P16、Ki67在宮頸尖銳濕疣及上皮內(nèi)瘤變中的研究

周慶燕

摘要：宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌是最常見的三種宮頸病變，三者密切相聯(lián)、息息相關(guān)。其中宮頸癌是惡性腫瘤， P16是一種腫瘤抑制基因，可以預(yù)測HPV感染及早期診斷宮頸病變，Ki67與細(xì)胞的增殖、分化、預(yù)后有關(guān)，把P16、Ki67聯(lián)合檢測有助于提高臨床的診斷率，所以本文把P16、Ki67在宮頸病變中的研究進(jìn)展做一報(bào)告，希望給廣大臨床醫(yī)師帶來幫助。

關(guān)鍵詞：P16、Ki67、宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內(nèi)瘤變

宮頸尖銳濕疣癌變和宮頸上皮內(nèi)瘤變惡變需要一個(gè)比較漫長的過程，一般需10～20年。目前P16、Ki67聯(lián)合檢測更有利于識別真正的癌前病變，所以本文把P16、Ki67在宮頸病變中的研究進(jìn)展做一綜述。下面主要從宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌三個(gè)方面逐一論述。

1 P16的概況及p16在宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌中的表達(dá)

1.1P16概況 P16基因?yàn)橐环N細(xì)胞周期依賴激酶蛋白D的抑制劑，從而抑制G1期到S期的轉(zhuǎn)變，并且競爭性結(jié)合CDK4/CDK6，降低其活性，不能使PRb蛋白磷酸化。另一方面，當(dāng)HPV感染時(shí)，E7能與Rb蛋白優(yōu)先結(jié)合，使cyclinD出現(xiàn)異常調(diào)節(jié)，從而引起Rb蛋白磷酸化，Rb失活通過負(fù)反饋機(jī)制使P16過度表達(dá)，引起細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致腫瘤形成，但在晚期癌癥時(shí)可能低表達(dá)[1]。

1.2P16與宮頸尖銳濕疣 2007年孫文潔[2]對40例宮頸尖銳濕疣和40例宮頸鱗癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)P16的陽性率分別為35%、90%。如果表達(dá)強(qiáng)陽性間接提示是由高危HPV感染或者高低?；旌细腥舅?，容易進(jìn)展為高級別CIN甚至宮頸癌。2013年，Kazlouskaya V[3]研究了24例宮頸尖銳濕疣中，75%宮頸尖銳濕疣中顯示散在或彌漫的P16陽性表達(dá)。P16可以用來預(yù)測尖銳濕疣的癌變，也可以用來鑒別尖銳濕疣和假性濕疣、跖疣、尋常疣。

1.3P16與宮頸上皮內(nèi)瘤變 宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一組與宮頸癌息息相關(guān)的癌前病變的總稱，1967年Richart首先提出"CIN"概念，反映了宮頸癌發(fā)生發(fā)展的過程，包括宮頸非典型增生和原位癌。宮頸上皮內(nèi)瘤變包括低級別上皮內(nèi)瘤變（CIN1）和高級別上皮內(nèi)瘤變（CIN2和CIN3）。

法國學(xué)者M(jìn)issaoui N[4]對24例乳頭狀增生、9例低級別CIN、40例高級別CIN進(jìn)行P16免疫組化，發(fā)現(xiàn)P16的陽性率分別為：0%、77.8%、100%，并且在高級別CIN中呈彌漫性強(qiáng)陽性表達(dá)。P16的檢測不僅可以用在ASCUS和低級別CIN，還可以用于鑒別低級別CIN和高級別CIN，并且在低級別CIN中特異度更高，P16還可以預(yù)測HPV陽性率，并且基本上和HPV檢測的陽性率相當(dāng)。JINGBO WU對203例宮頸組織標(biāo)本進(jìn)行P16免疫組化，發(fā)現(xiàn)P16的陽性率為74.4%，P16在低級別CIN中的陽性率（73.8%）明顯高于鱗狀上皮化生組（32.5%），在高級別CIN組陽性率（95.8%）明顯高于低級別CIN組（73.8%），并且HPV感染的陽性率和P16表達(dá)的陽性率基本符合，以上可以看出，P16不僅可以用來輔助診斷CIN的分級，預(yù)測疾病的進(jìn)展還是轉(zhuǎn)歸，還可以預(yù)測HPV感染率。

