鈣離子通道與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

黃　燕(綜述)，黃從新(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430060)

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鈣離子通道與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

黃燕△(綜述)，黃從新※(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430060)

摘要：心房顫動(dòng)(房顫)發(fā)生機(jī)制目前尚不完全清楚，但關(guān)于房顫發(fā)生的分子和離子機(jī)制的研究已有很多。眾多研究表明，心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超載對(duì)房顫的發(fā)生和維持起著至關(guān)重要的作用，而心肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道則與細(xì)胞內(nèi)鈣超載的形成密切相關(guān)。該文就鈣超載、L型鈣通道和T型鈣通道的表達(dá)及功能變化與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為房顫的防治提供更多的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：心房顫動(dòng)；鈣超載；L型鈣通道；T型鈣通道

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，給社會(huì)生活帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1-2]。房顫的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全清楚，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載在房顫的發(fā)生和維持中起著非常重要的作用，而細(xì)胞膜表面的鈣通道則與鈣超載的形成息息相關(guān)[3-5]。在目前發(fā)現(xiàn)的6種鈣通道中(L、N、T、P、Q、R亞型)，只有L型和T型存在于成人心肌細(xì)胞上[6]。對(duì)于L型鈣通道研究已很多，L型鈣通道在心肌收縮鈣釋放過(guò)程中起鈣觸發(fā)鈣釋放作用，參與動(dòng)作電位復(fù)極相平臺(tái)期；而對(duì)T型鈣通道的研究較局限，現(xiàn)有的研究表明，T型鈣通道在心肌細(xì)胞去極相發(fā)揮作用，參與基礎(chǔ)鈣的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)就鈣離子通道與房顫關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1鈣循環(huán)及鈣超載

心肌細(xì)胞鈣循環(huán)包括：當(dāng)去極化使細(xì)胞膜上的L型鈣通道激活時(shí)，鈣離子(Ca2+)內(nèi)流，激活肌質(zhì)網(wǎng)上的蘭尼堿受體，釋放Ca2+，引起心肌細(xì)胞收縮；舒張期，胞質(zhì)中升高的Ca2+大部分被肌質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+-ATP酶(SERCA2a)回收，另外10%～20%的Ca2+則需經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉鈣交換體排出胞外，保持細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)；上述任何一個(gè)環(huán)節(jié)的異常都將使心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)被破壞[3]。

1.1蘭尼堿受體與鈣超載目前已發(fā)現(xiàn)心肌肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣調(diào)節(jié)蛋白有4種，即肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2a)、受磷蛋白、蘭尼堿受體和三磷酸肌醇受體。蘭尼堿受體鈣通道是鈣觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放的主要通道，在維持心肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。Blayney等[7]快速起搏犬右心房的房顫模型，房顫組蘭尼堿受體開放性顯著增加，從而推測(cè)蘭尼堿受體開放性增加導(dǎo)致舒張期肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+滲漏入胞質(zhì)，進(jìn)而致房顫。FKBP12.6輔助蛋白(鈣釋放通道穩(wěn)定蛋白FK506結(jié)合蛋白12.6)阻止了舒張期蘭尼堿受體離子通道開放，F(xiàn)KBP12.6輔助蛋白缺失使蘭尼堿受體的過(guò)度磷酸化引起舒張期蘭尼堿受體離子通道開放增加，肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+滲漏入胞質(zhì)，導(dǎo)致舒張期Ca2+增多，而使動(dòng)作電位平臺(tái)期延長(zhǎng)，復(fù)極延長(zhǎng)，出現(xiàn)延遲后除極，導(dǎo)致房顫發(fā)生[8-10]。Fauconnier等[11]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)KBP12.6基因剔除小鼠房顫發(fā)生率為81%，顯著高于對(duì)照組(7%)，進(jìn)而證實(shí)了FKBP12.6缺失對(duì)房顫的發(fā)生起重要作用。

1.2受磷蛋白、肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶與鈣超載受磷蛋白與肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶形成聚合體，肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶泵活動(dòng)由受磷蛋白調(diào)控，受磷蛋白決定肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶的Ca2+親和力，受磷蛋白的磷酸化使肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶的活性增高，Ca2+回收增加，去磷酸化則減弱Ca2+的親和力[11]。目前對(duì)于受磷蛋白與肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶在房顫發(fā)生時(shí)的表達(dá)變化觀點(diǎn)不一致，有研究表明，房顫患者心房肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶信使RNA和蛋白表達(dá)明顯下降，受磷蛋白信使RNA表達(dá)則變化不大[12]。Schotten等[13]對(duì)59例接受二尖瓣手術(shù)患者(對(duì)照組竇性心律n=31，房顫組n=28)的右心房組織標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶信使RNA和受磷蛋白信使RNA表達(dá)與對(duì)照組無(wú)差異。Hoit等[14]400 bpm快速起搏犬心房致房顫，結(jié)果顯示，左心房肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶信使RNA變化不明顯，但受磷蛋白水平顯著下降；由此推測(cè)，受磷蛋白的下降是房顫的一種代償性調(diào)節(jié)，說(shuō)明受磷蛋白在鈣超載過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

