康者的研究認(rèn)為CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態(tài)性影響他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué),然而ABCB1多態(tài)性與之無(wú)關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)CYP3A4*1G和CYP3A5兩者聯(lián)合較單一基因的影響更大[18]。但是關(guān)于腎移植受者CYP3A4*1G與CYP3A5*3連鎖的研究很少。至于ABCB1多態(tài)性與腎移植術(shù)后他克莫司濃度的關(guān)系,大部分研究認(rèn)為無(wú)關(guān)。許多研究顯示CYP3A5*3多態(tài)性影響他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),攜帶CYP3A5*1等位基因的腎移植患者,他克莫司的清除率要高25%～40%,在腎移植術(shù)后1年內(nèi)的不同時(shí)期,攜帶CYP3A5*1的患者劑量校正后他克莫司谷濃度顯著低于CYP3A5*3突變純合子受者[19]。根據(jù)遺傳藥理學(xué)的研究成果,測(cè)定腎移植受體的CYP3A5多態(tài)性為實(shí)現(xiàn)腎移植術(shù)后他克莫司個(gè)體化治療提供了新的方向[20-22]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第7天，觀察組與對(duì)照組達(dá)到目標(biāo)濃度患者的比例及需要調(diào)整劑量受者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符。

CYP3A5多態(tài)性影響了他克莫司的血藥濃度，濃度過(guò)高易導(dǎo)致不良反應(yīng)，濃度過(guò)低易引起急性排斥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，63例腎移植患者中，術(shù)后出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)9例，其中觀察組2例，對(duì)照組7例，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為6.3%和22.6%。而本研究監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)主要為神經(jīng)毒性、高血糖，63例腎移植患者中，術(shù)后出現(xiàn)不良反應(yīng)10例，其中觀察組2例，對(duì)照組8例，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.3%和25.8%。進(jìn)一步對(duì)63例腎移植患者不同基因型急性排斥反應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，與CYP3A5*3/*3基因型腎移植患者比較，CYP3A5*1/*1 & *1/*3基因型腎移植患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)急性排斥反應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生率與CPY3A5基因多態(tài)性存在一定的相關(guān)性，但由于本研究樣本量較少，結(jié)果可能存在一定偏差，是否存在直接相關(guān)性有待進(jìn)一步行大樣本隨機(jī)試驗(yàn)研究。

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[21]林玲，宋文利，沈中陽(yáng)，等.腎移植受者CYP3A5*3和CYP3A4*18B對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)的影響[J].中華器官移植雜志，2012，33(4)：220-224.

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Effect of CYP3A5 Polymorphisms on the Plasma Concentration of Tacrolimus Spansule in Patients after Renal Transplantation

WANG Shu1， LAI Liu-sheng1， SUI Wei-guo1,2， CHEN Jie-jing2, CHEN Huai-zhou2， GUO Jun-jun2， LI Fei2， LI Dian-peng3

(1. Southern Medical University, Guangzhou 510630, China; 2. Department of Nephrology Center of Organ Transplantation and Dialysis of PLA Key Laboratory of Metabolic Disease of Guangxi, 181 Hospital of PLA, Guilin, Guangxi 541002, China; 3. Key Laboratory of Research and Utilization for Plant Functional Materials in Guangxi, Guilin, Guangxi 541006, China)

Objective To investigate the effect of Cytochrome P450(CYP)450 3A5 polymorphisms on the plasma concentration of Tacrolimus spansule in patients after renal transplantation. Methods A total of 63 patients with allograft renal transplantation during November 2012 and November 2013 were divided into experiment group (n=32) and control group (n=31) by random digits table method. The CYP3A5 genotype, Tacrolimus dose during hospital stay, plasma concentration, times of modifying dosage and the incidence rates of acute rejection (AR) and adverse reactions in the two groups were compared. Results Compared with those in the control group, on postoperative 7thd, in the experiment group the ratio of finishing target concentration was significantly higher, and the ratio of patients with modifying dosage was significantly lower (P<0.05); the incidence rates of acute rejection (AR) and adverse reactions within postoperative 1 month were lower, and the differences were statistically significant (P<0.05). The AR incidence rate was higher, and the incidence rate of adverse reactions was lower within postoperative 1 month in renal transplantation patients with CYP3A5*1/*1 & *1/*3 genotype than those in postoperative patients with CYP3A5*3/*3 genotype, and the differences were also statistically significant (P<0.05). Conclusion Individuation of Tacrolimus dose regimen should be established based on the CYP3A5 genotype for patients after renal transplantation, which can keep stable plasma concentrations of Tacrolimus, and reduce incidence rates of acute rejection and adverse reactions of the patients.

Kidney transplantation; Tacrolimus； Cytochrome P4503A5； Genic polymorphisms； Plasma concentration; Clinical protocols

廣西自然科學(xué)基金(2011GXNSFB018105)；廣西植物功能物質(zhì)研究與利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金(FPU2011-②)

510000廣州，南方醫(yī)科大學(xué)(王曙、賴柳生、眭維國(guó))；541002 桂林，解放軍181醫(yī)院腎臟科 全軍器官移植與透析治療中心 廣西代謝性疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(陳潔晶、陳懷周、郭駿軍、李飛、眭維國(guó))；541006桂林，廣西植物功能物質(zhì)研究與利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(李典鵬)

李典鵬，E-mail:ldp@gxib.cn

R699.2;R979.5

A

2095-140X(2015)08-0009-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.003

2015-06-19 修回時(shí)間：2015-07-05)