結(jié)腸癌篩查和診療的研究進(jìn)展*

康清杰 綜述，向 征 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

·綜 述·

結(jié)腸癌篩查和診療的研究進(jìn)展*

康清杰 綜述，向 征△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

結(jié)腸腫瘤；篩查；診斷；治療

結(jié)腸癌是胃腸道常見的惡性腫瘤，以41～65歲發(fā)病率最高，近年來結(jié)腸癌在我國的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，尤其是在一些發(fā)達(dá)城市或地區(qū)，結(jié)腸癌的發(fā)病率已上升至第2位或第3位，在我國農(nóng)村也上升至第5位[1]。就全球范圍來看，其發(fā)病率也在逐年增加，在美國結(jié)腸癌發(fā)病率占所有癌癥的第4位，病死率為第2位。2012年估計(jì)全美有103 170例結(jié)腸癌新發(fā)病例[2]。

1 篩 查

糞便隱血檢測是一種簡單快速的結(jié)腸腫瘤篩查方法，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)糞便隱血檢測是能有效降低結(jié)腸癌死亡率的篩檢手段，但其存在假陽性和不能確診的缺點(diǎn)。糞便脫落細(xì)胞及其基因檢測(sDNA)為目前篩查結(jié)腸癌的最新前沿技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)，糞便基因檢測對結(jié)腸癌的篩查敏感性高于糞便隱血檢測[3]。但是，由于其檢費(fèi)用昂貴，尚不能用于結(jié)腸癌的大規(guī)模人群篩查。結(jié)腸鏡檢查可以對整個(gè)結(jié)腸進(jìn)行完整的觀察，能夠進(jìn)行活檢及切除發(fā)現(xiàn)的息肉，是目前各國推薦的主要篩查方法。但是其檢出率與良好的腸道準(zhǔn)備和內(nèi)鏡醫(yī)師的操作水平和經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，所以在一定程度上限制了其在大規(guī)模人群中運(yùn)用。CT仿真腸鏡能以1～2 mm的厚度進(jìn)行斷層掃描，對結(jié)腸癌的敏感度較高，適合用于篩查。但是檢查前的腸道準(zhǔn)備和不能活檢也限制了其篩查運(yùn)用。結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡是2009年歐洲消化疾病周暨世界胃腸病大會(huì)上提的一種新型結(jié)腸癌篩查方法，其所攜帶的雙攝像頭及休眠功能可以對全結(jié)腸進(jìn)行更廣泛的檢查，與傳統(tǒng)結(jié)腸鏡相比，它具有更好依從性，然而高昂費(fèi)用仍可能限制其廣泛應(yīng)用。

2 術(shù)前診斷和分期

結(jié)腸癌的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和輔助檢查，早期結(jié)腸癌無明顯癥狀或癥狀輕微，進(jìn)展期結(jié)腸癌臨床表現(xiàn)與腫瘤生長部位和大小有關(guān)，右側(cè)結(jié)腸癌的臨床癥狀以貧血和腹部包塊為主，左側(cè)結(jié)腸癌以便血、排便習(xí)慣改變和腸梗阻最為多見。結(jié)腸氣鋇雙重造影和鋇灌腸能顯示腸腔內(nèi)的病變和腸蠕動(dòng)情況，對結(jié)腸癌的診斷有重要價(jià)值；B超、CT和MRI不僅能輔助結(jié)腸癌的診斷而且能很好地顯示病變的浸潤、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)隔臟器的轉(zhuǎn)移情況；腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9的升高對結(jié)腸癌的診斷也有提示作用，但結(jié)腸癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是纖維結(jié)腸鏡下的病理活檢。

結(jié)腸癌的治療正逐步走向規(guī)范，外科醫(yī)生希望術(shù)前盡量準(zhǔn)確了解腫瘤分期，以制訂綜合的治療方案，目前常用的結(jié)腸癌的分期法有Dukes分期和TNM分期，主要根據(jù)腫瘤的浸潤深度、與周圍組織的關(guān)系、區(qū)域淋巴結(jié)的受累情況以及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等確定分期的早晚。CT、MRI和PET/CT不僅可以清楚地顯示腸壁漿膜層及鄰近組織臟器侵犯情況，為結(jié)腸癌的術(shù)前T分期提供依據(jù)，而且可以判定淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，輔助N和M分期的確定。