2 Ki67的概況及Ki67在宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌中的表達(dá)

2.1Ki67概況 Ki67抗原是一種與細(xì)胞分裂及增殖有關(guān)的蛋白抗原，存在于細(xì)胞增殖的細(xì)胞核仁中，從而參與細(xì)胞周期調(diào)控，可準(zhǔn)確反映細(xì)胞的增殖情況。Ki67半衰期僅為1h甚至更短。由于Ki67半衰期短，離開增殖周期后的細(xì)胞迅速下降，降低了在檢測過程中出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果，可以準(zhǔn)確地反映細(xì)胞的增殖活性，明顯優(yōu)于DNA指數(shù)，Ki67抗體是針對處于增殖周期的人類細(xì)胞核原抗體，被看作較為可靠的全面反應(yīng)細(xì)胞群體增殖活性的指標(biāo)，并能輔助鑒別細(xì)胞的良惡性指標(biāo)，在預(yù)測早期CIN疾病進(jìn)展及預(yù)后方面，具有很重要的價(jià)值。

2.2Ki67與宮頸尖銳濕疣 2007年Schmitt-Graeff A指出Ki67的指標(biāo)和CRBP-1呈正相關(guān)，和DP及PKP-1呈負(fù)相關(guān)，Ki67在宮頸尖銳濕疣低表達(dá)，相當(dāng)于低級別CIN的表達(dá)率。當(dāng)Ki67表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，特別時(shí)彌漫性表達(dá)時(shí)，提示宮頸尖銳濕疣有癌變傾向。宮頸尖銳濕疣、宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌之間可能存在生物學(xué)行為的連續(xù)性，經(jīng)過較長時(shí)間的潛伏期后，少數(shù)的宮頸尖銳濕疣組織發(fā)生癌變，這就要求我們要早期治療宮頸尖銳濕疣，①可以起到阻斷性病傳播，②可以降低宮頸癌的發(fā)病率及死亡率。

2.3Ki67與宮頸上皮內(nèi)瘤變 隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變的級別升高，Ki67的陽性率逐漸升高，強(qiáng)陽性率也逐漸升高，所以Ki67可以用于預(yù)測CIN的預(yù)后。2012年Rokita W液基細(xì)胞學(xué)診斷的準(zhǔn)確率41%，對ASCUS和LSIL診斷識別率更低，對HSIL診斷識別率高。對宮頸上皮內(nèi)瘤變病例中，回顧性進(jìn)行Ki67染色，發(fā)現(xiàn)診斷準(zhǔn)確率高達(dá)78%，這就說明Ki67聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢查，可以用來診斷ASCUS和LSIL。

3 P16、Ki67與宮頸病變關(guān)系

Arkadiusz Gertych研究了在液基薄層細(xì)胞液中自動(dòng)檢測P16、Ki67，明顯改善了宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)分層，并且P16、Ki67數(shù)字化，便于我們分析，P16核分類精確度、特異度、靈敏度分別為：77.1%、99.5%、86.3%，Ki67核分類精確度、特異度、靈敏度分別為：82.6%、90.5%、89.4%。P16作為子宮頸癌前病變的啟動(dòng)因子具有較強(qiáng)的特異度，可以用來早期檢測有癌變傾向的CIN，Ki67作為增殖細(xì)胞具有較強(qiáng)的靈敏度，可以用來檢測CIN及宮頸癌進(jìn)展及預(yù)后，將兩者聯(lián)合檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)CIN及宮頸尖銳濕疣，早期治療有惡變傾向的CIN和有癌變傾向的宮頸尖銳濕疣，使宮頸癌消失在萌芽階段，并能預(yù)測宮頸宮頸癌的預(yù)后，最終降低宮頸癌的發(fā)病率及死亡率，提高宮頸癌的治愈率。

參考文獻(xiàn)：

[1]Sano T，小山，柏原K，等.P16蛋白表達(dá)狀況與人類乳頭狀瘤病毒致癌潛力在宮頸癌和生殖器病變相關(guān)[J].美國病理學(xué)雜志，1998，153：1741-1748.

[2]孫文潔.P16蛋白在宮頸尖銳濕疣和鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007：904-906，1043.

[3]米薩維N，hmissa，Sankaranarayanan R，et al..中過表達(dá)對宮頸病變的有用標(biāo)記[J].神經(jīng)生物學(xué)和臨床（巴黎），2010，68：409-414.

[4]吳謹(jǐn)，李秀鈞，朱瑋，等.檢測和病毒DNA和p16和p53蛋白表達(dá)在宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的病理價(jià)值[J].雜志快報(bào)，2014，7：738-744.

編輯/成森