1.3三磷酸肌醇受體與鈣超載三磷酸肌醇受體在正常心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)上表達(dá)很少，其作用也不清楚。有研究報(bào)道，這些受體可能并不參與鈣循環(huán)，而參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[15-16]。Schlossmann等[17]的研究顯示，慢性房顫患者三磷酸肌醇受體的信使RNA表達(dá)明顯上調(diào)。郭繼鴻等[18]對(duì)犬房顫模型研究顯示，單純房顫組的三磷酸肌醇受體表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，提示房顫患者三磷酸肌醇受體表達(dá)上調(diào)可能與房顫時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)，并加速細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。

2L型鈣通道與房顫

2.1L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)心肌細(xì)胞中的L型鈣通道由多個(gè)亞單位組成(包括α1、α2、β、δ等亞單位)；其中α1是構(gòu)成L型鈣通道的功能性亞單位，心肌中高表達(dá)編碼α1亞基的α1c；β亞基在鈣通道上也起重要作用，β亞基有4個(gè)異構(gòu)體β1～β4，心肌中高表達(dá)β2亞基，β亞基與α1c結(jié)合后可使 L型 鈣通道電流增加3～4倍，β亞基還能改變通道激活的頻率依賴性，加速通道的激活和失活過(guò)程；α2、δ亞基的編碼基因是相同的，最初在細(xì)胞內(nèi)合成時(shí)是在一起的，而在轉(zhuǎn)錄后分開成為α2、δ，編碼α2/δ亞單位的基因?yàn)镃ACNA2D，剔除該基因，可使L型鈣通道的激活改變[19-20]。

2.2L型鈣通道電流在房顫中的變化心房電生理重構(gòu)在房顫的發(fā)生和維持中起重要作用，而心房電生理重構(gòu)主要表現(xiàn)為動(dòng)作電位時(shí)程、心房有效不應(yīng)期的縮短以及頻率適應(yīng)性下降，在心房肌動(dòng)作電位則主要表現(xiàn)為動(dòng)作電位平臺(tái)期縮短，而L型鈣通道電流是動(dòng)作電位平臺(tái)期的主要復(fù)極內(nèi)向電流，L型鈣通道電流下降引起動(dòng)作電位時(shí)程縮短進(jìn)而誘發(fā)心律失常[21]。Van Wagoner等[22]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者心房肌細(xì)胞L型鈣通道電流顯著低于對(duì)照組竇性心律患者，對(duì)照組竇性心律患者中L型鈣通道電流大者術(shù)后更易發(fā)生房顫，從而提示鈣超載是房顫發(fā)生的重要原因，持續(xù)性房顫患者之所以出現(xiàn)L型鈣通道電流降低，是對(duì)鈣超載的適應(yīng)性變化。Brundel等[23]的試驗(yàn)證實(shí)，L型鈣通道信使RNA水平降低只發(fā)生在持續(xù)性房顫患者，在陣發(fā)性房顫患者中并無(wú)明顯下降；但L型鈣通道蛋白表達(dá)水平在持續(xù)性和陣發(fā)性房顫患者中均明顯降低，同時(shí)心房有效不應(yīng)期縮短、頻率適應(yīng)性也明顯下降，從而推測(cè)L型鈣通道表達(dá)下降可能是房顫患者L型鈣通道電流降低的原因。L型鈣通道基因表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致鈣通道數(shù)量減少?gòu)亩餖型鈣通道電流降低，進(jìn)而心房有效不應(yīng)期縮短，房顫頻率適應(yīng)性下降，心房細(xì)胞L型鈣通道數(shù)量減少可能是慢性房顫患者心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)[24]。張玲等[25]通過(guò)快速起搏右心房建立犬24 h及48 h房顫模型，對(duì)心房肌有效不應(yīng)期和L型鈣電流進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)心房有效不應(yīng)期的變化在最初6 h較對(duì)照組明顯縮短，后直至48 h呈逐漸緩慢縮短趨勢(shì)，房顫時(shí)間越長(zhǎng)，有效不應(yīng)期縮短越明顯；房顫持續(xù)24 h及48 h犬可見心房肌細(xì)胞L型鈣通道電流幅值和電流密度明顯減?。?4 h房顫組及48 h房顫組I-U曲線較對(duì)照組顯著上移，說(shuō)明電重構(gòu)的發(fā)生迅速且呈持續(xù)性、進(jìn)行性；該研究還揭示，無(wú)論是房顫持續(xù)24 h還是48 h，L型鈣通道電流密度的I-U曲線僅僅表現(xiàn)為電流密度幅值的減小，而無(wú)曲線波形的明顯變化，說(shuō)明電重構(gòu)時(shí)僅有離子通道數(shù)量的改變，而無(wú)通道動(dòng)力學(xué)方面的改變。