3 手術(shù)治療

目前對可切除的非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，手術(shù)治療仍然是作為最為有效的治療方式，手術(shù)需要遵循CME原則[4]。具體的手術(shù)方式還需要根據(jù)腫瘤部位、擬切除的腸段的動(dòng)脈供養(yǎng)范圍和淋巴引流范圍來選擇。結(jié)腸癌伴肝和(或)肺的轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)由腫瘤外科(包括肝膽科或胸外科)來評估轉(zhuǎn)移灶的可切除性。對于可切除的同時(shí)性轉(zhuǎn)移瘤，在保證切緣陰性，功能足夠的前提下，可同期或分期肝(肺)切除[5]。如果患者肝/肺轉(zhuǎn)移瘤屬于潛在可轉(zhuǎn)化為可切除，應(yīng)該使用高反應(yīng)率的化療方案，每 2個(gè)月評估可切除性，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤變?yōu)榭汕谐龝r(shí)應(yīng)盡早行同期或分期結(jié)腸切除加轉(zhuǎn)移瘤切除[6]。對于異時(shí)性轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)行PET/CT檢查以進(jìn)一步了解腫瘤轉(zhuǎn)移的范圍，如果范圍局限，可以切除，則考慮手術(shù)切除聯(lián)合6個(gè)月的圍術(shù)期化療[7]。

腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)已被列為結(jié)腸癌的一種手術(shù)方式，它術(shù)野清晰、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)快，而且并不改變傳統(tǒng)開腹根治術(shù)的方式，術(shù)中嚴(yán)格遵循腫瘤根治原則[8]。北美外科治療臨床療效研究組的研究表明，結(jié)腸癌腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)在復(fù)發(fā)率和5年生存率方面無明顯差異，而且認(rèn)為戳孔種植與操作者經(jīng)驗(yàn)相關(guān)，并不能說腹腔鏡手術(shù)增加了戳孔種植的概率[9]。但腹腔鏡手術(shù)有一定的適應(yīng)證，對于腫瘤急性腸梗阻或穿孔、明顯的局部組織器官侵潤(T4)、有嚴(yán)重腹腔粘連的患者并不適用，而且對于男性、體質(zhì)量指數(shù)偏高、術(shù)前放療、腫瘤分期偏晚和位置偏低的腫瘤較容易中轉(zhuǎn)開腹[10]。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南建議在能進(jìn)行全腹腔探查的條件下，腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)可以由有豐富經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行[11]。目前認(rèn)為，只要符合腹腔鏡下結(jié)腸癌手術(shù)的適應(yīng)證，應(yīng)首選腹腔鏡手術(shù)。近年來單孔腹腔鏡和機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)等新技術(shù)正蓬勃的發(fā)展，它將給患者帶來更小的創(chuàng)傷，并同樣達(dá)到治療效果。

4 化 療

結(jié)腸癌根治性手術(shù)后應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇輔助化療，只要患者醫(yī)學(xué)上可行，術(shù)后輔助化療應(yīng)該盡早開始，研究表明輔助化療每延遲 4 周，總生存就降低 14%[12]。而化療方案的選擇，主要根據(jù)患者TNM分期，Ⅰ期患者不需要任何輔助治療，有關(guān)Ⅱ期患者是否需行輔助化療，目前尚未統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。最近一項(xiàng)對Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療效果的分析表明，Ⅱ期患者并未從輔助化療中獲益，5 年生存率并沒有改善[13]。但是對于存在腫瘤穿孔、腸梗阻、組織學(xué)分化差，以及送檢淋巴結(jié)小于 12 枚等高危的Ⅱ期患者可考慮化療[14]。對于Ⅲ期結(jié)腸癌患者，則需要行術(shù)后行6個(gè)月的輔助化療，研究表明[15]，Ⅲ期結(jié)腸癌患者經(jīng)過術(shù)輔助化療，總體生存時(shí)間有明顯延長。

對于局部分期稍晚的患者可先給予新輔助化療，通過術(shù)前化療減小腫瘤負(fù)荷，提高腫瘤的手術(shù)完全切除率。新輔助化療的療程一般在2～3個(gè)月，通過評估在合適的治時(shí)候手術(shù)。且不能因?yàn)檩o助化療效果顯著，就放棄手術(shù)治療。對于手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或就診時(shí)不能切除的腫瘤患者，可以通過化療穩(wěn)定腫瘤的生長，以爭取長期“人瘤共存”。目前研究發(fā)現(xiàn)對晚期結(jié)腸癌有多種有效的藥物：5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑，其作用機(jī)制各異，無論是聯(lián)合治療還是單藥治療都可以延緩疾病進(jìn)程[16]。

