人類免疫缺陷病毒相關(guān)的細(xì)菌性肺炎臨床研究進(jìn)展

徐　宗，孫　昆(綜述)，王鳳梅(審校)

(1.75211部隊(duì)醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東 惠州 516133； 2.解放軍第二五四醫(yī)院呼吸科，天津 300142)

人類免疫缺陷病毒相關(guān)的細(xì)菌性肺炎臨床研究進(jìn)展

徐宗1，孫昆1(綜述)，王鳳梅2※(審校)

(1.75211部隊(duì)醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東 惠州 516133； 2.解放軍第二五四醫(yī)院呼吸科，天津 300142)

摘要：細(xì)菌性肺炎(BP)是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者主要的并發(fā)癥之一。引起B(yǎng)P的病原菌種類較多，常見的有肺炎球菌、流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌等。BP是HIV感染患者最重要的致死原因之一，其臨床表現(xiàn)較健康人群的BP更為嚴(yán)重，且易與其他機(jī)會(huì)感染相混淆。這類疾病的診斷主要依賴于病史及影像學(xué)檢查，病原分離培養(yǎng)有助于指導(dǎo)選擇抗生素但不夠及時(shí)。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)是判斷患者是否需要住院治療的重要指標(biāo)，高度懷疑HIV相關(guān)性BP時(shí)首選β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物行經(jīng)驗(yàn)性治療，接種肺炎球菌疫苗有助于預(yù)防BP。

關(guān)鍵詞：人類免疫缺陷病毒；細(xì)菌性肺炎；肺炎球菌；藥物治療

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的一種十分嚴(yán)重的感染性疾病。HIV特異性侵襲CD4+T細(xì)胞，造成人體細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損，最后發(fā)生多種嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染及惡性腫瘤。臨床上的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療可通過(guò)降低HIV載量而使AIDS患者免疫功能得到一定恢復(fù)[1]。這類患者發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會(huì)感染的概率也可出現(xiàn)下降，但仍有70%的HIV患者可發(fā)生肺部感染[2]。肺部感染是AIDS患者最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥及重要致死原因，臨床上對(duì)這類患者特別需要警惕，及早診斷并進(jìn)行針對(duì)性治療。迄今為止，AIDS患者并發(fā)肺部感染最多見的類型仍是卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)、肺結(jié)核及細(xì)菌性肺炎(bacterial pneumonia，BP)[3]。其中HIV感染相關(guān)的BP在診斷及治療上存在一定爭(zhēng)議。現(xiàn)就HIV相關(guān)的BP的臨床研究進(jìn)展予以綜述。

1病原及流行病學(xué)

HIV感染者發(fā)生PCP、肺結(jié)核及BP的概率因地區(qū)而異，在AIDS流行的早期主要以PCP為主，隨著特異性抗PCP藥物(甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異唑)的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有所下降。非洲地區(qū)的HIV患者多見肺結(jié)核的感染引起的肺炎，而在歐美地區(qū)，則以社區(qū)獲得性BP為主[2]。BP也是HIV感染者最常見的就診原因。研究表明，HIV感染可使BP的發(fā)病率增高10倍[4]。引起HIV患者BP的病原菌種類較多，35%～75%可明確病原學(xué)診斷[5]，其中肺炎球菌、流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌等是最常見的引起B(yǎng)P的病原菌。

人類的肺部由于與大量的縱隔淋巴結(jié)之間形成免疫功能網(wǎng)絡(luò)，而肺部分布的T細(xì)胞主要在縱隔淋巴結(jié)中產(chǎn)生抗原表位，因此肺是HIV感染的主要靶器官[6]。HIV主要感染CD4+T細(xì)胞，可造成肺部CD4+T淋巴細(xì)胞的功能缺失及耗竭，從而影響肺部對(duì)外界病原的正常免疫防御屏障的維持。HIV感染患者最常見的BP主要是肺炎球菌性肺炎，雖然其在病原種類上與正常人并無(wú)區(qū)別，但是發(fā)病率更高(可增高50～100倍)，病情更重，病死率更高[7]。Yin等[8]開展的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示(包含63 109例HIV感染患者)，HIV感染的人群發(fā)生侵襲性肺炎球菌感染的比例較健康人群高50倍，影響感染的危險(xiǎn)因素包括年齡>65歲、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)降低及未抗HIV治療。HIV感染患者BP高發(fā)的相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明。有研究者認(rèn)為，肺部針對(duì)肺炎球菌的免疫功能被HIV所抑制，呈遞細(xì)菌蛋白抗原的中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能紊亂，特異性T淋巴細(xì)胞不能有效分化及產(chǎn)生抗病毒細(xì)胞因子及抗體，使肺炎球菌更易在肺部定植、增殖，分泌大量細(xì)菌毒素，引起肺炎[9]。