2.3房顫時(shí)L型鈣通道的分子重構(gòu)鄧貴智和胡建新[26]對(duì)兔急性房顫模型心房肌鈣通道α1c、β1的表達(dá)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，房顫誘發(fā)術(shù)后刺激組兔心房肌L型鈣通道α1c、β1表達(dá)明顯下降，提示心房快速起搏時(shí)，L型鈣離子通道活性降低，L型鈣通道電流密度下降，動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期進(jìn)行性縮短，心房傳導(dǎo)離散度增加，不應(yīng)期頻率適應(yīng)性降低，從而有利于房顫的發(fā)生和維持。這與Yue等[27]的犬房顫模型研究結(jié)果一致。然而，許多臨床試驗(yàn)結(jié)果與此相左。史昀青等[28]對(duì)α1亞基在風(fēng)濕性房顫患者心房組織中的表達(dá)進(jìn)行研究，將試驗(yàn)對(duì)象分為正常竇律組、風(fēng)濕性瓣膜病竇律組和風(fēng)濕性瓣膜病房顫組，發(fā)現(xiàn)α1c亞基在風(fēng)濕性瓣膜病房顫組的表達(dá)水平顯著高于前兩組。Schotten等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者心肌L型鈣通道的α1c亞基和β2a亞基并未下調(diào)。Grammer等[30]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者心肌L型鈣通道的α1c亞基和β1a/c亞基下調(diào)并不顯著，而α2/δ和β1b亞基的信使RNA水平顯著下降。國(guó)內(nèi)王麗明等[31]對(duì)房顫患者的研究亦證實(shí)，α2/δ和β1b亞基的信使RNA水平顯著下降。之所以出現(xiàn)研究結(jié)果的不一致，源于以上研究均為人工誘發(fā)房顫的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)或離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。并且，L型鈣通道的失活機(jī)制有兩種，即電壓依賴性和Ca2+濃度依賴性，胞內(nèi)Ca2+濃度增高可使L型鈣通道失活加速，亦即L型鈣通道電流下降和動(dòng)作電位時(shí)程縮短[20]。所以，L型鈣通道α1c亞基的上調(diào)同樣可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使通道失活加速，L型鈣通道電流下降、動(dòng)作電位時(shí)程縮短，進(jìn)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。

3T型鈣通道與房顫

3.1T型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)及電生理特性T型鈣通道屬于電壓依賴性鈣通道家族中的低電壓激活性鈣通道，主要由α(包含α1和α2亞基)、β、γ、δ等亞單位組成，α1為該通道的核心亞基，決定了T型鈣通道的電生理學(xué)性質(zhì)，而各種T型鈣通道亞型的差異性是由編碼α1亞基的基因序列不同導(dǎo)致的；目前發(fā)現(xiàn)了3種編碼α1亞基的基因，分別為Cav3.1(α1G)、Cav3.2(α1H)、Cav3.3(α1I)，在心肌細(xì)胞中，只有Cav3.1和Cav3.2兩種基因表達(dá)[20]。心臟中鈣離子通道以L型鈣通道為主，胚胎期及幼年動(dòng)物心臟中有T型鈣通道表達(dá)，而成人心肌細(xì)胞則很少有T型鈣通道表達(dá)，但在傳導(dǎo)系統(tǒng)及自律細(xì)胞仍有表達(dá)，故T型鈣通道對(duì)心肌細(xì)胞的自律性及傳導(dǎo)起作用[6,32]。T型鈣通道激活的閾值較L型鈣通道低，-70 mV即可被快速激活而開放，其失活也快，-50 mV即可使之失活；T型鈣通道的電生理特性使其介導(dǎo)的T型鈣通道電流主要在0相去極化期發(fā)揮作用[31]，因此T型鈣通道可能參與細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)鈣水平調(diào)節(jié)。