5 放 療

術(shù)前放療可以使那些腫瘤完全切除困難或因局部區(qū)域性因素限制而無法直接手術(shù)切除者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。研究表明[17],術(shù)前放療可提高Dukes B、C期的結(jié)腸癌的手術(shù)切除率，使其局部區(qū)域復(fù)發(fā)率降低。但是對術(shù)前放療能否提高結(jié)腸癌患者的生存率尚有爭議，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為術(shù)前放療對可手術(shù)的結(jié)腸癌患者的生存率無明顯的改善，但可以適當(dāng)延長晚期結(jié)腸癌患者的生存期。術(shù)中準(zhǔn)確對腫瘤區(qū)域進(jìn)行1次大劑量的照射既可增加放射療效，減少局部區(qū)域的復(fù)發(fā)率，又可避免對正常組織的照射。研究發(fā)現(xiàn)，對于局部晚期結(jié)腸癌患者，術(shù)中放療者手術(shù)切緣陰性率高于未行術(shù)中放療者[18]。但是目前我國術(shù)中照射技術(shù)開展較少，還需進(jìn)一步探討。術(shù)后放療適合于手術(shù)切除時(shí)有可疑癌殘存或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，以期消滅殘存的腫瘤細(xì)胞，提高局部腫瘤的控制率，改善生存期。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療對于Dukes B、C期患者的術(shù)后生存率無明顯改善，但可以降低局部復(fù)發(fā)率[19]。目前對術(shù)后放療國內(nèi)仍缺乏大樣本的研究。

6 靶向治療

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在腫瘤血管的形成中起關(guān)鍵作用，貝伐單抗通過阻斷 VEGF的生物活性達(dá)到抗腫瘤的目的，主要用于晚期結(jié)腸癌患者。研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合 5-FU/LV 一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌能顯著改善患者總生存時(shí)間[20]。但是也有研究顯示貝伐單抗對于Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療并沒有明顯的療效[21]。而且貝伐單抗的使用會(huì)增加老年患者動(dòng)脈血管事件的發(fā)生率，減少中性粒細(xì)胞，停止貝伐單抗的治療后可能使腫瘤復(fù)發(fā)加速[22]。所以貝伐單抗的使用需嚴(yán)格控制指征。表皮生長因子受體(EGFR)通過與表皮生長因子結(jié)合激活下游信號通路，在腫瘤細(xì)胞生長過程中起著重要的作用。西妥昔單抗和帕尼單抗通過與EGFR結(jié)合，產(chǎn)生抗腫瘤作用，主要用于晚期結(jié)腸癌。研究表明，西妥昔單抗或帕尼單抗KRAS 基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者有效，而對突變的個(gè)體無效[23]。

7 免疫治療

主動(dòng)性免疫治療是指通過提高機(jī)體自身免疫反應(yīng)來消除或延遲腫瘤，主動(dòng)性免疫治療又分為特異性和非特異性主動(dòng)免疫治療。非特異性主動(dòng)免疫治療是直接注射卡介苗、左旋咪唑、IL-2等。國外關(guān)于卡介苗和左旋咪唑研究較多，已證實(shí)結(jié)腸癌患者單獨(dú)使用IL-2治療有抗瘤作用，但反復(fù)輸入IL-2毒性作用較大[24]。特異性主動(dòng)免疫治療可以通過合適的結(jié)腸癌抗原引起特異性的免疫反應(yīng)消除腫瘤細(xì)胞，大量的關(guān)于腫瘤疫苗的臨床研究正在進(jìn)行，如:糖蛋白黏液素、熱休克蛋白等，研究結(jié)果令人期待。被動(dòng)性免疫是指機(jī)體被動(dòng)接受有抗腫瘤活性的淋巴細(xì)胞或抗體，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。研究報(bào)道，將淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞-LAK細(xì)胞和IL-2回輸結(jié)腸癌患者體內(nèi)，可以使腫瘤有部分縮小[25]。目前對腫瘤的免疫治療研究仍處于起步階段，進(jìn)一步理解免疫誘導(dǎo)的機(jī)制和識別特異性腫瘤抗原，將會(huì)更有力地推動(dòng)免疫治療的發(fā)展。

綜上所述，目前結(jié)腸癌的診斷以結(jié)腸鏡和影像學(xué)檢查為主要方式，確診和分期的金標(biāo)準(zhǔn)仍然依靠病理檢測，治療方式趨向于以手術(shù)治療為主，輔以化療、放療、靶向治療和免疫治療的綜合治療方式。臨床醫(yī)生將根據(jù)患者的綜合情況，采用標(biāo)準(zhǔn)化及個(gè)性化療法相結(jié)合的方式，爭取在“消滅腫瘤”與“保護(hù)機(jī)體”二者之間達(dá)成一個(gè)平衡，最終達(dá)到提高患者的生存質(zhì)量及延長其壽命的目的。雖然目前在預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生，早期診斷結(jié)腸癌及改善患者的生存質(zhì)量等方面還存在諸多不足，但有理由相信，不久的將來結(jié)腸癌的診療定會(huì)有所突破。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.28.037

重慶市渝中區(qū)科技項(xiàng)目(20130120)。

：康清杰(1989-),在讀碩士,主要從事胃腸道腫瘤診治的研究?！?/p>

，Tel:18580707275;E-mail:xzly@medmail.com.cn。

R735.3

A

1671-8348(2015)28-4001-03

2015-04-17

2015-06-22)