流感嗜血桿菌是僅次于肺炎球菌的引起HIV相關(guān)性BP的病原，發(fā)病率為10%～15%，通常在HIV人群中引起亞急性BP，造成的病死率也與正常人群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。金黃色葡萄球菌也是臨床上HIV相關(guān)性BP常見的致病原，發(fā)病率約為5%[11]。同時(shí)金黃色葡萄球菌也是靜脈藥癮者最常見的致病原，可引起感染性心內(nèi)膜炎及全身多臟器的感染，多種病毒感染是其危險(xiǎn)因素(如流感[12]、HIV等)。其他如肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等，都屬于HIV相關(guān)性BP的重要致病原，特別是在進(jìn)行抗HIV治療的地區(qū)及入住重癥監(jiān)護(hù)治療病房的HIV患者中，銅綠假單胞菌性肺炎發(fā)生率最高，可達(dá)5%[13]。

2臨床診斷及預(yù)后

總體上來(lái)說(shuō)，HIV感染者的BP臨床表現(xiàn)與未感染HIV的患者類似[2]。患者通常出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛等癥狀，BP甚至可作為HIV感染的首發(fā)癥狀，特別是那些并無(wú)感染危險(xiǎn)因素的年輕肺炎患者更應(yīng)警惕HIV的感染[12]。肺炎大部分在影像學(xué)檢查(X線片、CT等)都能發(fā)現(xiàn)如斑片狀浸潤(rùn)的特征性改變，綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌及馬洪球菌(常表現(xiàn)為單側(cè)肺葉受累)?？梢鸾Y(jié)核樣的空洞樣改變[2]。值得一提的是，流感嗜血桿菌感染時(shí)透視檢查常發(fā)現(xiàn)類似PCP的表現(xiàn)(雙肺彌漫性浸潤(rùn))，需要通過(guò)其他檢查加以鑒別[11]。目前尚無(wú)特異性的血清學(xué)指標(biāo)來(lái)診斷HIV相關(guān)性BP，更多的仍是依賴于臨床病史、查體、影像及纖維支氣管灌洗活檢等方法。其中纖維支氣管灌洗可以直接獲取深部痰液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，從而指導(dǎo)臨床用藥，但由于培養(yǎng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(患者常已開始經(jīng)驗(yàn)治療)，其應(yīng)用并不廣泛。其他如分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)感染病原靈敏度較高，但由于HIV患者常混雜多種病原感染，常難以辨別主要的致病菌而導(dǎo)致特異度下降，而且這類檢驗(yàn)花費(fèi)較高，在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)難以推廣[14]。

HIV感染患者出現(xiàn)BP較正常人群更高，病死率為10%～15%，因地區(qū)不同而存在一定差異，在衛(wèi)生條件較差的地區(qū)甚至高達(dá)30%[2]。Feldman等[15]開展的研究中共納入768例肺炎球菌性肺炎(200例有HIV感染)，HIV感染者與未感染者的14 d病死率分別為16%與13.9%(P>0.05)，在校正了年齡、性別、種族等差異后，低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)是高病死率的重要危險(xiǎn)因素。因此，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)可以推薦作為HIV相關(guān)性BP患者是否需要住院治療的一個(gè)重要參考指標(biāo)，HIV患者發(fā)生肺炎時(shí)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)多<200/mm3[6]。在HIV患者發(fā)生BP后，可出現(xiàn)肺功能的大幅下降，包括1 s用力呼氣容積、用力肺活量及兩者的比值等反映肺換氣功能指標(biāo)的改變[16]。因此，控制HIV相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染顯得十分重要。

3治療及預(yù)防

HIV感染患者出現(xiàn)BP時(shí)，及時(shí)有效的治療對(duì)于挽救患者生命、改善預(yù)后有十分重要的意義。盡管理論上應(yīng)待致病原確診及藥敏試驗(yàn)出結(jié)果后采用特異的抗生素治療，但這在HIV感染患者中難以實(shí)施，原因包括病原診斷困難及病情進(jìn)展迅速且危重，因此臨床醫(yī)師一旦懷疑發(fā)生HIV相關(guān)性BP應(yīng)該立即開始經(jīng)驗(yàn)用藥，根據(jù)療效及檢查結(jié)果適時(shí)調(diào)整抗生素種類。在難以診斷病原及患者對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)答不佳時(shí)，可以考慮使用行纖維支氣管鏡肺泡灌洗對(duì)深部肺泡組織及痰液采樣進(jìn)行病原分析[2]。