3.2T型鈣通道阻滯劑對(duì)房顫的作用各研究對(duì)房顫時(shí)T型鈣通道改變的結(jié)論并不統(tǒng)一。1999年，F(xiàn)areh等[33]利用米貝拉地爾阻斷T型鈣通道能夠預(yù)防快速心房起搏所引起的犬心房電重構(gòu)，由此推測(cè)，T型鈣通道在快速心房起搏所誘發(fā)的心房電重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。Nishida等[34]研究了貝普地爾對(duì)快速心房起搏誘發(fā)的心房電重構(gòu)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用貝普地爾可以使心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)、房顫持續(xù)時(shí)間縮短，因而對(duì)快速心房起搏所引起的心肌細(xì)胞電生理改變有良好的預(yù)防作用。劉元生等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在犬快速心房起搏模型中，T型鈣通道被阻斷后，心房肌細(xì)胞鈣濃度均顯著上升，阻斷L型鈣通道心房肌細(xì)胞鈣濃度改變卻不明顯，從而推測(cè)T型鈣通道在房顫時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載中起了主要作用。

3.3房顫時(shí)T型鈣通道電流的變化及T型鈣通道分子重構(gòu)以上研究均表明，T型鈣通道在房顫發(fā)生過(guò)程中起著非常重要的作用，阻斷T型鈣通道可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)快速心房起搏誘發(fā)的心房電重構(gòu)，但對(duì)T型鈣通道的表達(dá)及T型鈣通道電流在房顫中變化的實(shí)驗(yàn)結(jié)論卻并不一致。在Qi等[36]的實(shí)驗(yàn)中，T型鈣通道電流密度在快速心房起搏犬房顫模型中并沒有發(fā)生改變，但L型鈣通道電流卻降低顯著。而在Yang等[37]的實(shí)驗(yàn)中，快速起搏同時(shí)表達(dá)L型鈣通道和T型鈣通道的小鼠心肌細(xì)胞HL-1細(xì)胞系，L型鈣通道電流與T型鈣通道電流均降低。以上研究均是在動(dòng)物和細(xì)胞中進(jìn)行的，但迄今并無(wú)記錄到人心肌細(xì)胞T型鈣通道電流的報(bào)道。史昀青等[28]對(duì)L型及T型鈣通道α1亞基在風(fēng)濕性房顫患者心房組織中的表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)T型鈣通道α1G亞基的表達(dá)水平在風(fēng)濕性瓣膜病房顫組、正常竇律組和風(fēng)濕性瓣膜病竇律組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但α1H亞基在風(fēng)濕性瓣膜病房顫組的表達(dá)顯著上調(diào)，而正常竇律組和風(fēng)濕性瓣膜病竇律組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而推測(cè)心臟節(jié)律(竇律/房顫)與T型鈣通道α1H的表達(dá)水平相關(guān)，而與α1G表達(dá)水平無(wú)關(guān)。丁文軍等[38]對(duì)房顫時(shí)人的肺靜脈前庭組織中T型鈣離子通道的表達(dá)改變進(jìn)行研究顯示，房顫患者的肺靜脈前庭組織中，T型鈣通道的α1H亞基表達(dá)水平上調(diào)，而α1G亞基表達(dá)水平不變，從而推測(cè)肺靜脈前庭組織中T型鈣通道不同亞基表達(dá)水平的差異可能與房顫的發(fā)生和維持相關(guān)。

4小結(jié)

Ca2+是房顫發(fā)生過(guò)程中最主要的離子機(jī)制，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷是房顫電重構(gòu)的始動(dòng)性因素[39]。盡管對(duì)房顫時(shí)L型鈣電流及L型鈣通道的改變已有不少重要發(fā)現(xiàn)，但對(duì)于L型鈣通道各亞基在房顫時(shí)的表達(dá)各研究結(jié)果不盡相同，需要更多的研究證實(shí)。近年來(lái)，對(duì)T型鈣通道的研究越來(lái)越多，雖然在多種動(dòng)物和細(xì)胞中記錄到T型鈣通道電流，但尚未在正常成人心肌細(xì)胞記錄到。隨著對(duì)T型鈣通道研究的深入，究竟L型鈣通道與T型鈣通道何者在房顫中占主導(dǎo)地位，還需進(jìn)一步探討。

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Research Advance of the Relationship between Ca2+Channels and the Occurrence of Atrial FibrillationHUANGYan，HUANGCong-xin.(DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuHanUniversity，Wuhan430060，China)

Abstract:Mechanism of atrial fibrillation(AF) is not fully understood,though there are a lot of studies on the molecular mechanisms of AF.A number of studies indicate that the intracellular calcium overload plays an important role in the occurrence and maintenance of AF,and Ca2+channels on surface membrane are closely related to the formation of intracellular calcium overload.Here is to make a review of the research progress in calcium overload,the expressional and functional changes of L-type and T-type Ca2+channels,to provide theoretical basis for AF prevention and treatment.

Key words:Atrial fibrillation; Calcium overload; L-type Ca2+channels； T-type Ca2+channels

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-10-30編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.019

中圖分類號(hào)：R541.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2353-04