對(duì)于那些一般情況較好，單側(cè)或部分肺葉受累的患者可在門診進(jìn)行治療，抗生素的選擇可以參考社區(qū)獲得性肺炎治療指南。對(duì)于院內(nèi)感染或社區(qū)獲得性BP(且CD4+T細(xì)胞<100/mm3)選擇抗生素時(shí)抗菌譜應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)是臨床上用于判斷HIV患者罹患BP時(shí)是否需要住院治療的重要指標(biāo)。CD4+T細(xì)胞≥200/mm3時(shí)且肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分(pneumonia severity index，PSI)為Ⅰ～Ⅲ時(shí)可對(duì)患者進(jìn)行門診藥物治療。當(dāng)CD4+T細(xì)胞<100/mm3或介于100～200/mm3(且PSI為Ⅳ～Ⅴ)時(shí)應(yīng)推薦患者住院治療并進(jìn)行監(jiān)護(hù)。常規(guī)的首選治療藥物為β內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類，或者單用喹諾酮類藥物(呼吸道用)治療[17]。在Feldman[18]開展的國(guó)際多中心研究中，聯(lián)合使用抗生素治療感染性肺病(主要為肺炎)顯示出有助于改善患者的預(yù)后，其中也包含了大量HIV患者。

對(duì)HIV相關(guān)的BP的預(yù)防主要包括一般的預(yù)防及疫苗接種。較健康人群而言，HIV患者更應(yīng)戒煙及減少酒精攝入，因?yàn)槲鼰熍c飲酒都是加重肺炎的危險(xiǎn)因素，特別是吸煙可以增加HIV相關(guān)BP發(fā)病率約5倍[19]。其還可以加速HIV感染患者進(jìn)展為AIDS[20]。有效地控制血清HIV病毒載量也有助于預(yù)防BP的發(fā)生。通過(guò)抗HIV病毒治療，可以有效升高CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，在一定程度上恢復(fù)呼吸道的免疫功能，從而降低BP發(fā)病率。目前對(duì)BP的預(yù)防疫苗主要為肺炎球菌疫苗。對(duì)于HIV感染患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)該優(yōu)先考慮接種肺炎球菌疫苗[21]。由美國(guó)疾病預(yù)防控制中心、國(guó)家健康中心及HIV相關(guān)機(jī)會(huì)感染疾病學(xué)會(huì)發(fā)布的《HIV感染的成人及青少年機(jī)會(huì)性感染防治指南》推薦意見是，對(duì)于5年內(nèi)未接種且CD4+T細(xì)胞≥200/mm3的HIV感染成人及兒童應(yīng)該及時(shí)接種肺炎球菌疫苗，且這類患者應(yīng)每5年重復(fù)接種1次[22]。而對(duì)CD4+T細(xì)胞<200/mm3的HIV感染患者(已接種肺炎球菌疫苗)不考慮接種疫苗，因?yàn)榇藭r(shí)肺炎球菌性肺炎已屬于高發(fā)階段，同時(shí)如果進(jìn)行有效的抗HIV治療后CD4+T細(xì)胞恢復(fù)到200/mm3時(shí)應(yīng)考慮再次接種[22]。

4結(jié)語(yǔ)

BP是HIV感染患者主要的嚴(yán)重并發(fā)癥及重要致死原因。對(duì)BP的診斷應(yīng)盡早，即使高度懷疑也應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，阻止BP的進(jìn)展，降低病死率。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)是臨床上進(jìn)行治療及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，抗HIV治療及接種有效疫苗有助于降低BP的發(fā)生率。未來(lái)的研究方向主要在加強(qiáng)對(duì)HIV感染患者的管理，改進(jìn)疫苗的種類及效果，減少HIV相關(guān)性BP的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]Palella FJ Jr,Delaney KM,Moorman AC,etal.Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection.HIV Outpatient Study Investigators[J].N Engl J Med,1998,338(13):853-860.

[2]Benito N,Moreno A,Miro JM,etal.Pulmonary infections in HIV-infected patients:an update in the 21st century[J].Eur Respir J,2012,39(3):730-745.

[3]Boyton RJ.Infectious lung complications in patients with HIV/AIDS[J].Curr Opin Pulm Med,2005,11(3):203-207.

[4]Morris A,Crothers K,Beck JM,etal.An official ATS workshop report:emerging issues and current controversies in HIV-associated pulmonary diseases[J].Proc Am Thorac Soc,2011,8(1):17-26.

[5]Madeddu G,Laura Fiori M,Stella Mura M.Bacterial community-acquired pneumonia in HIV-infected patients[J].Curr Opin Pulm Med,2010,16(3):201-207.

[6]Segal LN,Methe BA,Nolan A,etal.HIV-1 and bacterial pneumonia in the era of antiretroviral therapy[J].Proc Am Thorac Soc,2011,8(3):282-287.

[7]Raju R,Peters BS,Breen RA.Lung infections in the HIV-infected adult[J].Curr Opin Pulm Med,2012,18(3):253-258.

[8]Yin Z,Rice BD,Waight P,etal.Invasive pneumococcal disease among HIV-positive individuals,2000-2009[J].AIDS,2012,26(1):87-94.

[9]Glennie SJ,Sepako E,Mzinza D,etal.Impaired CD4T cell memory response to Streptococcus pneumoniae precedes CD4T cell depletion in HIV-infected Malawian adults[J].PLoS One,2011,6(9):e25610.

[10]Cordero E,Pachon J,Rivero A,etal.Haemophilus influenzae pneumonia in human immunodeficiency virus-infected patients.The grupo andaluz para el estudio delas enfermedades infecciosas[J].Clin Infect Dis,2000,30(3):461-465.

[11]Hull MW,Phillips P,Montaner JS.Changing global epidemiology of pulmonary manifestations of HIV/AIDS[J].Chest,2008,134(6):1287-1298.

[12]Huang L,Crothers K.HIV-associated opportunistic pneumonias[J].Respirology,2009,14(4):474-485.

[13]Fujitani S,Sun HY,Yu VL,etal.Pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa:part I:epidemiology,clinical diagnosis,and source[J].Chest,2011,139(4):909-919.

[14]Struelens MJ.Detection of microbial DNAemia:does it matter for sepsis management?[J].Intensive Care Med,2010,36(2):193-

195.

[15]Feldman C,Klugman KP,Yu VL,etal.Bacteraemic pneumococcal pneumonia:impact of HIV on clinical presentation and outcome[J].J Infect,2007,55(2):125-135.

[16]Crowther-Gibson P,Cohen C,Klugman KP,etal.Risk factors for multidrug-resistant invasive pneumococcal disease in South Africa,a setting with high HIV prevalence,in the prevaccine era from 2003 to 2008[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(10):5088-

5095.

[17]Madeddu G,Fois AG,Pirina P,etal.Pneumococcal pneumonia:clinical features,diagnosis and management in HIV-infected and HIV noninfected patients[J].Curr Opin Pulm Med,2009,15(3):236-242.

[18]Feldman C.Pneumonia associated with HIV infection[J].Curr Opin Infect Dis,2005,18(2):165-170.

[19]Feikin DR,Feldman C,Schuchat A,etal.Global strategies to prevent bacterial pneumonia in adults with HIV disease[J].Lancet Infect Dis,2004,4(7):445-455.

[20]Feldman JG,Minkoff H,Schneider MF,etal.Association of cigarette smoking with HIV prognosis among women in the HAART era:a report from the women′s interagency HIV study[J].Am J Public Health,2006,96(6):1060-1065.

[21]Malley R,Anderson PW.Serotype-independent pneumococcal experimental vaccines that induce cellular as well as humoral immunity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(10):3623-

3627.

[22]Kaplan JE,Benson C,Holmes KK,etal.Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents:recommendations from CDC,the national institutes of health,and the HIV medicine association of the infectious diseases society of America[J].MMWR Recomm Rep,2009,58(RR-4):

1-207.

Clinical Research of Human Immunodeficiency Virus related Bacterial Pneumonia

XUZong1,SUNKun1,WANGFeng-mei2.

(1.InfectiousSection,NO.75211Army,Huizhou516133,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,254thHospitalofPeople′sLiberationArmy,Tianjin300142，China)

Abstract：Bacterial pneumonia(BP) is a major complication of the human immunodeficiency virus(HIV) infection.BP can be caused by many pathogen species such as S.pneumoniae,Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus and so on.BP is an important cause of death in patients with HIV,and its clinical manifestations are more severe than the health population.BP is easy to be misdiagnosed as other serious opportunistic infections,and its diagnosis depends on the infection history and imaging examinations.Pathogen isolation and culture can be helpful for the choice of antibiotics,but is usually late for treatment.CD4+T cell count is an important index to determine whether patients need hospitalization,and patients which are highly suspected as HIV-associated BP are treated with β-lactam plus macrolide as primary medication.Pneumococcal vaccination contributes to the prevention of HIV-associated BP.

Key words:Human immunodeficiency virus; Bacterial pneumonia; S.pneumoniae; Medication

收稿日期：2013-12-27修回日期：2014-07-31編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.011

中圖分類號(hào)：R512.91

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0603-03